CZ305034B6

CZ305034B6 - Způsob výroby racemického citalopramu

Info

Publication number: CZ305034B6
Application number: CZ2004-131A
Authority: CZ
Inventors: Rikke Eva Humble; Troels Volsgaard Christensen; Michael Harold Rock; Ole Nielsen; Hans Petersen; Robert Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2015-04-08
Also published as: JP5064436B2; TNSN02062A1; RS101403A; KR20040030702A; KR20100052550A; MEP1508A; UY27356A1; CA2450890A1; CA2450890C; EP1412341B1; CN101440079B; DE60202216T2; SI1412341T1; EP1412341A1; US7112686B2; RS50673B; SK512004A3; JP2004536093A; BG66372B1; SK287696B6

Abstract

Způsob výroby racemického citalopramu ve volné formě nebo ve formě jeho adiční soli s kyselinou a/nebo R- nebo S-citalopramu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou rozdělením směsi R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % jednoho z enantiomerů na frakci, tvořenou racemickým citalopramem a frakci S-citalopramu nebo R-citalopramu, který spočívá v tom, že i) se citalopram vysráží z rozpouštědla ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, ii) vzniklá sraženina se oddělí od matečného louhu, iia) v případě, že sraženina je krystalická, je možno ji popřípadě překrystalovat jednou nebo vícekrát za vzniku racemického citalopramu a pak popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, iib) v případě, že sraženina není krystalická, je popřípadě možno opakovat kroky i) a ii) až do získání krystalické sraženiny, kterou je pak popřípadě možno překrystalovat jednou nebo vícekrát k získání racemického citalopramu a pak popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, iii) matečný louh se popřípadě dále čistí a S-citalopram nebo R-citalopram se z matečného louhu izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby citalopramu v racemické formě a/nebo S- nebo R-citalopramu rozdělením směsi R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % jednoho z enantiomerů na frakci racemíckého citalopramu a frakci S-citalopramu nebo R-citalopramu s nízkým obsahem druhého z enantiomerů. Vynález se rovněž týká způsobu výroby racemíckého a enantiomemě čistého citalopramu z R-4-[4-(dimethylamino)-1 -(4'-fluorfeny 1)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu.

Dosavadní stav techniky

S-citalopram (escitalopram) je účinnou složkou citalopramu, kteiý je racemickou směsí R- a Senantiomeru. Sloučenina je cennou antidepresivní látkou jako selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu, SSRL

Jak racemický citalopram, tak S-citalopram se běžně dodávají v antidepresivních prostředcích.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že směs R- a S-citalopramu, obsahující více než 50 % jednoho z enantiomerů, to znamená neracemickou směs, je možno rozdělit na frakci racemíckého citalopramu a frakci S- nebo R-citalopramu vysrážením citalopramu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Zbývající S-citalopram nebo R-citalopram je možno izolovat z matečného louhu po vysrážení.

Jde o důležitý a velmi užitečný postup, který dovoluje přípravu racemického citalopramu a Scitalopramu ze směsí R- a S-citalopramu, tak jak se získávají při výrobě této látky. Jde o směsi, které nesplňují požadavky pro udělení registrace, ani pokud jde o prodej racemického citalopramu, ani pokud jde o dodávání S-citalopramu, který má obsahovat množství R-citalopramu, nižší než 3 % a s výhodou ještě nižší.

S-citalopram je možno připravit rozdělením R- a S-4-[4-(dimethyIamino)-l-(4'-fIuofenyI)-lhydroxybutyl]-3-{hydroxymethyl)benzonitrilu (R- a S-diolu) s následným uzavřením kruhu Sdiolu při zachování konfigurace, jak je popsáno v EP-B1-347066.

S-citalopram je možno připravit ještě dalšími postupy včetně chromatografického oddělení enantiomerů. Je například možné rozdělit odpovídají hromovaný derivát, l-(4-brom-2-hydroxymethylfenyl)-4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)butan-l-ol od odpovídajícího R-diolu s následným uzavřením kruhu při zachování konfigurace a s následnou kyanací za vzniku S-citalopramu. Kyanace za získání citalopramu je dobře známá a byla popsána v dokumentech US 4136193, WO 00/11926 a WO 00/13648.

V závislosti na specifickém použitém postupu a na použitých podmínkách je možno ještě zlepšit enantiomemí čistotu takto získaného S-citalopramu.

Dalšími postupy pro stereoselektivní syntézu S-citalopramu je rovněž možno získat směsi R- a S-citalopramu, které nesplňují požadavky na dosažení registrace S-citalopramu a oprávnění pro jeho prodej.

Vynález si klade za úkol navrhnout snadnou cestu pro zlepšení enantiomemí čistoty S-citalopramu, získaného uvedenými postupy.

