SK287696B6 - Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu a voľnej bázy S- alebo R-citalopramu - Google Patents
Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu a voľnej bázy S- alebo R-citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287696B6 SK287696B6 SK51-2004A SK512004A SK287696B6 SK 287696 B6 SK287696 B6 SK 287696B6 SK 512004 A SK512004 A SK 512004A SK 287696 B6 SK287696 B6 SK 287696B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- citalopram
- mixture
- mother liquor
- enantiomer
- addition salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou a/alebo R- alebo S-citalopramu ako voľnej bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou separáciou zmesi R- a S-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov do frakcie pozostávajúcej z racemického citalopramu a frakcie S-citalopramu alebo R-citalopramu, v ktorom i) citalopram sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou; ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu; iia) ak je precipitát kryštalický, voliteľne sa rekryštalizuje raz alebo viackrát, čím vznikne racemický citalopram, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou; iib) ak nie je precipitát kryštalický, kroky i) a ii) sa voliteľne opakujú, až kým sa nezíska kryštalický precipitát a kryštalický precipitát sa voliteľne rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou; iii) materský lúh sa voliteľne podrobí ďalšiemu čisteniu a izoluje sa S-citalopram alebo R-citalopram z materského lúhu a voliteľne sa konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy voľnej bázy racemického citalopramu a/alebo 5- alebo R-citalopramu separáciou zmesi R- a S-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov do frakcie racemického citalopramu a frakcie S-citalopramu alebo Ä-citalopramu obsahujúceho nízke množstvá druhého enantioméru. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy racemického, ako aj enantioméme čistého citalopramu zo zlúčeniny (R)-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluór-fenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitril.
Doterajší stav techniky
S-citalopram (escitalopram) je účinnou zložkou produktu citalopram, ktorý je racemickou zmesou R- a S-enantiomérov. Zlúčenina je hodnotným antidepresívom typu selektívneho inhibítora reabsorpcie serotonínu (SSR1).
Obidva a to racemický citalopram a aj S-citalopram sú na trhu známe ako antidepresíva.
Prekvapivo sa zistilo, že zmes R- a S-citalopramu obsahujúca viac než 50 % jedného enatioméru, t. j. neracemická zmes, môže byť rozdelená do frakcie racemického citalopramu a frakcie S- alebo P-citalopramu precipitáciou citalopramu ako voľnej bázy alebo ako jeho adičnej soli s kyselinou. Prebytok S-citalopramu alebo Ä-citalopramu môže byť izolovaný z materského lúhu precipitáciou.
Toto je dôležitý a veľmi užitočný spôsob, najmä preto, že poskytuje prípravu racemického citalopramu a S-citalopramu zo zmesi R- a S-citalopramu získaného z výrobných spôsobov, pričom tieto zmesi nevyhovujú špecifikácii marketingového predpisu ani racemického citalopramu, ani S-citalopramu (v escitaloprame, množstvo Ä-citalopramu v porovnaní s S-citalopramom bude menšie než 3 %, výhodne menej).
S-citalopram sa môže pripraviť separáciou R- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R- a S-diol), po čom nasleduje uzavretie kruhu S-diolu s retenciou konfigurácie, ako je opísané v EP-B1-347 066.
Tiež sú dostupné ďalšie spôsoby prípravy S-citalopramu obsahujúce chromatografickú separáciu enantiomérov. Napríklad je možné separovať zodpovedajúci bróm-derivát, l-(4-bróm-2-hydroxymetylfenyl)-4-dimetylamino-l-(4-fluórfenyl)butan-l-ol zo zodpovedajúceho Ä-diolu, po čom nasleduje uzavretie kruhu s retenciou konfigurácie a kyanácia za vzniku S-citalopramu. Kyanačné spôsoby pre citalopram sú dobre známe a sú opísané v US 4,136,193, WO 00/11926 a WO 00/13648.
V závislosti od použitého konkrétneho spôsobu a použitých podmienok, môže byť zlepšená enantioméma čistota získaného produktu S-citalopramu.
Ďalšie spôsoby stereo-selektívnej syntézy S-citalopramu môžu tiež mať za následok zmesi R- a S-citalopramu, ktoré nespĺňajú špecifikácie marketingových predpisov S-citalopramu.
Teda, podľa jedného hľadiska, predkladaný vynález poskytuje ľahkú cestu na zlepšenie enantiomémej čistoty S-citalopramu, získaného pomocou takýchto spôsobov.
