NO335106B1

NO335106B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S- eller R-enantiomeren

Info

Publication number: NO335106B1
Application number: NO20101420A
Authority: NO
Inventors: Hans Petersen; Ole Nielsen; Michael Harold Rock; Rikke Eva Humble; Troels Volsgaard Christensen; Robert James Dancer
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2010-10-13
Publication date: 2014-09-15
Also published as: US20040259940A1; HUP0400293A2; KR20040030702A; PL366560A1; HK1068627A1; CA2450890C; HU228476B1; KR100939945B1; SK512004A3; SI1412341T1; NO20035671D0; HRP20031075B1; UY27356A1; BG108532A; KR20090031958A; CN1520405A; AR034612A1; MA26260A1; KR20080100498A; NO20101420L

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S-enantiomeren hvor en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren underkastes ringlukking i nærvær av en syre. Tilsvarende vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av R-enantiomeren hvor en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)benzonitril med mer enn 50 % av S-enantiomeren underkastes ringlukking i nærvær av en syre.

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene.

Oppfinnelsens bakgrunn

S-citalopram (escitalopram) er den aktive komponent i produktet citalopram, som er en racemisk blanding av R- og S-enantiomerene. Forbindelsen er et verdifullt antidepressivt middel av den selektive serotonin-reopptaksinhibitor (SSRI)-typen.

Både racemisk citalopram og S-citalopram markedsføres som antidepressive midler.

Det har nå overraskende blitt funnet at en blanding av R-og S-citalopram inneholdende mer enn 50 % av en av enantiomerene, dvs. en ikke-racemisk blanding, kan separeres til en fraksjon av racemisk citalopram og en fraksjon av S-eller R-citalopram ved presipitasjon av citalopram som den frie base eller som et syreaddisjonssalt derav. Overskuddet av S-citalopram eller R-citalopram kan isoleres fra presi-pitas jonsmoderluten .

Dette er en viktig og svært nyttig prosess, spesielt fordi den tillater fremstillingen av racemisk citalopram og S-citalopram fra blandinger av R- og S-citalopram oppnådd fra fremstillingsprosesser som resulterer i blandinger som ikke tilfredsstiller spesifikasjonene for markedsførings-tillatelsen for verken racemisk citalopram eller S-citalopram (i escitalopram skal mengden av R-citalopram sammenlignet med S-citalopram være mindre enn 3 %, fortrinnsvis mindre).

S-citalopram kan fremstilles ved separasjon av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (R- og S-diolen) etterfulgt av ringlukking av S-diolen med bibehold av konfigurasjon, som beskrevet i EP-B1-347 066.

Andre prosesser for fremstillingen av S-citalopram som inkluderer kromatografisk separasjon av enantiomerer er også tilgjengelige. Det er for eksempel mulig å separere det tilsvarende bromderivat, 1-(4-brom-2-hydroksymetyl-fenyl)-4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)butan-l-ol fra den tilsvarende R-diol, etterfulgt av ringlukking med bibehold av konfigurasjon og cyanering for å danne S-citalopram. Cyaneringsprosesser for citalopram er velkjente og har blitt beskrevet i US 4 136 193, WO 00/11926 og WO 00/13648.

Avhengig av den spesifikke prosess anvendt og de anvendte betingelser, kan den enantiomere renhet av det oppnådde S-citalopramprodukt måtte forbedres.

Andre prosesser for stereoselektiv syntese av S-citalopram kan også resultere i blandinger av R- og S-citalopram som ikke tilfredsstiller spesifikasjonene for markedsførings-tillatelsen av S-citalopram.

Denne beskrivelse viser en enkel måte for å forbedre den enantiomere renhet av S-citalopram oppnådd ved slike prosesser.

Under fremstillingen av S-citalopram ved kromatografisk separasjon av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluor-fenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril etterfulgt av ringlukking av S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril dannes R-enantiomeren med formel (I)

som et biprodukt.