-1 CZ 305034 B6

V průběhu výroby S-citalopramu chromatografickým dělením R- a S-4-[4-fdimethy lamino )-l(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu uzavřením kruhu v S-4-[4(dimethylamino)-1 -(4'-fl uorfeny lf-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu se tvoří jako vedlejší produkt R-enantiomer vzorce I

Nyní bylo zjištěno, že uzavřením kruhu ve sloučenině vzorce I v kyselém prostředí se získá reakční směs, která obsahuje ve srovnání s množstvím R-citalopramu větší množství S-citalopramu. Jinak vyjádřeno, uzavření kruhu v kyselém prostředí vede k částečné změně konfigurace.

Vedlejší produkt vzorce I je tedy možno použít pro přípravu S-citalopramu a racemického citalopramu, čímž se výroba S-citalopramu stává hospodárnější, pokud jde o využití reakčních činidel a reakčních složek.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby racemického citalopramu ve volné formě nebo ve formě jeho adiční soli s kyselinou a/nebo R- nebo S-citalopramu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou rozdělením směsi R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % jednoho zenantiomerů na frakci, tvořenou racemickým citalopramem a frakci S-citalopramu nebo Rcitalopramu, postup spočívá v tom, že

i) citalopram se vysráží z rozpouštědla ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, ii) vzniklá sraženina se oddělí od matečného louhu, iia) v případě, že sraženina je krystalická, je možno ji popřípadě překrystalovat jednou nebo vícekrát za vzniku racemického citalopramu a pak popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, iib) v případě, že sraženina není krystalická, je popřípadě možno opakovat kroky i) a ii) až do získání krystalické sraženiny, kterou je pak popřípadě možno překrystalovat jednou nebo vícekrát k získání racemického citalopramu a pak popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, iii) matečný louh se popřípadě dále čistí a S-citalopram nebo R-citalopram se z matečného louhu izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.

Podle specifického provedení vynálezu se vynález týká způsobu výroby racemického citalopramu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou při použití svrchu uvedeného postupu.

Podle dalšího specifického provedení se vynález týká způsobu výroby R- nebo S-citalopramu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou při použití svrchu uvedeného postupu.

Kyselinou, použitou k vysrážení soli citalopramu v kroku i) je kyselina, schopná vysrážet směs R- a S-enantiomeru, takže zbude matečný louh, obohacený S- nebo R-enantiomerem citalopramu. Jednou z vhodných kyselin je kyselina bromovodíková.

Podle výhodného provedení vynálezu se citalopram ve volné formě nebo hydrobromid citalopramu vysráží v krocích i) a ii) s výhodou v krystalické formě.

-2CZ 305034 B6

Podle dalšího provedení vynálezu obsahuje směs R- a S-citalopramu, použitá v kroku i) více než 50 % S-citalopramu, zvláště výhodně více než 90 % S-citalopramu.

V kroku iii) je možno S-citalopram nebo R-citalopram izolovat z matečného louhu tak, že se matečný louh odpaří a S-citalopram nebo R-citalopram se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou, s výhodou na oxalát.

V případě, že matečný louh po vysrážení má kyselou povahu, je možno S-citalopram nebo Rcitalopram z matečného louhu izolovat alkalizací matečného louhu s následným oddělením fází nebo extrakcí rozpouštědlem s následným odpařením tohoto rozpouštědla a s případnou následnou přeměnou S-citalopramu nebo R-citalopramu na adiční sůl s kyselinou, s výhodou na oxalát.

Matečný louh, jeho extrakty nebo fázi, obsahující R- nebo S-citalopram je možno běžným způsobem čistit, například působením aktivního uhlí, chromatograficky a podobně a/nebo je možno uskutečnit další srážecí postupy jako v krocích i) až ii) svrchu před izolací R- nebo Scitalopramu.

Směs R- a S-citalopramu, obsahující více než 50 % S-enantiomeru je možno připravit ze směsi R- a S^l-[4-(dimethyiamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % S-enantiomeru tvorbou labilní esterové skupiny s následným uzavřením kruhu v alkalickém prostředí.

Podle dalšího provedení vynálezu je možno připravit směs R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru ze směsi R- a S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru tvorbou labilní esterové skupiny s následným uzavřením kruhu v alkalickém prostředí.

Podle dalšího provedení vynálezu je možno připravit směs R- a S-citalopramu s více než 50 % S-enantiomeru ze směsi R- a S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru uzávěrem kruhu v přítomnosti kyseliny.

Podle dalšího provedení vynálezu je možno připravit směs R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru ze směsi R- a S-4-[4—(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % S-enantiomeru uzávěrem kruhu v přítomnosti kyseliny.

S výhodou je enantiomemí čistota výchozího R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-lhydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu vyšší než 90 %.

Kyselinu, použitou k uzavření kruhu v kyselém prostředí může být například anorganická kyselina, jako kyselina sírová nebo fosforečná, karboxylová kyselina, sulfonová kyselina nebo derivát sulfonové kyseliny.

V průběhu přihlášky vynálezu se racemickou směsí nebo racemickým citalopramem rozumí směs R- a S-citalopramu v poměru 1.1. Neracemická směs nebo neracemický citalopram znamená směs, která neobsahuje R- a S-citalopram v poměru 1:1.

