CN1520405A - 通过分离r-和s-西酞普兰混合物制备外消旋西酞普兰和/或s-或r-西酞普兰的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过分离某一对映体含量多于50％的R－和S－西酞普兰混合物成为由外消旋西酞普兰组成的组份和/或S－或R－西酞普兰的组份制备外消旋西酞普兰游离碱或其加酸成盐和/或作为游离碱或其酸加成盐的S－或R－西酞普兰的方法，该方法的特征是i)西酞普兰从溶剂中以分离碱或其酸加成盐沉淀；ii)从母液中分离形成的沉淀；iia)假如沉淀是结晶，选择性地重结晶一次或几次，形成外消旋西酞普兰，然后选择性地转化成其酸加成盐；iib)假如沉淀不是结晶，选择性地重复i)和ii)步骤，直到得到结晶的沉淀，再将结晶的沉淀选择性地重结晶一次或几次，形成外消旋西酞普兰，然后选择性地转化成其酸加成盐；iii)将母液选择性地进一步提纯，从母液中分离S－西酞普兰或R－西酞普兰，并且选择性地转化成其酸加成盐。

Description

通过分离R-和S-西酞普兰混合物制备 外消旋西酞普兰和/或S-或R-西酞普兰的方法
本发明涉及通过分离某一对映体数量多于50％的R-和S-西酞普兰混合物制备外消旋西酞普兰和/或S-或R-西酞普兰的方法，该方法是将上述R-和S-西酞普混合物分离为外消旋西酞普兰组份和/或含有较少数量另一对映体的S-或R-西酞普兰。本发明还涉及从化合物R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈制备外消旋及对映体纯的西酞普兰的方法。
发明的背景
S-西酞普兰(escitalopram)是产品西酞普兰的活性成份，后者是R-和S-西酞普兰的外消旋混合物，上述化合物是选择性血清素再释放抑制剂(SSRI)类型的有用的抗抑郁药。
外消旋西酞普兰和S-西酞普兰都作为抗抑郁剂在市场上销售。
现在惊奇地发现含有某一对映体多于50％的R-和S-西酞普兰的混合物，即非对映体混合物，可以通过以游离碱或其酸加成盐沉淀西酞普兰，分离为外消旋西酞普兰组份和S-或R-西酞普兰组份，其余的S-西酞普兰或R-西酞普兰可以从沉淀的母液中游离出来。
这是重要的和十分有用的方法，特别是因为这可以从R-西酞普兰和S-西酞普兰的混合物中制备外消旋西酞普兰及S-西酞普兰，上述混合物是从导致不能够满足市场批准规格的外消旋西酞普兰或S-西酞普兰的混合物的制造方法得到的(在(escitalopram)中R-西酞普兰数量比S-西酞普兰少3％，优选更少)。
S-西酞普兰可以通过分离R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(R-和S-二醇)，随后在保留构型的情况下环合S-二醇制备，如EP-B1-347066所述。
包括色谱法分离对映体制备S-西酞普兰的其它方法也是可行的，例如从相应的R-二醇中分离相应的溴代衍生物，1-(4-溴-2-羟基甲基苯基)-4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)丁-1-醇，随后进行保留构型的环合及氰化反应，形成S-西酞普兰。西酞普兰的氰化方法是公知的，记载于US 4,136,193、WO 00/11926和WO 00/13648。
根据采用的具体方法和使用的条件，可以改进得到的S-西酞普兰产品的对映体纯度。
立体选择合成S-西酞普兰的其它方法也导致R-和S-西酞普兰的混合物，这些混合物不能够满足市场批准的S-西酞普兰的规格。
因此本发明一方面是提供改进所述方法得到的S-西酞普兰对映体纯度的简易的方法。
在通过色谱分离R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈，随后环合S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈制备S-西酞普兰的过程中，式(I)的R-对映体以副产品形成：