Det har nå blitt funnet at ringlukking av en forbindelse med formel I i et surt miljø gir en reaksjonsblanding inneholdende et overskudd av S-citalopram sammenlignet med R-citalopram. Med andre ord går ringlukking i et surt miljø med delvis inversjon av konfigurasjon.

Følgelig kan biproduktet med formel (I) anvendes for fremstillingen av S-citalopram og racemisk citalopram og fremgangsmåten for fremstillingen av S-citalopram har derved blitt mer rasjonell og mer økonomisk i utnyttelsen av reagenser og resurser.

Oppsummering av oppfinnelsen

Heri er beskrevet en fremgangsmåte for fremstillingen av racemisk citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav og/eller R- eller S-citalopram som den frie base eller et syreaddisjonssalt derav ved separasjon av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene til en fraksjon bestående av racemisk citalopram og/eller en fraksjon av S-citalopram eller R-citalopramkarakterisert vedat

i) citalopram presipiteres fra et løsningsmiddel som den frie base eller som et syreaddisjonssalt derav;

ii) det dannede presipitat separeres fra moderluten;

iia) hvis presipitatet er krystallinsk, omkrystalliseres det eventuelt en eller flere ganger for å danne racemisk citalopram, og omdannes deretter eventuelt til et syreaddisjonssalt derav;

iib) hvis presipitatet ikke er krystallinsk, gjentas eventuelt trinn i) og ii) inntil et krystallinsk presipitat oppnås og det krystallinske presipitat omkrystalliseres eventuelt en eller flere ganger for å danne racemisk citalopram, og omdannes deretter eventuelt til et syre-addis jonssalt derav;

iii) moderluten underkastes eventuelt ytterligere rensing og S-citalopram eller R-citalopram isoleres fra moderluten og omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav.

Beskrivelsen viser en fremgangsmåte for fremstillingen av racemisk citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav ved å anvende fremgangsmåten beskrevet over.

Beskrivelsen viser en fremgangsmåte for fremstillingen av R- eller S-citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav ved å anvende fremgangsmåten beskrevet over.

Syren anvendt for presipitasjon av citalopramsalt i trinn i) er en syre som kan presipitere en blanding av R- og S-enantiomer og etterlate moderluten anriket med enten S-eller R-enantiomeren av citalopram. En slik syre er hydrobromsyre.

I henhold til den foreliggende beskrivelsen presipiteres den frie base av citalopram eller hydrobromidsaltet av citalopram, fortrinnsvis i krystallinsk form i trinn i) og ii) .

I henhold til den foreliggende beskrivelsen inneholder blandingen av R- og S-citalopram anvendt i trinn i) mer enn 50 % S-citalopram, eller mer foretrukket mer enn 90 % S-citalopram.

I trinn iii) kan S-citalopram (eller R-citalopram) isoleres fra moderluten ved inndampingen av moderluten og deretter eventuelt omdannelsen av S-citalopram (eller R-citalopram) til et syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis oksalatsaltet.

Alternativt, hvis moderluten oppnådd fra presipitasjonen er sur, kan S-citalopram (eller R-citalopram) isoleres fra moderluten ved å gjøre moderluten basisk, etterfulgt av fase separasjon, eller ekstraksjon med et løsningsmiddel og inndamping av løsningsmidlet, og deretter eventuelt omdannelse av S-citalopram (eller R-citalopram) til et syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis oksalatsaltet.

Moderluten, ekstrakter derav eller fasen inneholdende R-eller S-citalopram kan underkastes konvensjonelle renseprosesser (slik som behandling med aktivt karbon, kromato-graf i, etc.) og/eller den kan underkastes ytterligere presipitasjoner som i trinn i)-ii) over før R- eller S-citalopram isoleres.

Blandingen av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S-enantiomeren kan fremstilles fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer 50 % av S-enantiomeren ved dannelse av en labil estergruppe og deretter ringlukking i et basisk miljø.