Počas výroby S-citalopramu chromatografickou separáciou R- a S-4-[4-(di-metylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu, po čom nasleduje uzavretie kruhu S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu, sa vytvorí Ä-enantiomér vzorca (I)
ako vedľajší produkt.
Teraz sa zistilo, že uzavretie kruhu zlúčeniny vzorca (I) v kyslom prostredí poskytne reakčnú zmes obsahujúcu prebytok S-citalopramu v porovnaní s Ä-citalopramom. Inými slovami, uzavretie kruhu v kyslom prostredí pokračuje s čiastočnou inverziou konfigurácie.
Vedľajší produkt vzorca (I) môže byť teda použitý na prípravu S-citalopramu a racemického citalopramu a spôsob výroby S-citalopramu sa týmto stane racionálnejší a ekonomickejší čo sa týka použitia reakčných činidiel a zdrojov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je teda spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou a/alebo R- alebo S-citalopramu ako voľnej bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou separáciou zmesi R- a S-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov do frakcie pozostávajúcej z racemického citalopramu a/alebo frakcie S-citalopramu alebo S-citalopramu, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:
i) citalopram sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou;
ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu;
iia) ak je precipitát kryštalický, voliteľne sa rekryštalizuje raz alebo viackrát, čím vznikne racemický citalopram, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;
iib) ak nie je precipitát kryštalický, kroky i) a ii) sa voliteľne opakujú, až kým sa nezíska kryštalický precipitát a kryštalický precipitát sa voliteľne rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;
iii) materský lúh sa voliteľne podrobí ďalšiemu čisteniu a izoluje sa S-citalopram alebo //-citalopram z materského lúhu a voliteľne sa konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou.
Podľa jedného špecifického uskutočnenia, sa vynález týka spôsobu prípravy voľnej bázy racemického citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou použitím spôsobu opísaného skôr.
Podľa ďalšieho špecifického uskutočnenia, sa vynález týka spôsobu prípravy voľnej bázy R- alebo S-citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou použitím spôsobu opísaného skôr.
Kyselina použitá na precipitáciu citalopramovej soli v kroku i) je kyselina, ktorá môže precipitovať zmes R- a S-enantioméru a zanecháva materský lúh obohatený buď o S- alebo S-enantiomér citalopramu. Jednou takouto kyselinou je kyselina bromovodíková.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa voľná báza citalopramu alebo hydrobromidová soľ citalopramu precipituje, výhodne v kryštalickej forme v krokoch i) a ii).
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu, zmes R- a S-citalopramu použitá v kroku i) obsahuje viac než 50 % S-citalopramu, alebo výhodnejšie viac než 90 % S-citalopramu.
V kroku iii) S-citalopram (alebo S-citalopram) sa môže izolovať z materského lúhu odparovaním materského lúhu a následne voliteľne konverziou S-citalopramu (alebo S-citalopramu) na jeho adičnú soľ s kyselinou, výhodne oxalátovú soľ.
Eventuálne, ak materský lúh získaný z precipitácie je kyslý, S-citalopram (alebo S-citalopram) sa môže izolovať z materského lúhu alkalizáciou materského lúhu, po čom nasleduje fázová separácia, alebo extrakcia s rozpúšťadlom a odparovanie rozpúšťadla, a potom voliteľne konverzia S-citalopramu (alebo S-citalopram) na jeho adičnú soľ s kyselinou, výhodne oxalátovú soľ.
Materský lúh, jeho extrakty, alebo fáza obsahujúca S- alebo S-citalopram sa môže podrobiť konvenčným čistiacim spôsobom (ako je napríklad spracovanie s aktívnym uhlíkom, chromatografia, atď.) a/alebo sa môžu podrobiť ďalším precipitáciam ako v kroku i)-ii) uvedenom skôr pred izoláciou S- alebo S-citalopramu.
Zmes S- a S-citalopramu s viac než 50 % S-enantioméru sa môže pripraviť zo zmesi S- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxy-metyl)benzonitrilu s viac než 50 % S-enantioméru vytvorením nestálej esterovej skupiny a potom uzavretím kruhu v zásaditom prostredí.