现在发现在酸性条件下环合式(I)化合物可以得到含有S-西酞普兰比R-西酞普兰多的反应混合物，换句话说，在酸性环境下环合进行了部分构型转化。
因此式(I)的副产品可以用来制备S-西酞普兰和外消旋西酞普兰，这种生产S-西酞普兰的方法更合理，并且在使用试剂和原料方面更经济。
发明的概述
本发明涉及通过分离某一对映体多于50％的R-和S-西酞普兰混合物制备外消旋西酞普兰游离碱或其酸加成盐和/或作为游离碱或其酸加成盐形式的R-或S-西酞普兰的方法，该方法是将上述混合物分离为由外消旋西酞普兰组成的组份和/或S-西酞普兰或R-西酞普兰的组份，其特征是：
i)从溶剂中以游离碱或其酸加成盐沉淀西酞普兰；
ii)从母液中分离形成的沉淀，
iia)假如沉淀是结晶，选择性地重结晶一次或几次，形成外消旋西酞普兰，然后选择性地转化成其酸加成盐；
iib)假如沉淀不是结晶，选择性地重复i)和ii)步骤，直到得到结晶的沉淀，再将结晶的沉淀选择性地重结晶一次或几次，形成外消旋西酞普兰，然后选择性地转化成其酸加成盐；
iii)将母液选择性地进一步提纯，从母液中游离S-西酞普兰或R-西酞普兰，并且选择性地转化成其酸加成盐。
按照一个具体实施方案，本发明涉及使用上述方法制备外消旋西酞普兰游离碱或其酸加成盐的方法。
按照另一具体实施方案，本发明涉及使用上述方法制备R-或S-西酞普兰游离碱或其酸加成盐的方法。
在步骤i)中沉淀西酞普兰盐使用的酸是可以沉淀R-和S-对映体混合物，并留下富含西酞普兰的S-或R-对映体母液的酸，这种酸是氢溴酸。
按照本发明的优选实施方案，西酞普兰的游离碱或西酞普兰的氢溴酸盐被沉淀，在步骤i)和ii)中优选以结晶形式沉淀。
按照本发明的另一实施方案，步骤i)中使用的R-和S-西酞普兰混合物含有多于50％的S-西酞普兰，或者更优选多于90％的S-西酞普兰。
在步骤iii)中S-西酞普兰(或R-西酞普兰)可以通过蒸发母液从母液中分离，然后选择性地将S-西酞普兰(或R-西酞普兰)转化成其酸加成盐，优选草酸盐。
另外假如从沉淀得到的母液是酸性的，S-西酞普兰(或R-西酞普兰)可以通过将母液碱化从母液中分离，随后进行相分离，或进行溶剂萃取并蒸发溶剂，随后选择性地将S-西酞普兰(或R-西酞普兰)转化成其酸加成盐，优选草酸盐。
R-或S-西酞普兰被分离以前，母液，萃取液或含有R-或S-西酞普兰的相可以进行常规的提纯(如用活性炭处理，色谱法提纯)和/或如上述步骤i)-ii)进行进一步沉淀。
多于50％S-西酞普兰的R-和S-西酞普兰混合物可以从多于50％S-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈混合物通过形成不稳定的酯基团，然后在碱性环境下环合制备。
在本发明的另一实施方案中，多于50％R-对映体的R-和S-西酞普兰混合物可以从多于50％R-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈混合物通过形成不稳定的酯基团，然后在碱性环境下环合制备。
在本发明的另一实施方案中，多于50％S-对映体的R-和S-西酞普兰混合物可以从多于50％R-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈混合物通过在酸存在下环合制备。
在本发明的另一实施方案中，多于50％R-对映体的R-和S-西酞普兰混合物可以从多于50％S-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈混合物通过在酸存在下环合制备。
优选原料R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈的对映体纯度高于90％。
酸环合反应使用的合适的酸是无机酸如硫酸或磷酸，以及羧酸，磺酸或磺酸衍生物。
本文中任何时候使用的外消旋混合物或外消旋西酞普兰是指1∶1的R-和S-西酞普兰混合物，非外消旋混合物或非外消旋西酞普兰是指其中R-和S-西酞普兰比例不是1∶1的混合物。
西酞普兰是指R-和S-西酞普兰的混合物，西酞普兰对映体或异构体是指S-或R-西酞普兰。