Det beskrives også at blandingen av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av R-enantiomeren fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren kan fremstilles ved dannelse av en labil estergruppe og deretter ringlukking i et basisk miljø.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen

av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene,karakterisert vedat en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av den ene

enantiomeren underkastes ringlukking i nærvær av en syre.

I en utførelse av oppfinnelse fremstilles blandingen av R-og S-citalopram med mer enn 50 % av S-enantiomeren fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren ved ringlukking i nærvær av en syre.

I en ytterligere utførelse av oppfinnelse fremstilles blandingen av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av R-enantiomeren fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylami-no) -1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av S-enantiomeren ved ringlukking i nærvær av en syre.

Fortrinnsvis er den enantiomere renhet av utgangsmateriale R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril mer enn 90 %.

Syren anvendt i den sure ringlukkingsreaksjon kan passende være en mineralsyre slik som H2SO4eller H3PO4, en karboksylsyre, en sulfonsyre eller et sulfonsyrederivat.

Når som helst anvendt i dette dokument betyr racemisk blanding eller racemisk citalopram en 1:1 blanding av R- og S-citalopram. Ikke-racemiske blandinger eller ikke-racemisk citalopram betyr blandinger som ikke inneholder R- og S-citalopram som en 1:1 blanding.

Citalopram betyr en blanding av R- og S-citalopram. Citalo-pramenantiomer eller -isomer betyr enten S- eller R-citalopram.

Som anvendt i denne beskrivelse, betyr presipitasjon å danne et presipitat i form av krystaller, et amorft fast stoff eller en olje fra et løsningsmiddel. I den foreliggende beskrivelse betyr et presipitat en olje, et amorft fast stoff eller krystaller.

Som anvendt heri, betyr moderlut løsningsmidlet gjenværende etter fjerning eller separasjon fra presipitatet.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som nevnt over kan prosesser for fremstillingen av citalopram-molekylet resulterer i en blanding av R- og S-citalopram som ikke er akseptabel for farmasøytisk anvendelse. Denne beskrivelsen viser en overraskende effektiv fremgangsmåte for separasjonen av slike blandinger til en racemisk fraksjon og en fraksjon av S-citalopram eller R-citalopram blitt funnet. Denne nye fremgangsmåte involverer presipitasjon av citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav som en olje, et amorft fast stoff eller i krystallinsk form fra et løsningsmiddel, og isolasjon av S-citalopram (eller R-citalopram) fra moderluten av presipi-tas j onsprosessen.

Presipitasjonen av den frie base av citalopram kan utføres ved å oppnå eller oppløse opp den ikke-racemiske blanding av R- og S-citalopram i et passende løsningsmiddel, eventuelt ved å anvende oppvarming, og deretter tillate løsningen å avkjøle. Presipitatet separeres deretter fra moderluten, fortrinnsvis ved filtrering eller dekantering. Hvis presipitatet er krystallinsk, omkrystalliseres krystallene eventuelt og den frie base av racemisk citalopram kan deretter omdannes til et salt derav, fortrinnsvis hydrobromidsaltet.

Hvis det dannede presipitat er en olje eller et amorft fast stoff, kan presipitasjonsprosessen gjentas inntil et krystallinsk produkt oppnås. De oppnådde krystaller omkrystal liseres eventuelt og den frie base av racemisk citalopram kan deretter omdannes til et salt derav, fortrinnsvis hydrobromidsaltet.

Avhengig av forholdet av R- og S-citalopram i utgangsmaterialet, kan det være nødvendig å presipitere (spesielt krystalliserer) citalopram fri base mer enn en gang for å oppnå racemisk citalopram. Moderlutene fra hver presipitasjon kan slås sammen og citaolpramenantiomeren inneholdt heri kan isoleres som beskrevet under.

Passende løsningsmidler for presipitasjonen av den frie base av citalopram er alkaner, slik som heptan eller heksan, alkoholer, slik som isopropanol, aromatiske forbin-delser slik som toluen, benzen og xylen, eller blandinger av alkohol og vann og blanding av alkaner og alkoholer. Således kan både aprotisk og protisk løsningsmiddel være nyttig.

