JP2009203233A - R−及びs−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びs−もしくはr−シタロプラムを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物を、酸の存在下に閉環に付すか、あるいは、S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物を、酸の存在下に閉環に付すことによって解決される。
【選択図】なし
Description
i) シタロプラムを、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形で溶剤から析出させ、
ii) 生じた析出物を母液から分離し、この際、
iia) 上記析出物が結晶性の場合は、場合によってはこれを一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、そして場合によっては次いでそれの酸付加塩に転化し、
iib) 上記析出物が非結晶性の場合は、場合によっては段階i)及びii)を、結晶性析出物が得られるまで繰り返し、そして得られた結晶性析出物を、場合によっては、一度または二度以上再結晶化させてラセミシタロプラムを生成させ、そして場合によっては次いでそれの酸付加塩に転化し、
iii) 場合によっては母液を更なる精製に付し、そしてS−シタロプラムまたはR−シタロプラムをこの母液から単離し、そして場合によっては次いでこれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする上記方法に関する。
アセトニトリル中で様々な酸と反応させることによりR−4−[4−ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R/S比:95.7/4.3)からシタロプラムを製造する例
一般的方法
アセトニトリル(37g)中に溶解させたR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1ー(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.5g、R/S比:95.7/4.3)を室温で攪拌し、そして酸と氷(または水)との混合物を加えた(酸と氷の量は表1に記載する)。この混合物を78〜85℃で攪拌した(反応時間は表1に記載した)。この反応混合物を冷却し、そして水及びトルエン(315ml)を加えた。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを9.5〜10.5に調節し、そしてこの混合物を50〜55℃に加熱した(5〜10分間)。生じた相を分離し、そして水性相にトルエン(50ml)を加え、そしてまた生じた相を50〜55℃で攪拌した(5〜10分間)。これらの相を分離し、そして各トルエン相を一緒にしたものを水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物として生成物を得た。
トルエン中で様々な酸と反応させることによりR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R/S比: 95.7/4.3)からシタロプラムを製造する例
一般的方法: R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.5g、R/S比:95.7/4.3)をトルエン(315ml)中に溶解した。室温で、酸と氷(または水)との混合物を加えた(酸と氷の量は表2に記載する)。この混合物を78〜85℃で攪拌した(反応時間は表2に記載する)。この反応混合物を冷却しそして水を添加した。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを9.5〜10.5に調節した。この混合物を50〜55℃に加熱した(5〜10分間)。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。生成物は油性物であった。
酸性及び塩基性閉環方法から得られた生成物を組み合わせることによってR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(R/S比: 95.7/4.3)からシタロプラムHBr(ラセミ)を製造する例
酸性閉環法:
R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.5g、R/S比:95.7/4.3)をトルエン(315ml)中に溶解した。室温下に、硫酸(26g、96%)と氷(10g)との混合物を加えた。この混合物を78〜85℃で2時間攪拌した。この反応混合物を冷却しそして40mlの水を加えた。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを9.5〜10.0に調節した。この混合物を55℃に加熱した(10分間)。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物(油性物A)を得た。収量:63g(99%)。
R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(33.7g、R/S比:95.7/4.3)をアセトニトリル(16g)及びトルエン(135ml)中に溶解した。21.4gのトリエチルアミンを加えた。塩化トシル(19.7g)及びトルエン(55ml)からなる溶液を、温度が50℃未満に維持されるような速度でこの混合物に加えた。この混合物を10℃で20分間攪拌した。水(75ml)を加え、そしてこの混合物を5分間攪拌した。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを9.5に調節した。生じた相を分離し、そしてトルエン(35ml)を水性相に加えた。これを45℃で10分間攪拌した。各トルエン相を一緒にしたものを水で洗浄した(2×75ml)。最大50℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物(油性物B)を得た。収量:32.3g(約100%)。
油性物A(57g)及び油性物B(28g)を、室温でアセトン(310ml)中に溶解することによって混合した。35mlの量のこの溶液を除去し、HPLCは49.6/50.4のS/R比を示した。上記混合物を冷却した。pHは3〜4.5であった。臭化水素を加える前に、15mlの量のこの溶液を除去した。pHが1.5になるまでガス状臭化水素を加えた。この混合物を15℃に冷却しそして一晩攪拌した。得られた結晶物を濾過し、そしてアセトン(70ml)とヘキサン(70ml)との混合物で洗浄した。乾燥後、75.7g(71%)の結晶物が得られた。この結晶物の純度は99.2%(HPLC)でありそしてS/R比は49.5/50.5(キラルHPLC)であった。
油性物A及びBの上記析出作業からの結晶物(29.9g)を、約48℃で75mlの水中に溶解した。この溶液を冷却及び種付けし、そしてこれを室温で二日半攪拌した。この混合物を8℃に冷却した。生じた結晶物を濾別しそして水(24ml)で洗浄した。乾燥後、シタロプラムHBr(ラセミ)が27.9g(93.3%)の収量で得られた。この結晶物の純度は99.4%(HPLC)でありそしてS/R比は50/50%(キラルHPLC)であった。それゆえ、ラセミ物質が得られた。