如说明书使用的沉淀是指以结晶，无定型固体或溶剂的油状物形式形成沉淀，在本发明的说明书中，沉淀是指油状物，无定型固体或结晶。
如本文所述，母液是指除去或分离沉淀以后剩余的溶剂。
发明的详细说明
如上述制备西酞普兰分子的方法可以产生R-和S-西酞普兰的混合物，它们作为药物使用是不能被接受的。按照本发明惊奇地发现了将这种混合物有效地分离成外消旋组份和S-西酞普兰或R-西酞普兰组份的方法。该新的方法包括从溶剂中以油状物，无定型固体或结晶形式沉淀西酞普兰游离碱或其酸加成盐，然后从沉淀过程的母液中分离出S-西酞普兰(或R-西酞普兰)。
西酞普兰游离碱的沉淀通过在合适的溶剂中得到或溶解R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物，选择性地加热，然后再将溶液冷却来进行。然后从母液中优选通过过滤或滗析分离沉淀。假如沉淀是结晶，晶体可以选择性地进行重结晶，然后将外消旋西酞普兰的游离碱转化为其盐，优选氢溴酸盐。
假如形成的西酞普兰是油状物或无定型固体，可以重复沉淀过程，直到得到结晶产品，得到的结晶可以选择性地进行重结晶，然后将外消旋西酞普兰的游离碱转化为其盐，优选氢溴酸盐。
依赖于原料中的R-和S-西酞普兰的比例，必须多次沉淀(特别是结晶)西酞普兰游离碱，以便得到外消旋西酞普兰，每次沉淀的母液可以放在一起，然后将含于其中的西酞普兰对映体按照下述方法分离。
沉淀西酞普兰游离碱的合适的溶剂是烷烃如庚烷或己烷，醇类如异丙醇，芳香化合物如甲苯，苯或二甲苯，或者是醇类和水的混合物及烷烃和水的混合物。因此质子或非质子溶剂均可以使用。
假如必要，可以通过使用外消旋西酞普兰碱的晶种引发结晶。
沉淀西酞普兰酸加成盐可以通过在合适的溶剂中得到或溶解R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物，假如需要可以加热，然后以溶液或气体方式加入酸进行。假如形成了结晶，从母液中分离结晶优选通过过滤。在将结晶溶解在溶剂中选择性地进行重结晶，优选进行加热，并且使溶液冷却。
假如形成的沉淀不是结晶，而是无定型固体或油状物，重复沉淀过程直到得到结晶产品，如上所述将得到的结晶选择性地进行重结晶，将外消旋西酞普兰盐选择性地转化成另一种盐。
依赖于原料中的R-和S-西酞普兰的比例，必须多次沉淀(特别是结晶)西酞普兰盐，以便得到外消旋混合物，每次沉淀或结晶的母液可以放在一起，然后将含于其中的西酞普兰对映体按照下述方法分离。
沉淀西酞普兰盐使用的酸是沉淀R-和S-对映体混合物使用的酸，得到富集某一西酞普兰S-或R-对映体的母液。
沉淀和重结晶西酞普兰盐的合适的溶剂是质子溶剂如水，醇类如甲醇和乙醇，酮类如丙酮，以及它们的混合物，或者是非质子溶剂如乙腈或二甘醇二甲醚。
假如必要，可以使用外消旋结晶西酞普兰盐的晶种诱发结晶生成。
将西酞普兰的游离碱或西酞普兰的氢溴酸盐精细结晶是优选的。
可以使用常规方法从母液中游离S-西酞普兰(或R-西酞普兰)，例如从母液中蒸发溶剂或当母液是酸性时，先进行碱化，随后进行相分离(假如是油状物)，或萃取S-西酞普兰(或R-西酞普兰)，随后蒸发溶剂，S-西酞普兰(或R-西酞普兰)然后被转化成其盐，优选草酸盐，并且任意重结晶。
蒸发溶剂前母液或其萃取液可以进行常规的提纯加工，或者按照本发明一次或多次沉淀西酞普兰游离碱或西酞普兰盐，以便改进西酞普兰对映体产品的对映体纯度。
同样从母液中分离的油状物可以进行常规的提纯加工，或者按照本发明一次或多次沉淀西酞普兰游离碱或西酞普兰盐，以便改进西酞普兰对映体产品的对映体纯度。
本发明的另一方面是发现了在酸性环境下环合式(I)的副产品，提供含有较多S-对映体的反应混合物。
该方法按照以下反应流程说明：
当反应在酸存在下进行时，从R-二醇得到R-西酞普兰和S-西酞普兰的混合物，该反应的立体化学进行部分转化，产生较多的S-西酞普兰，S-西酞普兰对R-西酞普兰多余的数量依赖于如下述说明的原料中的S/R比例，转化/保留比约为70∶30到75∶25，依赖于试验的反应条件。