Om nødvendig kan krystallisasjon initieres ved kiming med racemisk krystallinsk citaloprambase.

Presipitasjonen av et syreaddisjonssalt av citalopram kan utføres ved å oppnå eller oppløse den ikke-racemiske blanding R- og S-citalopram i et passende løsningsmiddel, om nødvendig ved å anvende oppvarming, og deretter tilsette en syre, enten i en løsning eller som en gass. Hvis krystaller dannes, separeres krystallene fra moderluten, fortrinnsvis ved filtrering. Krystallene omkrystalliseres eventuelt ved å oppløse krystallene i et løsningsmiddel, fortrinnsvis ved oppvarming, og ved å tillate løsningen å avkj øle.

Hvis det dannede presipitat ikke er krystallinsk, men amorft eller en olje, kan presipitasjonsprosessen gjentas inntil et krystallinsk produkt oppnås. De oppnådde krystaller omkrystalliseres eventuelt som beskrevet over og det racemiske citalopramsalt kan eventuelt omdannes til et annet salt derav.

Avhengig av forholdet av R- og S-citalopram i utgangsmaterialet, kan det være nødvendig å presipitere (spesielt krystallisere) citalopramsaltet mer enn en gang for å oppnå en racemisk blanding. Moderlutene fra hver presipitasjon eller krystallisasjon kan slås sammen og citalopramenan-tiomeren inneholdt heri kan isoleres som beskrevet under.

Syren anvendt for presipitasjon av et citalopramsalt er en syre som kan presipitere en blanding av R- og S-enantiomer og etterlate moderluten anriket med enten S- eller R-enantiomeren av citalopram. En slik syre er hydrobromsyre.

Passende løsningsmidler for presipitasjonen og omkrystalli-seringen av citalopramsalter er protiske løsningsmidler slik som vann, alkoholer slik som metanol og etanol, ketoner slik som aceton, og blandinger derav eller aprotisk løsningsmiddel slik som acetonitril eller diglyme.

Om nødvendig kan krystallisasjon initieres ved kiming med det racemiske krystallinske citalopramsalt.

Krystallisasjon av den frie base eller hydrobromidsaltet av citalopram er foretrukket.

S-citalopram (eller R-citalopram) kan isoleres fra moderluten ved å anvende konvensjonelle prosedyrer slik som ved inndamping av løsningsmidlet fra moderluten, eller i tilfellet hvor moderluten er sur ved alkalisering etterfulgt av separasjon av fasene (hvis det er en olje) eller ved å ekstrahere S-citalopram (eller R-citalopram) etterfulgt av inndamping av løsningsmidlet. S-citalopram (eller R-citalopram) kan deretter omdannes til et salt derav, fortrinnsvis oksalatsaltet og eventuelt omkrystalliseres. Moderluten eller ekstrakter derav kan underkastes konvensjonelle renseprosesser før inndamping av løsningsmidlet, eller den kan underkastes en eller flere presipitasjoner av citalopram fri base eller citalopramsalt i henhold til oppfinnelsen, for å forbedre den enantiomere renhet av citalopramenantiomerproduktet.

Likeledes kan en oljeaktig fase separert fra moderluten underkastes konvensjonelle renseprosesser, eller den kan underkastes en eller flere presipitasjoner av citalopram fri base eller citalopramsalt i henhold til oppfinnelsen, for å forbedre den enantiomere renhet av citalopramenantiomerproduktet .

I oppfinnelsen har det blitt funnet at ringlukking av biproduktet med formel I i et surt miljø gir en reaksjonsblanding inneholdende et overskudd av S-enantiomeren .

Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjemaet under:

Når reaksjonen utføres i nærvær av en syre, oppnås en blanding av R-citalopram og S-citalopram fra R-diol. Stereokjemien i denne reaksjon er delvis invertert, hvilket resulterer i overskudd av S-citalopram. Overskuddsmengden av S-citalopram relativt til R-citalopram er avhengig av S/R-forholdet av utgangsmaterialet som demonstrert under. Forholdet av inversjon versus bibehold er rundt 70:30 til 75:25 avhengig av eksperimentets reaksjonsbetingelser.

Et overskudd av S-citalopram vil eksistere hvis et 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hy-droksymetyl) -benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren anvendes som utgangsmaterialet. Denne resulterende blanding kan renses ytterligere for å gi et S/R-forhold på mer enn 95/5 ved presipitasjon av citaloprambasen fra et løsnings-middel eller ved presipitasjon som et syreaddisjonssalt av citalopram fra et løsningsmiddel. En ren S-citalopram (S/R-forhold mer enn 97/3) kan isoleres fra moderluten, og presipiteres som et syreaddisjonssalt med en syre, slik som oksalsyre.

Som nevnt over, inverteres stereokjemien delvis når ring-lukkingen av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril utføres i et surt miljø. Enhver passende syre kan være nyttig for denne ringlukkingsreaksjon. Gode resultater ble oppnådd ned mineralsyrer slik som svovelsyre, HC1 og fosforsyre, og organiske syrer slik som p-toluensulfonsyre. I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen anvendes svovelsyre. Fortrinnsvis bør overskuddsmengde av syre relativt til utgangsmateriale anvendes.

Reaksjonen kan utføres i organiske løsningsmidler passende for å løse utgangsmaterialene. Foretrukne løsningsmidler er løsningsmidler egnet for kjemisk storskalaproduksjon. Gode resultater ble oppnådd ved å anvende toluen eller acetonitril.

Når ringlukking av utgangsmaterialet med formel (I) utføres via et labilt esterintermediat, dvs. i nærvær av tosylklorid, i et basisk miljø, som beskrevet i EP-B1-347 066, går ringlukkingsreaksjonen med retensjon av stereokjemien. R-formen av citalopram i en enantiomer renhet hovedsakelig lik utgangsmaterialet oppnås da.

Denne, således oppnådde R-form av citalopram kan eventuelt blandes med en blanding av R- og S-citalopram med et S-citalopramoverskudd for å oppnå racemisk citalopram. Racemisk citalopram kan oppnås ved en eller flere presipitasjoner av citalopram fri base eller et salt derav, etterfulgt av omkrystallisering som beskrevet over.

Eksempler

I de følgende eksempler måles optisk renhet ved kiral HPLC.

Eksempel 1

Fremstilling av citalopram fra R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (R/S-forhold: 95,7/4,3) ved reaksjon med forskjellige syrer i acetonitril

Generell metode: R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (67,5 g, R/S-forhold: 95,7/4,3) løst i acetonitril (37 g) ble omrørt ved romtemperatur, og en blanding av syre og is (eller vann) ble tilsatt (mengden av syre og is er listet i tabell 1). Blandingen ble omrørt ved 78-85 °C (reaksjonstiden har blitt listet i tabell 1). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann og toluen (315 ml) ble tilsatt. Vandig ammoniakk (25 vektprosent) ble tilsatt for å gi en pH 9,5-10,5 og blandingen ble varmet til 50-55 °C (5-10 minutter). Fasene ble separert og til vannfasen ble toluen (50 ml) tilsatt, og fasene ble omrørt ved 50-55 °C (5-10 minutter). Fasene ble separert og de kombinerte toluenfaser ble vasket tre ganger med vann (3 x 65 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 60 °C for å gi produktet som en olje.

Citalopram ble fremstilt ved den generelle metode over. Syretypen og mengdene av syre og is (vann) i syreblandingen er listet i tabell 1. Prosenten av citalopramen som er S-citalopram, analysert med kiral HPLC, er listet i tabell 1 også.

Tabell 1. Citalopram ved reaksjon med forskjellige syrer i acetonitril.