Citalopram znamená směs R- a S-citalopramu. Enantiomer nebo izomer citalopramu znamená S- nebo R-citalopram.

V průběhu přihlášky vynálezu se srážením rozumí tvorba sraženiny ve formě krystalů, amorfní pevné látky nebo oleje z rozpouštědla. Sraženina tedy znamená olej, amorfní pevnou látku nebo krystaly.

-3CZ 305034 B6

Matečný louh znamená v průběhu přihlášky rozpouštědlo, které zbývá po odstranění nebo oddělení sraženiny.

Jak již bylo svrchu uvedeno, může při výrobě citalopramu být výsledkem směs R- a Scitalopramu, která není přijatelná z hlediska farmaceutického použití. Podle vynálezu se navrhuje překvapivě účinný způsob dělení takové směsi na racemickou frakci a na frakci S-citalopramu nebo R-citalopramu. Tento nový postup zahrnuje srážení citalopramu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou jako olej, amorfní pevná látka nebo krystalická látka z rozpouštědla a izolaci S-citalopramu (nebo R-citalopramu) z matečného louhu po srážení.

Srážení citalopramu ve volné formě je možno uskutečnit tak, že se rozpustí nebo získá neracemická směs R- a S-citalopramu ve vhodném rozpouštědle, popřípadě při použití tepla, načež se roztok nechá zchladnout. Sraženina se pak oddělí od matečného louhu, s výhodou filtrací nebo dekantací. V případě, že sraženina je krystalická, je možno ji popřípadě nechat překrystalovat a volný racemický citalopram je popřípadě možno převést na sůl, s výhodou na hydrobromid.

V případě, že vytvořená sraženina je olej nebo amorfní pevná látka, je možno srážení opakovat až do získání krystalického produktu. Získané krystaly se popřípadě nechají překrystalovat a volný racemický citalopram je možno popřípadě převést na sůl, s výhodou na hydrobromid.

V závislosti na poměru R- a S-citalopramu ve výchozím materiálu, může být nezbytné vysrážet a zvláště nechat krystalizovat volný citalopram více než jednou k získání racemického citalopramu. Matečné louhy po každém srážení je možno spojit a enantiomer v nich obsažený izolovat svrchu uvedeným způsobem.

Vhodnými rozpouštědly pro srážení volného citalopramu jsou alkany, například heptan nebo hexan, alkoholy, jako isopropanol, aromatické sloučeniny, například toluen, benzen a xylen nebo směsi alkoholu a vody a směsi alkanů a alkoholů. Je tedy možno použít aprotická i protická rozpouštědla.

V případě potřeby je možno krystalizací zahájit naočkováním racemickým volným citalopramem.

Srážení citalopramu ve formě adiční soli s kyselinou je možno uskutečnit tak, že se získá nebo rozpustí neracemická směs R- a S-citalopramu ve vhodném rozpouštědle, v případě potřeby a použití tepla a pak se přidá kyselina v roztoku nebo v plynné formě. V případě, že se vytvoří krystaly, oddělí se tyto krystaly od matečného louhu, s výhodou filtrací. Pak je popřípadě možno tyto krystaly nechat překrystalovat jejich rozpuštěním v rozpouštědle, s výhodou za zahřívání, pak se nechá roztok zchladnout.

V případě, že vytvořená sraženina není krystalická, nýbrž amorfní nebo jde o olej, je možno srážení opakovat až do získání krystalického produktu. Získané krystaly se popřípadě nechají překrystalovat svrchu popsaným způsobem a sůl racemického citalopramu se popřípadě převede na jinou sůl.

V závislosti na poměru R- a S-citalopramu ve výchozím materiálu může být nezbytné vysrážet a zvláště nechat krystalizovat sůl citalopramu více než jednou tak, aby byla získána racemická směs. Matečné louhy po každém srážení nebo krystalizací je možno spojit a obsažený enantiomer citalopramu izolovat svrchu popsaným způsobem.

Kyselinou, použitou pro srážení citalopramu ve formě soli, je kyselina, která může srážet směs R- a S-enantiomeru tak, že zbývá matečný louh, obohacený o S- nebo R-enantiomer citalopramu. Takovou kyselinou je například kyselina bromovodíková.

-4CZ 305034 B6

Vhodná rozpouštědla pro srážení a překrystalování solí citalopramu jsou protická rozpouštědla, například voda, alkoholy, jako methanol a ethanol, ketony, například aceton a směsi těchto látek nebo aprotická rozpouštědla, jako acetonitril nebo diglyme.

V případě potřeby je možno krystalizací zahájit naočkováním racemickou krystalickou solí citalopramu.

Ve výhodném provedení se nechá krystalizovat citalopram ve volné formě nebo ve formě hydrobromidu.