假如使用多于50％R-对映体的4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈作为原料，将产生较多的S-西酞普兰，这样产生的混合物通过从溶剂中沉淀西酞普兰碱或者通过从溶剂中以西酞普兰的酸加成盐沉淀，能够进一步提纯得到高于95/5的S/R比，纯的S-西酞普兰(S/R比大于97/3)可以从母液中游离，并且用酸(如草酸)以酸加成盐沉淀。
如上所述，当R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈在酸性环境下环合时，进行部分立体化学转化，对于上述环合反应可以使用任何合适的酸，使用无机酸如硫酸，盐酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸可以得到好的结果。在本发明的优选实施方案中使用硫酸，优选使用对原料过量的酸。
反应可以在适合溶解原料的有机溶剂中进行，优选的溶剂是适合大规模生产的溶剂，使用甲苯或乙腈可以得到好的结果。
当式(I)的原料的环合是通过不稳定酯中间体进行时，即在碱性环境下，在甲苯磺酰基-氯存在下进行时(如EP-B1-347,066所述)，环合反应和立体化学保留同时完成，得到实质上等于原料对映体纯度的R-形式的西酞普兰。
因此得到的R-形式的西酞普兰能够和有含有较多S-西酞普兰的R-和S-西酞普兰混合物混合，得到外消旋西酞普兰。通过一次或多次沉淀西酞普兰游离碱或其盐，并且如上述进行重结晶，可以得到外消旋西酞普兰。
实施例
在以下实施例中的旋光纯度通过手性HPLC测定。
实施例1
在乙腈中通过和不同酸反应从R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(R/S＝95.7/4.3)制备西酞普兰
一般方法
将R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(67.5g，R/S＝95.7/4.3)溶解在乙腈(37g)中，室温搅拌，加入酸和冰(或水)的混合物(酸的数量和冰的数量列于表1)，于78-85℃搅拌反应混合物(反应时间列于表1)，冷却反应混合物，加入水和甲苯(315ml)，然后加入氨水(25％，重量)，达到pH9.5-10.5，将混合物加热到50-55℃(5-10分钟)，进行相分离，往水相中加入甲苯(50ml)，于50-55℃搅拌(5-10分钟)。进行相分离，合并甲苯相，用水洗涤3次(3×65ml)，于最高60℃下减压除去甲苯，得到油状物的产品。
通过上述一般方法制备西酞普兰。酸混合物中的酸的类型和酸及冰(或水)的量列于表1。通过手性HPLC分析得到的S-西酞普兰的百分比也列于表1。
表1在乙腈中西酞普兰和不同酸反应
  实施例   酸的类型     酸的量   混合物中水或冰的量   反应时间   S-西酞普兰百分比     产量
  1   硫酸     25g   10g冰   3小时     73.4     65.6g(～100％)
  2   硫酸     87g   35g冰   3小时     72.0     57.0g(89％)
  3   盐酸     22g   11g冰   2 4小时     ＞65     64.6g(～100％)
  4   对甲苯磺酸     43g   40g水   4 8小时     73.0     61.6g(95％)
实施例2
在甲苯中通过和不同酸反应从R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(R/S＝95.7/4.3)制备西酞普兰
一般方法
将R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(67.5g，R/S＝95.7/4.3)溶解在甲苯(315ml)中，室温搅拌，加入酸和冰(或水)的混合物(酸的数量和冰的数量列于表2)，于78-85℃搅拌反应混合物(反应时间列于表2)，冷却反应混合物，加入水，然后加入氨水(25％，重量)，达到pH9.5-10.5，将混合物加热到50-55℃(5-10分钟)，进行相分离，甲苯相用水洗涤3次(3×65ml)，于最高60℃下减压除去甲苯，得到油状物的产品。