Eksempel 2

Fremstilling av citalopram fra R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (R/S-forhold: 95,7/4,3) ved reaksjon med forskjellige syrer i toluen

Generell metode: R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (67,5 g, R/S-forhold: 95,7/4,3) ble løst i toluen (315 ml). Ved romtemperatur ble en blanding av syre og is (eller vann) tilsatt (mengdene av syre og is er listet i tabell 2). Blandingen ble omrørt ved 78-85 °C (reaksjonstiden har blitt listet i tabell 2). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann ble tilsatt. Vandig ammoniakk (25 vektprosent) ble tilsatt for å gi en pH 9,5- 10,5. Blandingen ble varmet til 50-55 °C (5-10 minutter). Fasene ble separert og toluenfasen ble vasket tre ganger med vann (3 x 65 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 60 °C. Produktet var en olje.

Citalopram ble fremstilt ved den generelle metode over. Syretypen og mengdene av syre og vann i blandingen er listet i tabell 2. Prosenten av citalopramen som er S-citalopram, analysert med kiral HPLC, er listet i tabell 2 også.

Tabell 2. Citalopram ved reaksjon med forskjellige syrer i toluen.

Eksempel 3

Fremstilling av citalopram-HBr fra R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (R/S-forhold: 95,7/4,3) ved kombinasjon av produkter oppnådd fra de sure og basiske

ringlukkingsmetoder

Sur ringlukking: R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (67,5 g, R/S-forhold: 95,7/4,3) ble løst i toluen (315 ml). Ved romtemperatur ble en blanding av svovelsyre (26 g, 96 %) og is (10 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 78-85°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 40 ml vann ble tilsatt. Vandig ammoniakk (25 vektprosent) ble tilsatt for å gi en pH 9,5-10,0. Blandingen ble varmet til 55° C (10 minutter). Fasene ble separert og toluenfasen ble vasket tre ganger med vann

(3 x 65 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 60° C for å gi en olje (olje A). Utbytte: 63 g (99 %) .

Basisk ringlukking av labil ester: R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (33, 7 g, R/S-forhold: 95,7/- 4,3) ble oppløst i acetonitril (16 g) og toluen (135 ml). 21,4 g trietylamin ble tilsatt. En løsning av tosylklorid (19,7 g) og toluen (55 ml) ble tilsatt blandingen ved en hastighet slik at temperaturen ble holdt under 50 °C. Blandingen ble omrørt ved 10 °C i 20 minutter. Vann (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Vandig ammoniakk (25 vektprosent) ble tilsatt for å gi en pH på 9,5. Fasene ble separert og toluen (35 ml) ble tilsatt til vannfasen. Dette ble omrørt i 10 minutter ved 45 °C. Toluenfasene ble kombinert og vasket med vann (2 x 75 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 50 °C for å gi en olje (olje B). Utbytte: 32,3 g (-100 %).

Presipitasjon av en blanding av oljer A og B.

Olje A (57 g) og olje B (28 g) ble blandet ved oppløsning i aceton (310 ml) ved romtemperatur. 35 ml av løsningen ble fjernet, HPLC viste et S/R-forhold på 49,6/50,4. Blandingen ble avkjølt. pH var 3-4,5. 15 ml av løsningen ble fjernet før tilsetning av hydrogenbromid. Gassformig hydrogenbromid ble tilsatt inntil pH var 1,5. Blandingen ble avkjølt til 15 °C og omrørt natten over. Krystallene ble filtrert og vasket med en blanding av aceton (70 ml) og heksan (70 ml). Etter tørking ble et utbytte på 75,7 g (71 %) krystaller oppnådd. Krystallenes renhet var 99,2 % (HPLC) og S/R-forholdet var 49,5/50,5 (kiral HPLC).