R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R/S比:95.7/4.3)からのS−シタロプラムシュウ酸塩の製造
硫酸の存在下での閉環
R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.0g、R/S比: 95.7/4.3%)をトルエン(317ml)中に溶解した。室温下に、硫酸(25g、96%)と氷(10g)との混合物を加えた。この混合物を80〜85℃で1時間40分間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却しそして水(40ml)を加えた。アンモニア水(50ml、25%w/w)を加えてpHを10.5に調節した。この混合物を55℃に加熱した(10分間)。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去して油性物を得た。収量:60.4g(95%)。
アセトニトリル中で硫酸との反応によってR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R/S比:69.0/31.0)からシタロプラムを製造する例
アセトニトリル(420g)中に溶解したR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(31.1g、R/S比: 69.0/31.0)を室温で攪拌し、そして硫酸(50g、96%)と氷(17g)との混合物を加えた。この混合物を78〜80℃で1時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして水及びトルエン(160ml)を加えた。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを10.5に調節した。この混合物を50〜55℃に加熱した(5〜10分間)。生じた相を分離し、そして水性相にトルエン(25ml)を加え、そしてこれを50〜55℃で攪拌した(5〜10分間)。生じた相を分離し、そして各トルエン相を一緒にしたものを水で三回洗浄した(3×50ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。得られた生成物は油性物であった。収量:32.9g(90%)。蒸発させた母液の純度は96.9%であり、そしてS/R比は59.5/40.5(キラルHPLC)であった。
トルエン中で硫酸と反応させることによりS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(S/R比:99.1/0.9)からシタロプラムを製造する例
S−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.0g、S/R比:99.1/0.9)を、トルエン(315ml)中に溶解した。室温下に、硫酸(25.8g、96%)と氷(10.7g)との混合物を加えた。この混合物を78〜85℃で2時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして水(40ml)を加えた。アンモニア水(50ml、25重量%)を加えてpHを10.5〜11.0に調節した。この混合物を57℃に加熱した(10分間)。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。得られた生成物は油性物であった。収量:63.9g(約100%)。この油性物の純度は94.9%であり、そしてS/R比は26.3/73.7であった(キラルHPLC)。
遊離塩基を析出させることによるS−シタロプラムの精製
S−シタロプラムから少量のR−及びS−シタロプラムの混合物を除去するにあたって本方法がどれほど効果的かを計るために析出実験を行った。結果については表3を参照されたい。一般的手順は次の通りである。S−及びR−シタロプラムの混合物(表中の“析出前”の列に記載のもの)に、ヘプタン(10ml/1gシタロプラム)を加えた。この混合物を還流温度まで加温し、その結果、シタロプラムサンプルが溶解した。加熱を止め、そしてサンプルをゆっくりと室温まで放冷した。全ての場合において、一部の材料が溶液状態を解した。原料中のR−シタロプラムの割合が多い場合は、残物は一般的に固形物であるが、原料中のR−シタロプラムの割合が少ない場合は、残物は一般的に油性物であった。全ての場合において、母液は濾過(または、油性の析出物の場合はデカンテーション)によって除去した。これらの析出物のR/S比を表3に示す。濾液は蒸発処理して油性物/非結晶性固形物を得た。これらの油性物/非結晶性固形物のR/S比は、表3中の“蒸発後の油性物/非結晶性固形物”の列に示す。全ての場合において、生成物はキラルSCFC HPLCによって分析した。
臭化水素酸塩としてシタロプラムを析出させることによってS−シタロプラムを精製する例
シタロプラムの異性体混合物をiso−プロピルアルコール(IPA)(10mlIPA/1gシタロプラム)中に溶解した。IPA中の無水HBrの溶液(2.0eq,5.2M)を滴下し、そしてこれらの溶液をラセミシタロプラムHBr結晶物で種付けした。これらの溶液を一晩攪拌しそして濾過した。濾液を蒸発して油性物/非結晶性固形物を得た。これらの試験の結果を表4に示す。“析出前”とは、HBrを加える前の混合物の組成を示し、そして“析出後”とは、濾過後に単離された二つの生成物を示す。第一のケース(“異性体混合物”がS:98.2%及びR:1.8%である場合)では結晶性の材料は単離されなかった。これらの生成物はキラルSCFC HPLCで分析した。
Claims (5)
- R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物を、酸の存在下に閉環に付すことを特徴とする、S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物の製造方法。
- S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物を、酸の存在下に閉環に付すことを特徴とする、R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物の製造方法。
- 原料が、S−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルに対してR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルを90%を超える割合で含むことを特徴とする、請求項1の方法。
- 閉環反応に使用される酸が、鉱酸、カルボン酸、スルホン酸またはスルホン酸誘導体であることを特徴とする、請求項1〜3の方法。
- 酸がH2SO4またはH3PO4であることを特徴とする、請求項4の方法。
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