通过上述-般方法制备西酞普兰酸，混合物中的酸的类型和酸及水的数量列于表2，通过手性HPLC分析得到的S-西酞普兰的百分比也列于表2。
表2在甲苯中和不同酸反应的西酞普兰
  实施例   酸的类型     酸的量   混合物中的水或冰的量   反应时间   S-西酞普兰百分比     产量
5 硫酸 26g 10g冰 70分钟 73.8 61.8g(97％)
  6   磷酸     275g   11g冰   4小时     70.9     67.2g(～100％)
实施例3
通过将酸性和碱性环合方法得到的产品结合从R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(R/S＝95.7/4.3)制备西酞普兰HBr
酸性环合
将R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(67.5g，R/S＝95.7/4.3)溶解在甲苯(315ml)中，室温搅拌，加入硫酸(26g，96％)和冰(10g)的混合物，于78-85℃搅拌混合物2小时，冷却反应混合物，加入40ml水，然后加入氨水(25％，重量)，达到pH9.5-10.0，将混合物加热到55℃(10分钟)，进行相分离，甲苯相用水洗涤3次(3×65ml)，于最高60℃下减压除去甲苯，得到油状物(油状物A)，产量63g(99％)。
不稳定酯的碱性环合
将R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(33.7g，R/S＝95.7/4.3)溶解在乙腈(16g)和甲苯(135ml)中，加入21.4g三乙胺。将对甲苯磺酰氯(19.7g)和甲苯(55ml)的溶液加入到上述混合物中，加入的速度应该使温度保持在50℃以下，于10℃搅拌混合物20分钟，加入75ml水，搅拌混合物5分钟，然后加入氨水(25％，重量)，达到pH9.5，进行相分离，甲苯(35ml)加入到水相中，于45℃搅拌10分钟，合并甲苯相，用水洗涤(2×75ml)，于最高50℃下减压除去甲苯，得到油状物(油状物B)，产量32.3g(～100％)。
沉淀油状物A和B的混合物
于室温将油状物A(57g)和B(28g)溶于丙酮(310ml)进行混合，移出35ml溶液，HPLC表明S/R比是49.6/50.4，冷却混合物，pH是3-4.5，加入溴化氢前移出该溶液15ml，再加入气态的溴化氢直到pH为1.5，将混合物冷却到15℃，搅拌过夜。过滤结晶，用丙酮(70ml)和己烷(70ml)的混合物洗涤，干燥以后得到75.7g结晶(71％)，结晶纯度是99.2％(HPLC)，S/R比是49.5/50.5(手性HPLC)。
在水中重结晶
沉淀油状物A和B得到的结晶(29.9g)于约48℃溶于75ml水中，冷却溶液并且加晶种，于室温搅拌2.5天，将混合物冷却到8℃，过滤结晶，用水洗涤(24ml)，干燥以后得到27.9g(93.3％)西酞普兰HBr(外消旋体)，结晶纯度是99.4％(HPLC)，S/R比是50/50％(手性HPLC)，因此得到外消旋物质。
实施例4
从R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(R/S＝95.7/4.3)制备S-西酞普兰草酸盐
在硫酸存在下环合
将R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(67.0g，R/S＝95.7/4.3％)溶解在甲苯(315ml)中，室温加入硫酸(25g，96％)和冰(10g)的混合物，于80-85℃搅拌混合物2小时40分钟，冷却反应混合物到室温。加入40ml水，然后加入氨水(50ml，25％w/w)，调节达到pH10.5，将混合物加热到55℃(10分钟)，进行相分离，甲苯相用水洗涤3次(3×65ml)，于最高60℃下减压除去甲苯，得到油状物(油状物A)，产量60.4g(95％)。