Omkrystallisering i vann

Krystaller (29,9 g) fra presipitasjonen av oljer A og B ble oppløst i 75 ml vann ved ca. 48 °C. Løsningen ble avkjølt og kimet, og denne ble omrørt i 2,5 dager ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 8 °C. Krystallene ble filtrert fra og vasket med vann (24 ml). Etter tørking ble et utbytte på 27,9 g (93,3 %) citalopram-HBr (racemisk) oppnådd. Krystallenes renhet var 99,4 % (HPLC) og S/R-forholdet var 50/50 % (krial HPLC), således ble en racemisk substans oppnådd.

Eksempel 4

Fremstilling av S-citalopram-oksalat fra R-4-[4-(dimetyl-amino) -1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksy-metyl) -benzonitril (R/S-forhold: 95,7/4,3)

Ringlukking i nærvær av svovelsyre

R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (67,0 g, R/S-forhold: 95,7/4,3) ble oppløst i toluen (315 ml). Ved romtemperatur ble en blanding av svovelsyre (25 g, 96 %) og is (10 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80-85 °C i 1 time og 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann (40 ml) ble tilsatt. Vandig ammoniakk (50 ml, 25 vektprosent) ble tilsatt for å justere pH til 10,5. Blandingen ble varmet til 55 °C (10 minutter). Fasene ble separert og toluenfasen ble vasket tre ganger med vann (3 x 65 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 60 °C for å gi en olje (olje A). Utbytte: 60,4 g (95 %).

Oljen (60,4 g) ble løst i heptan (600 ml) ved oppvarming til 89 °C. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og omrørt natten over. Blandingen ble filtrert. Moderluten ble dampet inn og utbyttet var 20,4 g (34 %). Moderluten ble løst i etanol (78 ml) og blandingen ble avkjølt til < 25 °C. En løsning av oksalsyre-anhydrat (10,2 g) i etanol (48 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved < 15 °C. Blandingen ble filtrert og vasket med etanol (24 ml). Etter tørking ble et utbytte på 19,9 g (76 %) oppnådd. Krystallenes renhet var 96,8 % (HPLC) og S/R-forholdet var 97,6/2,4 (kiral HPLC).

Eksempel 5

Fremstilling av citalopram fra R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (R/S-forhold: 69,0/31,0) ved reaksjon med svovelsyre i acetonitril

R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (31,1 g, R/S-forhold: 69,0/- 31,0) oppløst i acetonitril (420 g) ble omrørt ved romtemperatur, og en blanding av svovelsyre (50 g, 96 %) og is (17 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 78-80 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann og toluen (160 ml) ble tilsatt. Vandig ammoniakk (25 vektprosent) ble tilsatt for å gi en pH på 10,5. Blandingen ble varmet til 50-55 °C (5-10 minutter). Fasene ble separert og til vannfasen ble toluen (25 ml) tilsatt, og den ble omrørt ved 50-55 °C (5-10 minutter). Fasene ble separert og de kombinerte toluenfaser ble vasket tre ganger med vann (3 x 50 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 60 °C. Produktet var en olje. Utbytte: 32,9 g (90 %). Renheten av den inndampede moderlut var 9 6,9 % og S/R-forholdet var 59,5/40,5 (kiral HPLC).

Eksempel 6

Fremstilling av citalopram fra S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (R/S-forhold: 99,1/0,9) ved reaksjon med svovelsyre i acetonitril S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (67,0 g, R/S-forhold: 99,1/0,9) ble oppløst i toluen (315 ml). Ved romtemperatur ble en blanding av svovelsyre (25,8 g, 96 %) og is (10,7 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 78-85 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann (40 ml) ble tilsatt. Vandig ammoniakk (50 ml, 25 vektprosent) ble tilsatt for å gi en pH 10,5-11,0. Blandingen ble varmet til 57° C (10 minutter). Fasene ble separert og toluenfasen ble vasket tre ganger med vann (3 x 65 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 60 °C. Produktet var en olje. Utbytte: 63,9 g (-100 %). Oljens renhet var 94,9 % og S/R-forholdet var 26,3/73,7 (kiral HPLC).