S-citalopram (nebo R-citalopram) je možno izolovat z matečného louhu běžnými postupy, například odpařením rozpouštědla z matečného louhu nebo v případě, že matečný louh má kyselou povahu, alkalizací s následným rozdělením fází (v případě, že jde o olej) nebo extrakcí Scitalopramu nebo R-citalopramu s následným odpařením rozpouštědla. S-citalopram nebo Rcitalopram je pak možno převést na jeho sůl, například na oxalát a popřípadě tuto sůl nechat překrystalovat.

Matečný louh nebo jeho extrakty je možno podrobit běžným čisticím postupům před odpařením rozpouštědla neboje možno z těchto matečných louhů nebo extrakcí jednou nebo vícekrát srážet volný citalopram nebo sůl citalopramu podle vynálezu k zlepšení enantiomemí čistoty citalopramu ve formě enantiomerů.

Také olejovou fázi, oddělenou od matečného louhu, je možno podrobit běžným čisticím postupům nebo je možno z této fáze jednou nebo vícekrát srážet volný citalopram nebo sůl citalopramu podle vynálezu ke zlepšení enantiomemí čistoty výsledného citalopramu ve formě enantiomeru.

Podle dalšího provedení vynálezu bylo zjištěno, že uzavřením kruhu ve vedlejším produktu obecného vzorce I v kyselém prostředí vzniká reakční směs, která obsahuje větší množství S-enantiomeru.

Tento postup je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem.

-5CZ 305034 B6

V případě, že se reakce provádí v přítomnosti kyseliny, získá se z R-diolu směs R-citalopramu a S-citalopramu. Stereochemie u této reakce je částečně obrácená, takže se získá větší množství Scitalopramu. Přebytek S-citalopramu ve srovnání s množstvím R-citalopramu závisí na poměru S/R ve výchozím materiálu, jak bude dále popsáno. Poměr inverze k retenci je přibližně 70:30 až 75:25 v závislosti na použitých reakčních podmínkách.

Přebytek S-citalopramu se získá v případě použití 4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-lhydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s více než 50 % R-enantiomeru jako výchozího materiálu. Výslednou směs je možno dále čistit k dosažení poměru S/R vyššího než 95:5 srážením volného citalopramu z rozpouštědla nebo jeho srážením ve formě adiční soli s kyselinou z rozpouštědla. Čistý S-citalopram s poměrem S/R vyšším než 97:3 je možno izolovat z matečného louhu a vysrážet jako adiční sůl s kyselinou působením kyseliny, například kyseliny šťavelové.

Jak již bylo svrchu uvedeno, stereochemie je částečně převrácená v případě, že se uzavření kruhu ve výchozím R- a S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyljbenzonitrilu uskuteční v kyselém prostředí. Pro tuto reakci s uzavřením kruhu je možno použít jakoukoli vhodnou kyselinu. Dobrých výsledků bylo dosaženo s anorganickými kyselinami, jako je kyselina sírová, chlorovodíková a fosforečná a také s organickými kyselinami, jako je kyselina p-toluensulfonová. Ve výhodném provedení vynálezu se použije kyselina sírová. S výhodou se použije přebytek kyseliny relativně k výchozímu materiálu.

Reakci je možno uskutečnit v organickém rozpouštědle, vhodném pro rozpuštění výchozích materiálů. Výhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, vhodná pro produkci ve velkém měřítku. Dobré výsledky je možno získat při použití toluenu nebo acetonitrilu.

V případě, že se uzavření kruhu ve výchozím materiálu vzorce I uskuteční přes meziprodukt typu labilního esteru, to znamená v přítomnosti tosylchloridu v alkalickém prostředí, tak jak je popsáno v dokumentu EP-B1-347066, probíhá reakce při zachování stereochemie. V tomto případě se získá R-forma citalopramu s enantiomemí čistotou, v podstatě stejnou jako ve výchozím materiálu.

Takto připravená R-forma citalopramu se popřípadě mísí se směsí R- a S-citalopramu s přebytkem S-citalopramu k získání racemického citalopramu. Racemický citalopram je možno získat jedním nebo větším počtem srážení citalopramu ve volné formě nebo ve formě soli s následným překiystalováním, jak již bylo svrchu uvedeno.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady uskutečnění vynálezu

V následujících příkladech se optická čistota měří při použití chirální HPLC.

Příklad 1

Příprava citalopramu z R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-ťluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3(hydroxymethyl)benzonitrilu (poměr R/S: 95,7/4,3) reakcí s různými kyselinami v acetonitrilu Obecný postup

67,5 gR-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 95,7/4,3 v roztoku ve 37 g acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti a

-6CZ 305034 B6 přidá se směs kyseliny a ledu nebo vody, množství kyseliny a leduje uvedeno dále v tabulce 1. Směs se míchá při teplotě 78 až 85 °C, doba míchání je rovněž uvedena v tabulce. Pak se reakční směs zchladí a přidá se 315 ml vody a toluenu. Pak se přidá ještě vodný amoniak s koncentrací 25 % hmotnostních do pH 9,5 až 10,5 a směs se 5 až 10 minut zahřívá na 50 až 55 °C. Fáze se oddělí, k vodné fázi se přidá 50 ml toluenu a fáze se 5 až 10 minut míchají při 50 až 55 °C. Pak se fáze od sebe oddělí, toluenové fáze se spojí a promyjí se 3x 65 ml vody. Toluen se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nejvýš 60 °C, čímž se získá produkt ve formě oleje.