将油状物(60.4g)通过加热到89℃溶解在庚烷(600ml)中，冷却混合物到室温，搅拌过夜，过滤混合物，蒸发母液，得到20.4g(34％)。将母液溶解在乙醇(78ml)中，混合物冷却到低于25℃，加入草酸酐(10.2g)的乙醇(48ml)溶液，于低于15℃搅拌混合物3小时，过滤混合物，用乙醇(24ml)洗涤，干燥以后得到19.9g(76％)，结晶纯度是96.8％(HPLC)，S/R比是97.6/2.4(手性HPLC)。
实施例5
从R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(R/S＝69.0/31.0)在乙腈中通过和硫酸反应制备西酞普兰
将R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(31.1g，R/S＝69.0/31.0％)溶解在乙腈(420g)中，室温搅拌，加入硫酸(50g，96％)和冰(17g)的混合物，于78-80℃搅拌混合物1小时，冷却反应混合物，加入水和甲苯(160ml)，然后加入氨水(25％w/w)，达到pH10.5。将混合物加热到50-55℃(5-10分钟)，进行相分离，往水相中加入甲苯(25ml)，于50-55℃搅拌5-10分钟，进行相分离，合并的甲苯相用水洗涤3次(3×50ml)，于最高60℃下减压除去甲苯，得到油状物，产量32.9g(90％)，蒸发的母液的纯度是96.9％，S/R比是59.5/40.5(手性HPLC)。
实施例6
从S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(S/R＝99.1/0.9)在甲苯中通过和硫酸反应制备西酞普兰
将S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈(67.0g，R/S＝99.1/0.9)溶解在甲苯(315ml)中，室温加入硫酸(25.8g，96％)和冰(10.7g)的混合物，于78-85℃搅拌混合物2小时，冷却反应混合物，加入40ml水，然后加入氨水(50ml，25％，重量)，达到pH10.5-11.0，将混合物加热到57℃(10分钟)，进行相分离，甲苯相用水洗涤3次(3×50ml)，于最高60℃下减压除去甲苯，得到油状物(油状物A)，产量63.9g(～100％)，油状物的纯度是94.9％，S/R比是26.3/73/7(手性HPLC)。
实施例7
通过沉淀游离碱提纯S-西酞普兰
进行沉淀试验以确定该方法对于从S-西酞普兰中除去少量R-和S-西酞普兰混合物的效果，结果见表3。一般的方法如下：往R-和S-西酞普兰混合物(如“沉淀前”栏中所述)中加入庚烷(10ml/1g西酞普兰)，温热混合物到回馏将西酞普兰样品溶解。停止加热，将样品慢慢冷却到室温，在所有情况下某些物质从溶液中析出。当原料中存在大量R-西酞普兰时，残留物通常是固体，但是当原料中仅有少量R-西酞普兰时，残留物通常是油状物。在所有情况下过滤移出母液(当沉淀是油状物时滗析)，沉淀物的R/S比列于表3。蒸发滤液得到油状物/无定型固体，该油状物/无定型固体的R/S比表示在表3的“蒸发后油状物/无定型固体”栏中，在所有情况下产品用手性SCFC HPLC进行分析。
表3游离的外消旋西酞普兰碱的沉淀
          沉淀前                       沉淀后
       异构体混合物         沉淀物(R和S-西酞普兰混合物)   蒸发后油状物/无定型固体(富集S-对映体)
    S％     R％     S％     R％     S％     R％
    98.2     1.8     99     1.3     98.1     1.9
    97.5     2.5     98     2.5     96.9     3.1