Eksempel 7

Rensing av S-citalopram ved presipitasjon av den frie base

Presipitasjonseksperimenter ble utført for å bestemme hvor effektiv prosessen var for fjerningen av små mengder av blandinger R- og S-citalopram fra S-citalopram. Se tabell 3 for resultatene. Den generelle prosedyre var som følger. Til en blanding av S-citalopram og R-citalopram (som beskrevet i "før presipitasjon"-kolonnen) ble heptan (10 ml/l g citalopram) tilsatt. Blandingene ble varmet til refluks, hvorpå citalopramprøvene oppløste seg. Oppvarming ble stoppet, og prøvene ble tillatt å avkjøle langsomt til romtemperatur. I alle tilfeller falt noe materiale ut av løsning. Der det var en stor mengde av R-citalopramen i utgangsmaterialet, var generelt residuet et fast stoff, men der det bare var en liten mengde av R-citalopramen i utgangsmaterialet, var residuet generelt en olje. I alle tilfeller ble moderluten fjernet ved filtrering (eller dekantering, i tilfellet av et oljeaktig presipitat). R/S-forholdene av presipitatene er vist i tabell 3. Filtratene ble dampet inn for å gi oljer/amorfe faste stoffer. R/S-forholdende i disse oljer/amorfe faste stoffer er vist i kolonnene "olje/amorfe faste stoffer etter inndamping" i tabell 3. I alle tilfeller ble produktene analysert ved kiral SCFC HPLC.

Tabell 3: Presipitasjon av den frie racemiske citaloprambase

Inspeksjon av i det minste 5 rader i tabell 3 viser at når forholdet S/R i utgangsmaterialet er mindre enn 97/3, skjer en betydelig anrikning av S-isomeren i oljen etter inndamping av filtratet. I alle tilfeller er forholdet av S/R i sluttproduktet > 95/5.

Eksempel 8

Rensing av S-citalopram ved presipitasjon av citalopram som hydrobromidsaltet

En blanding av citalopram-isomerer ble oppløst i iso-propylalkohol (IPA) (10 ml IPA /lg citalopram). En løsning av vannfri HBr i IPA (2,0 ekv., 5,2 M) ble tilsatt dråpevis, og løsningene ble kimet med racemisk citalopram-HBr-krystaller. Løsningene ble omrørt natten over og filtrert. Filtratet ble dampet inn for å gi en olje/amorft fast stoff. Resultatene av disse eksperimenter er vist i tabell 4. "Før presipitasjon" refererer til sammensetningen av blandingen før tilsetning av HBr, og "Etter presipitasjon" refererer til de to produkter isolert etter filtrering. Intet krystallinsk materiale ble isolert i det første tilfellet (hvor "Blanding av isomerer" var S: 98,2 % og R: 1,8 %) . Produktene ble analysert ved kiral SCFC HPLC.

Tabell 4: Krystallisasjon av citalopram-HBr-salt

I nesten alle tilfeller var det praktisk talt ingen R-isomer tilbake i moderluten, og utbyttet av presipitatene og oljene etter inndamping reflekterer dette. Inspeksjon av den første kolonne og den andre siste kolonne indikerer at i de fleste tilfeller skjedde betydelig anrikning av S-isomeren, og at i alle tilfeller var S/R-forholdet av oljen etter inndamping større enn 96/4.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstillingen av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene,karakterisert vedat en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av den ene enantiomeren underkastes ringlukking i nærvær av en syre.

2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstillingen av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S-enantiomeren,karakterisert vedat en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren underkastes ringlukking i nærvær av en syre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstillingen av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av R-enantiomeren,karakterisert vedat en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av S-enantiomeren underkastes ringlukking i nærvær av en syre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat utgangsmaterialet inneholder mer enn 90 % av R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril sammenlignet med S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,karakterisert vedat den anvendte syre i ringlukkingsreaksjonen er en mineralsyre, en karboksylsyre, en sulfonsyre eller et sulfonsyrederivat.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat syren er H2S04eller H3PO4.