V ďalšom uskutočnení vynálezu, zmes R- a S-citalopramu s viac než 50 % S-enantiomeru sa pripraví zo zmesi R- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu s viac než 50 % S-enantioméru vytvorením nestálej esterovej skupiny a potom uzavretím kruhu v zásaditom prostredí.
V ďalšom uskutočnení vynálezu, zmes R- a S-citalopramu s viac než 50 % S-enantioméru sa pripraví zo zmesi R- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu s viac než 50 % S-enantioméru uzavretím kruhu v prítomnosti kyseliny.
V ešte ďalšom uskutočnení vynálezu, zmes S- a S-citalopramu s viac než 50 % S-enantioméru sa pripraví zo zmesi S- a S-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % S-enantioméru uzavretím kruhu v prítomnosti kyseliny.
Výhodne, enantioméma čistota východiskového materiálu S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu je viac než 90 %-ná.
Kyselina použitá v kyslej reakcii uzavretia kruhu môže byť voliteľne minerálna kyselina, ako napríklad H2SO4 alebo H3PO4, kyselina karboxylová, kyselina sulfónová alebo derivát kyseliny sulfónovej.
Kdekoľvek použitý výraz v tomto dokumente, racemická zmes alebo racemický citalopram znamená 1 : 1 zmes S- a S-citalopramu. Neracemické zmesi alebo neracemický citalopram znamená zmesi, ktoré neobsahujú S- a S-citalopram ako zmes 1:1.
Citalopram znamená zmes S- a S-citalopramu. Citalopramový enantiomér alebo izomér znamená buď Salebo S-citalopram.
Ako je použité v tomto opise, precipitácia znamená vytváranie precipitátu vo forme kryštálov, amorfnej tuhej látky alebo oleja z rozpúšťadla. V predloženom opise, precipitát znamená olej, amorfnú tuhú látku alebo kryštály.
Ako je použité v predloženom vynáleze, materský lúh znamená rozpúšťadlo zostávajúce po odstránení alebo separácii z precipitátu.
Ako je uvedené, spôsobom prípravy molekuly citalopramu sa môže získať zmes R- a 5-citalopramu, ktorá nie je prijateľná na farmaceutické použitie. Podľa predkladaného vynálezu, bol zistený prekvapivo účinný spôsob separácie takýchto zmesí do racemickej frakcie a frakcie 5-citalopramu alebo 5-citalopramu. Tento nový spôsob zahŕňa precipitáciu voľnej bázy citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou vo forme ako oleja, amorfnej tuhej látky alebo v kryštalickej forme z rozpúšťadla, a izoláciu 5-citalopramu (alebo 5-citalopramu) z materského lúhu precipitačného spôsobu.
Precipitácia voľnej bázy citalopramu sa môže uskutočniť získaním alebo rozpustením neracemickej zmesi R- a 5-citalopramu vo vhodnom rozpúšťadle, voliteľne použitím ohrievania, a potom ochladením roztoku. Precipitát sa potom separuje z materského lúhu, výhodne filtráciou alebo dekantovaním. Ak je precipitát kryštalický, kryštály sa voliteľne rekryštalizujú a voľná báza racemického citalopramu sa môže potom konvertovať na jeho soľ, výhodne hydrobromidovú soľ.
Ak je vytvorený precipitát olej alebo amorfná tuhá látka, precipitačný spôsob sa môže opakovať až kým sa nezíska kryštalický produkt. Získané kryštály sa voliteľne rekryštalizujú a voľná báza racemického citalopramu sa môže potom konvertovať na jeho soľ, výhodne hydrobromidovú soľ.
V závislosti od pomeru R- a 5-citalopramu vo východiskovom materiáli, môže byť potrebné precipitovať (výhodne kryštalizovať) voľnú bázu citalopramu viac než raz, aby sa získal racemický citalopram. Materské lúhy z každej precipitácie sa môžu zozbierať a takto získaný citalopramový enantiomér sa môže izolovať ako je opísané skôr.
Vhodnými rozpúšťadlami na precipitáciu voľnej bázy citalopramu sú alkány, ako napríklad heptán alebo hexán, alkoholy, ako napríklad izopropanol, aromatické zlúčeniny ako napríklad toluén, benzén a xylén, alebo zmesi alkoholu a vody a zmesi alkánov a alkoholov. Teda, tak aprotické, ako aj protické rozpúšťadlo môže byť vhodné.
Ak je potrebné kryštalizácia, môže sa inicializovať naočkovaním s racemickou kryštalickou citalopramovou bázou.