    95.4     4.6     82     17.6     98.8     1.2
    94.2     5.8     66     34     98.5     1.5
    89.0     11     65     35     98.5     1.5
    80.3     19.7     54     46     98.4     1.6
    61.0     39     53     47     96.7     3.3
表3的最后5行表明当原料中的S/R比小于97/3时，蒸发滤液以后在油状物中存在富集的S-异构体，在所有情况下，最终产品中的S/R比大于95/5。
实施例8
通过沉淀西酞普兰以氢溴酸盐提纯S-西酞普兰
将西酞普兰异构体混合物溶解在异丙醇中(IPA，10ml/1g西酞普兰)，滴加无水溴化氢的IPA溶液(2.0eq，5.2M)，使用外消旋西酞普兰HBr结晶作为晶种加入到溶液中，搅拌溶液过夜，过滤，蒸发滤液得到油状物/无定型固体，试验结果列于表4。“沉淀前”是指加入HBr前混合物的组成，“沉淀后”是指过滤以后游离出的两个产品，第一种情况没有游离出结晶物质(当“异构体混合物”是S：98.2％及R：1.8％时)，产品用手性SCFC HPLC进行分析。
表4西酞普兰HBr盐结晶
          沉淀前                       沉淀后
       异构体混合物    从IPA得到的结晶固体(R和S-西酞普兰混合物)     蒸发IPA后的油状物(富集S-对映体)
    S％     R％     S％     R％     S％     R％
    98.2     1.8     98.7     1.3
    97.5     2.5     75     25   ＞99.9   ＜0.1
    95.4     4.6     69     31   ＞99.9   ＜0.1
    94.2     5.8     68     32   ＞99.9   ＜0.1
    89.0     11     69     31   ＞99.9   ＜0.1
    78.7     21.3     65     35     98.9     1.1
    80.3     19.7     60     40     98.4     1.6
    61.0     39     56     44     96.7     3.3
在几乎所有情况下实际上没有R-异构体保留在母液中，沉淀物的产量和蒸发后油状物的产量说明了这点，第一栏和倒数第二栏表明，在大多数情况下，实质上存在富集的S-异构体，并且在所有情况下蒸发以后油状物中的S/R比大于96/4。

Claims (19)

1.通过分离某一对映体多于50％的R-和S-西酞普兰混合物成为由外消旋西酞普兰组成的组份和/或S-西酞普兰或R-西酞普兰的组份制备外消旋西酞普兰游离碱或其酸加成盐和/或作为游离碱或其酸加成盐的R-或S-西酞普兰的方法，该方法特征是：
i)从溶剂中以游离碱或其酸加成盐沉淀西酞普兰；
ii)从母液中分离形成的沉淀；
iia)假如沉淀是结晶，选择性地重结晶一次或几次，形成外消旋西酞普兰，然后选择性地转化成其酸加成盐；
iib)假如沉淀不是结晶，选择性地重复i)和ii)步骤，直到得到结晶的沉淀，再将结晶的沉淀选择性地重结晶一次或几次，形成外消旋西酞普兰，然后选择性地转化成其酸加成盐；
iii)将母液选择性地进一步提纯，从母液中分离S-西酞普兰或R-西酞普兰，并且选择性地转化成其酸加成盐。
2.按照权利要求1制备S-西酞普兰或R-西酞普兰的方法，其特征是：
i)从溶剂中以游离碱或其酸加成盐沉淀R-和S-西酞普兰混合物中的西酞普兰；
ii)从母液中分离形成的沉淀；
iii)将母液选择性地进一步提纯，从母液中分离S-西酞普兰或R-西酞普兰，并且选择性地转化成其酸加成盐。
3.按照权利要求1制备外消旋西酞普兰的方法，其特征是：