Svrchu uvedenou obecnou metodou se připraví citalopram. Typ kyseliny a množství kyseliny a ledu nebo vody ve směsi je uvedeno v následující tabulce 1. V této tabulce je uvedeno také množství S-citalopramu v procentech po analýze chirální HPLC.

Tabulka 1.

Př.	Kyselina	Množství kyseliny	Množství ledu nebo vody	Doba reakce	S-citalopram <%)	Výtěžek
1	sírová	25 g	led 10 g	3 h	73,4	65,6 g -100 %
2	sírová	87 g	led 35 g	3 h	72,0	57,0 g 89 %
3	chloro- vodíková	22 g	led 11 g	24 h	> 65	64,6 g -100 %
4	p-toluen- sulfonová	43 g	voda 40 g	48 h	73,0	61,6 g 95 %

Příklad 2

Příprava citalopramu z R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-ťluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3(hydroxymethyl)benzonitrilu (poměr R/S: 95,7/4,3) reakcí s různými kyselinami v toluenu Obecný postup

67,5 g R-4-[4-(dimethylamino)-1 -f4'-fluorfenyl)-1 -hydroxy butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 95,7/4,3 v roztoku ve 315 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti a přidá se směs kyseliny a ledu nebo vody, množství kyseliny a ledu je uvedeno dále v tabulce 2. Směs se míchá při teplotě 78 až 85 °C, doba míchání je rovněž uvedena v tabulce. Pak se reakční směs zchladí a přidá se voda. Pak se přidá ještě vodný amoniak s koncentrací 25 % hmotnostních do pH 9,5 až 10,5 a směs se 5 až 10 minut zahřívá na 50 až 55 °C. Pak se fáze od sebe oddělí, toluenová fáze se promyje 3x 65 ml vody. Toluen se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nejvýš 60 °C, čímž se získá produkt ve formě oleje.

Svrchu uvedenou obecnou metodou se připraví citalopram. Typ kyseliny a množství kyseliny a ledu nebo vody ve směsi je uvedeno v následující tabulce 2. V této tabulce je uvedeno také množství S-citalopramu v procentech po analýze chirální HPLC.

-7CZ 305034 B6

Tabulka 2.

Př.	Kyselina	Množství kyseliny	Množství ledu nebo vody	Doba reakce	s- citalopram (%)	Výtěžek
5	sírová	26 g	led 10 g	70 min	73,8	61,8 g 97 %
6	fosforečná	275 g	led 11 g	4 h	72,9	67,2 g -100 %

Příklad 3

Příprava racemického citalopramu ve formě hydrobromidu z R-4-[4-(dimethylamino)-1 -(4fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu (poměr R/S: 95,7/4,3) kombinací produktů, získaných uzavřením kruhu v kyselém a alkalickém prostředí.

Uzavření kruhu v kyselém prostředí

67,5 g R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 95,7/4,3 v roztoku ve 315 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti a přidá se směs kyseliny sírové (26 g, 96 %) a 10 g ledu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 78 až 85 °C. Pak se reakční směs zchladí a přidá se 40 ml vody. Pak se přidá ještě vodný amoniak s koncentrací 25 % hmotnostních do pH 9,5 až 10,5 a směs se 10 minut zahřívá na 55 °C. Pak se fáze od sebe oddělí, toluenová fáze se promyje 3x 65 ml vody. Toluen se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nejvýš 60 °C, čímž se získá produkt ve formě oleje (olej A). Výtěžek je 63 g (99 %). Uzavření kruhu v alkalickém prostředí s použitím labilního esteru

33,7 g R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 95,7/4,3 v roztoku ve 16 g acetonitrilu a 135 ml toluenu. Přidá se 21,4 g triethylaminu. Pak se ke směsi přidá ještě roztok 19,7 g tosylchloridu a 55 ml toluenu tak, aby teplota nepřekročila 50 °C. Pak se směs míchá ještě 20 minut při teplotě 10 °C. Přidá se 75 ml vody a směs se míchá ještě 5 minut. Pak se přidá vodný amoniak s koncentrací 25 % hmotnostních do pH 9,5. Fáze se oddělí a 35 ml toluenové fáze se přidá k vodné fázi. Směs se pak míchá 10 minut při 45 °C. Toluenové fáze se spojí a promyjí 2x 75 ml vody. Toluen se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nejvýš 50 °C, čímž se získá olej (olej B). Výtěžek je 32,3 g (přibližně 100%).