i)从溶剂中以游离碱或其酸加成盐沉淀R-和S-西酞普兰混合物中的西酞普兰；
ii)从母液中分离形成的沉淀；
iia)假如沉淀是结晶，选择性地重结晶一次或几次，形成外消旋西酞普兰，然后选择性地转化成其酸加成盐；
iib)假如沉淀不是结晶，选择性地重复i)和ii)步骤，直到得到结晶的沉淀，再将结晶的沉淀选择性地重结晶一次或几次，形成外消旋西酞普兰，然后选择性地转化成其酸加成盐。
4.按照权利要求1-3中任何一项的方法，其特征是步骤i)中沉淀西酞普兰使用的酸是沉淀R-和S-对映体混合物使用的酸，留下富集西酞普兰的S-或R-对映体的母液。
5.按照权利要求1-4中任何一项的方法，其中步骤i)沉淀的盐是氢溴酸盐，优选结晶形式。
6.按照权利要求1-3中任何一项的方法，其中在步骤i)中游离碱被沉淀。
7.按照权利要求1-3中任何一项的方法，其特征是含有某一对映体多于50％的R-和S-西酞普兰混合物含有多于50％的S-西酞普兰，更优选多于90％的S-西酞普兰。
8.按照权利要求1-2或4-7任何一项中的方法，其特征是S-西酞普兰通过蒸发从母液中分离，其后选择性地转化成其酸加成盐，优选草酸盐。
9.按照权利要求1-2或4-7任何一项中的方法，其特征是母液是酸性的，通过碱化母液，然后进行相分离或溶剂萃取及蒸发溶剂从母液中分离S-西酞普兰，再选择性地将S-西酞普兰转化成其酸加成盐，优选草酸盐。
10.按照权利要求1-2或4-9任何一项中的方法，其特征是在从母液中分离R-或S-西酞普兰以前，将母液如步骤i)所述一次或多次进一步沉淀西酞普兰。
11.按照权利要求1-9中任何一项的方法，其特征是多于50％S-对映体的R-和S-西酞普兰混合物是从多于50％S-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈混合物通过形成不稳定的酯基团，然后在碱性环境下环合制备的。
12.按照权利要求1-6或8-9中任何一项的方法，其特征是多于50％R-对映体的R-和S-西酞普兰混合物是从多于50％R-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈混合物通过形成不稳定的酯基团，然后在碱性环境下环合制备的。
13.按照权利要求1-9中任何一项的方法，其特征是多于50％S-对映体的R-和S-西酞普兰混合物是从多于50％R-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈混合物通过在酸存在下环合制备的。
14.按照权利要求1-6和8-9中任何一项的方法，其特征是多于50％R-对映体的R-和S-西酞普兰混合物是从多于50％S-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈混合物通过在酸存在下环合制备的。
15.制备多于50％S-对映体的R-和S-西酞普兰混合物的方法，其特征是将多于50％R-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈的混合物在酸存在下环合。
16.制备多于50％R-对映体的R-和S-西酞普兰混合物的方法，其特征是将多于50％S-对映体的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈的混合物在酸存在下环合。
17.按照权利要求12，13或15中任何一项的方法，其特征是原料含有比S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈多90％的R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)苄腈。
18.按照权利要求13-16任何一项的方法，其特征是环合反应中使用的酸是无机酸，羧酸，硫酸或磺酸衍生物。
19.按照权利要求18的方法，其特征是其中的酸是硫酸或磷酸。
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