Srážení směsi olejů A a B g oleje A a 28 g oleje B se smísí rozpuštěním ve 310 ml acetonu při teplotě místnosti. Oddělí se 35 ml roztoku, HPLC prokazuje poměr S/R v rozmezí 49,6/50,4. Směs se zchladí, hodnota pH je 3 až 4,5. Pak se 15 ml roztoku oddělí a přidá se bromovodík. Plynný bromovodík se přidává až do pH 1,5. Směs se zchladí na 15 °C a míchá se přes noc. Krystalky se odfiltrují a promyjí se směsí 70 ml acetonu a 70 ml hexanu. Po vysušení se ve výtěžku 71 % získá 75,7 g krystalků. Čistota krystalků byla 99,2 % (HPLC), poměr S/R byl 49,5/50,5 (chirální HPLC).

-8CZ 305034 B6

Překrystalování z vody

29.9 g krystalků ze srážení olejů A a B se rozpustí v 75 ml vody při teplotě přibližně 48 °C. Roztok se zchladí a naočkuje a pak se míchá 2,5 dne při teplotě místnosti. Pak se směs zchladí na 8 °C, krystalky se odfiltrují a promyjí se 24 ml vody. Po usušení se ve výtěžku 93,3 % získá

27.9 g racemického citalopramhydrobromidu. Čistota krystalů byla 99,4 % (HPLC), poměr S/R byl 50:50 % (chirální HPLC), což znamená, že byla získána racemická látka.

Příklad 4

Příprava oxalátu S-citalopramu z R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 95,7/4,3 Uzavření kruhu v přítomnosti kyseliny sírové

67,0 g R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-4iydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 95,7/4,3 v roztoku ve 315 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti a přidá se směs kyseliny sírové (25 g, 96 %) a 10 g ledu. Směs se míchá 1 hodinu a 40 minut při teplotě 80 až 85 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 40 ml vody. Pak se přidá ještě 50 ml vodného amoniaku s koncentrací 25 % hmotnostních do pH 10,5 a směs se 10 minut zahřívá na 55 °C. Pak se fáze od sebe oddělí, toluenová fáze se promyje 3x 65 ml vody. Toluen se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nejvýš 60 °C, čímž se získá produkt ve formě oleje. Výtěžek je 60,4 g (95 %).

60.4 g oleje se rozpustí v 600 ml heptanu za zahřívání na 89 °C. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se směs zfiltruje a mateční louh se odpaří. Výtěžek byl

20.4 g (34 %). Matečná louh se rozpustí v 78 ml ethanolu a směs se zchladí pod 25 °C. Pak se přidá 10,2 g anhydridu kyseliny šťavelové ve 48 ml ethanolu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě nižší než 15 °C. Pak se směs zfiltruje a promyje se 24 ml ethanolu. Po vysušení se získá 19,9 g produktu, výtěžek je 76 %. Čistota krystalků byla 96,8 % (HPLC), poměr S/R byl 97,6/2,4 (chirální HPLC).

Příklad 5

Příprava citalopramu z R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 69,0/31,0 reakcí s kyselinou sírovou v acetonitrilu

31,1 g R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-T-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 69,0/31,0 v roztoku ve 420 g acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti a přidá se směs kyseliny sírové (50 g, 96 %) a 17 g ledu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 78 až 85 °C. Pak se reakční směs zchladí a přidá se 160 ml vody a toluenu. Pak se přidá ještě vodný amoniak s koncentrací 25 % hmotnostních do pH 10,5 a směs se 5 až 10 minut zahřívá na 50 až 55 °C. Fáze se oddělí, k vodné fázi se přidá 25 ml toluenu a fáze se 5 až 10 minut míchají při 50 až 55 °C. Pak se fáze od sebe oddělí, toluenové fáze se spojí a promyjí se 3x 50 ml vody. Toluen se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nejvýš 60 °C, čímž se získá produkt ve formě oleje. Výtěžek 32,9 g (90 %). Čistota odpařeného matečného louhu byla 96,9 % a poměr S/R byl 59,5/40,5 (chirální HPLC).

Příklad 6

Příprava citalopramu z S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 99,1/0,9 reakcí s kyselinou sírovou v toluenu

-9CZ 305034 B6

67,0 g S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s poměrem R/S 99,1/0,9 v roztoku ve 315 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti a přidá se směs kyseliny sírové (25,8 g, 96 %) a 10,7 g ledu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 78 až 85 °C. Pak se reakční směs zchladí a přidá se 40 ml vody. Pak se přidá ještě 50 ml vodného amoniaku s koncentrací 25 % hmotnostních do pH 10,5 až 11,0 a směs se 10 minut zahřívá na 57 °C. Pak se fáze od sebe oddělí, toluenová fáze se promyje 3x 65 ml vody. Toluen se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nejvýš 60 °C, čímž se získá produkt ve formě oleje. Výtěžek je 63,9 g (přibližně 100 %). Čistota oleje byla 94,9 %, poměr S/R byl 26,3/73,7 (chirální HPLC).

Příklad 7

Příprava S-citalopramu vysrážením volné látky

Bylo provedeno srážení ke stanovení účinnosti postupu pro odstranění malých množství směsi Ra S-citalopramu z S-citalopramu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3. Postup byl obecně uskutečněn tak, že ke směsi S- a R-citalopramu (jak je uvedeno ve sloupci „před srážením“) byl přidán heptan v množství 10 ml na 1 g citalopramu. Směs byla povařena pod zpětným chladičem až do rozpuštění vzorku citalopramu. Pak byly vzorky ponechány pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Ve všech případech došlo kvysrážení určitého množství materiálu z roztoku. V případě přítomnosti velkého množství R-citalopramu ve výchozím materiálu byla sraženina obvykle pevná, avšak v případě pouze malého množství R-citalopramu ve výchozím materiálu se obvykle vysrážel olej. Ve všech případech byl matečný louh odstraněn filtrací nebo v případě vysráženého oleje dekantací. Poměr R/S ve sraženině je uveden v tabulce 3. Filtráty byly odpařeny, čímž byla získána amorfní pevná látka nebo olej. Poměry R/S v těchto olejích nebo amorfních pevných látkách jsou uvedeny ve sloupci „olej/amorfní pevná látka po odpaření“ v následující tabulce 3. Ve všech případech byly produkty analyzovány chirální SCFC HPLC.

Tabulka 3. Příprava volného racemického citalopramu

Před srážením	Po srážení
Směs izomerů	Sraženina (směs R- a S-citalopramu)	Olej/amorfní pevná látka po odpaření (obohacený S-enanciomer)
S %	R %	S %	R %	S %	R %
98,2	1,8	99	1,3	98,1	1,9
97,5	2,5	98	2,5	96,9	3,1
95,4	4,6	82	17,6	98,8	1,2
94,2	5,8	66	34	98,5	1,5
89,0	11	65	35	98,5	1,5
80,3	19,7	54	46	98,4	1,6
61,0	39	53	47	96,7	3,3

-10CZ 305034 B6

Z tabulky 3 je zřejmé, že v případě, že poměr S/R ve výchozím materiálu je nižší než 97/3, dochází v oleji po odpaření filtrátu k významnému obohacení S-izomerem. Ve všech případech je poměr S/R v konečném produktu vyšší než 95/5.

Příklad 8

Čištění S-citalopramu srážením citalopramu ve formě hydrobromidu

Směs izomerů citalopramu byla rozpuštěna v isopropylalkoholu IPA při použití 10 ml IPA na 1 g citalopramu. Pak byl po kapkách přidán roztok HBr v IPA (2,0 ekvivalentu, 5,2 M) a roztok byl naočkován krystalky racemického citalopramhydrobromidu. Roztoky byly míchány přes noc a pak zfiltrovány. Filtrát byl odpařen na olej/amorfní pevnou látku. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v tabulce 4. Sloupec „před srážením“ se týká složení směsi před přidáním bromovodíku, sloupec „po srážení“ se týká dvou produktů, izolovaných po filtraci. V prvním případě nebyl izolován žádný krystalický materiál (poměr „směsi izomerů“ byl S: 98,2 % a R: 1,8 %). Produkty byly analyzovány s použitím chirální SCFC HPLC.

V téměř všech případech nezbýval v matečném louhu téměř žádný R-izomer, což odráží výtěžek sraženiny a olejů po odpaření. Z prvního sloupce a posledního sloupce ve druhé části je zřejmé, že ve většině případů došlo k významnému obohacení S-izomerem, ve všech případech byl poměr S/R v oleji po odpaření vyšší než 96/4.

Tabulka 4. Krystalizace citalopramhydrobromidu

Před srážením	Po srážení
Směs izomerů	Krystalická pevná látka	Olej po odpaření IPA
		z IPA (směs R- a	(obohacený
		S-citalopramu)	S-enanciomer)
S %	R %	S %	R %	S %	R %
98,2	1,8			98,7	1,3
97,5	2,5	75	25	>99, 9	<0,1
95,4	4,6	69	31	>99,9	<0,1
94,2	5,8	68	32	>99,9	<0,1
89,0	11	69	31	>99,9	<0,1
78,7	21,3	65	35	98,9	1,1
80,3	19, 7	60	40	98,4	1,6
61,0	39	56	44	96, 7	3,3

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby racemického citalopramu ve volné formě nebo ve formě jeho adiční soli s kyselinou a/nebo R- nebo S-citalopramu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou rozdělením směsi R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % jednoho z enantiomerů na frakci, tvořenou racemickým citalopramem a frakci S-citalopramu nebo R-citalopramu, vyznačující se tím, že

i) citalopram se vysráží z rozpouštědla ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, ii) vzniklá sraženina se oddělí od matečného louhu, iia) v případě, že sraženina je krystalická, je možno ji popřípadě překry stalo vat jednou nebo vícekrát za vzniku racemického citalopramu a pak popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, iib) v případě, že sraženina není krystalická, je popřípadě možno opakovat kroky i) a ii) až do získání krystalické sraženiny, kterou je pak popřípadě možno překrystalovat jednou nebo vícekrát k získání racemického citalopramu a pak popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, iii) matečný louh se popřípadě dále čistí a S-citalopram nebo R-citalopram se z matečného louhu izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle nároku 1 pro výrobu S-citalopramu nebo R-citalopramu, vyznačující se tím, že

i) citalopram ve směsi R- a S-citalopramu se vysráží z rozpouštědla ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, ii) vytvořená sraženina se oddělí od matečného louhu, iii) matečný louh se popřípadě dále čistí a S-citalopram nebo R-citalopram se z matečného louhu izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou,
3. Způsob podle nároku 1 pro výrobu racemického citalopramu, vyznačující se tím, že

i) citalopram ve směsi R- a S-citalopramu se vysráží z rozpouštědla ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, ii) vzniklá sraženina se oddělí od matečného louhu, iia) v případě, že sraženina je krystalická, je možno ji popřípadě překrystalovat jednou nebo vícekrát za vzniku racemického citalopramu a pak popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, iib) v případě, že sraženina není krystalická, opakují se kroky i) a ii) až do získání krystalické sraženiny, kterou je pak popřípadě možno překrystalovat jednou nebo vícekrát k získání racemického citalopramu a pak popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že kyselinou, použitou pro srážení citalopramu v kroku i) je kyselina, schopná srážet směs R- a S-enantiomeru při obohacení matečného louhu S- nebo R-enantiomerem citalopramu.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sůl, vysrážená v kroku i) je hydrobromid, s výhodou v krystalické formě.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se v kroku i) vysráží volná forma.

-12CZ 305034 B6
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že směs R- a S— citalopramu s obsahem více než 50 % jednoho z enantiomerů obsahuje více než 50 % S-citalopramu, s výhodou více než 90 % S-citalopramu.
8. Způsob podle některého z nároků 1, 2 nebo 4 až 7, vyznačující se tím, že se Scitalopram izoluje z matečného louhu odpařením a pak se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, s výhodou na oxalát.
9. Způsob podle některého z nároků 1,2 nebo 4až7, vyznačující se tím, že matečný louh má kyselou povahu a S-citalopram se izoluje z matečného louhu alkalizací matečného louhu s následným oddělením fází nebo extrakcí pomocí rozpouštědla s následným odpařením rozpouštědla a s případnou přeměnou S-citalopramu na adiční sůl s kyselinou, s výhodou na oxalát.
10. Způsob podle některého z nároků 1, 2 nebo 4 až 9, vyznačující se tím, že se matečný louh podrobí jednomu nebo většímu počtu srážení citalopramu podle kroku i) před izolací R- nebo S-citalopramu z matečného louhu.
11 Způsob podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že se směs R- a Scitalopramu s obsahem více než 50 % S-enantiomeru připraví ze směsi R- a S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % S-enantiomeru tvorbou labilní esterové skupiny s následným uzavřením kruhu v alkalickém prostředí.
12. Způsob podle některého z nároků Iaž6a8a9, vyznačující se tím, že se směs R- a S-citalopramu s více než 50 % R-enantiomeru připraví ze směsi R- a S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru tvorbou labilní esterové skupiny s následným uzavřením kruhu v alkalickém prostředí.
13. Způsob podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že se směs R- a Scitalopramu s obsahem více než 50 % S-enantiomeru připraví ze směsi R- a S—4—[4— (dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru uzavřením kruhu v přítomnosti kyseliny.
14. Způsob podle některého z nároků Iaž6a8a9, vyznačující se tím, že se směs R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru připraví ze směsi R- a S-4-[4(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % S-enantiomeru uzavřením kruhu v přítomnosti kyseliny.
15. Způsob výroby směsi R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % S-enantiomeru, vyznačující se tím, že se směs R- a S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-lhydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru podrobí uzavření kruhu v přítomnosti kyseliny.
16. Způsob výroby směsi R- a S-citalopramu s obsahem více než 50 % R-enantiomeru, vyznačující se tím, že se směs R- a SM-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-lhydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu s obsahem více než 50 % S-enantiomeru podrobí uzavření kruhu v přítomnosti kyseliny.
17. Způsob podle některého z nároků 12, 13 nebo 15, vy z n a č uj í c í se t í m , že výchozí materiál obsahuje více než 90 % R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]3-(hydroxymethyl)benzonitrilu vzhledem k S^t-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-lhydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu.

- 13CZ 305034 B6
18. Způsob podle některého z nároků 13 až 16, vyznačující se tím, že kyselinou, použitou pro uzavření kruhu je anorganická kyselina, karboxylová kyselina, sulfonová kyselina nebo derivát sulfonové kyseliny.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že kyselinou, použitou pro uzavření kruhu,je kyselina sírová nebo fosforečná.