Precipitácia adičnej soli citalopramu s kyselinou sa môže uskutočniť získaním alebo rozpustením neracemickej zmesi R- a 5-citalopramu vo vhodnom rozpúšťadle, ak je to potrebné použitím ohrievania, a potom pridaním kyseliny, buď v roztoku, alebo vo forme plynu. Ak sa vytvoria kryštály, kryštály sa separujú z materského lúhu, výhodne filtráciou. Kryštály sa voliteľne rekryštalizujú rozpustením kryštálov v rozpúšťadle, výhodne ohriatím a následne ochladením roztoku.
Ak vytvorený precipitát nie je kryštalický, ale amorfný alebo olej, precipitačný spôsob sa môže opakovať, až kým sa nezíska kryštalický produkt. Získané kryštály sa voliteľne rekryštalizujú, ako je opísané a racemická soľ citalopramu sa môže voliteľne konvertovať na jeho inú soľ.
V závislosti od pomeru R- a 5-citalopramu vo východiskovom materiáli, môže byť potrebné precipitovať (výhodne kryštalizovať) citalopramovú soľ viac než raz, aby sa získala racemická zmes. Materské lúhy z každej precipitácie alebo kryštalizácie sa môžu zozbierať a takto získaný citalopramový enantiomér sa môže izolovať spôsobom opísaným skôr.
Kyselina použitá na precipitáciu citalopramovej soli je kyselina, ktorá môže precipitovať zmes R- a 5-enantioméru a zanecháva materský lúh obohatený buď s 5-, alebo 5-enantiomérom citalopramu. Jednou takouto kyselinou je kyselina bromovodíková.
Vhodnými rozpúšťadlami na precipitáciu a rekryštalizáciu citalopramových solí sú protické rozpúšťadlá, ako napríklad voda, alkoholy, ako napríklad metanol a etanol, ketóny ako napríklad acetón, a ich zmesi alebo aprotické rozpúšťadlá, ako napríklad acetonitril alebo diglym.
Ak je to potrebné, kryštalizácia sa môže iniciovať naočkovaním s racemickou kryštalickou citalopramovou soľou.
Výhodná je kryštalizácia voľnej bázy alebo hydrobromidovej soli citalopramu.
5-citalopram (alebo 5-citalopram) sa môže izolovať z materského lúhu použitím konvenčných postupov, ako je napríklad odparovanie rozpúšťadla z materského lúhu, alebo v prípade, ak je materský lúh kyslý alkalizáciou, po čom nasleduje separácia fáz (ak je to olej) alebo extrakcia 5-citalopramu (alebo 5-citalopramu) po čom nasleduje odparenie rozpúšťadla. 5-citalopram (alebo 5-citalopram) sa potom môže konvertovať na jeho soľ, výhodne oxalátovú soľ a voliteľne rekryštalizovať.
Materský lúh alebo jeho extrakty sa môžu pred odparením rozpúšťadla podrobiť bežným čistiacim postupom, alebo sa môžu podrobiť jednej alebo viacerým precipitáciam voľnej bázy citalopramu alebo soli citalopramu podľa vynálezu, čím sa zlepší enantioméma čistota citalopramového enantiomémeho produktu.
Podobne sa môže podrobiť bežným čistiacim spôsobom aj olejová fáza separovaná z materského lúhu, alebo môže byť podrobená jednej alebo viacerým precipitáciám voľnej bázy citalopramu alebo soli citalopramu podľa vynálezu, čím sa zlepší enantioméma čistota citalopramového enantiomémeho produktu.
Ďalej sa zistilo, že uzavretie kruhu vedľajšieho produktu vzorca (I) v kyslom prostredí poskytne reakčnú zmes obsahujúcu prebytok 5-enantioméru.
SK 287696 Bó
napr. tosylchlorid, báza
V
Ak sa reakcia uskutoční v prítomnosti kyseliny, zmes R-citalopramu a S-citalopramu sa získa z Ä-diolu. Stereochémia v tejto reakcii sa čiastočne invertuje, čo vedie k prebytku S-citalopramu. Prebytočné množstvo S-citalopramu vzhľadom na R-citalopram je závislé od S/R pomeru východiskového materiálu, tak ako je ukázané neskôr. Pomer inverzie k retencii je okolo 70:30 až 75:25 v závislosti od reakčných podmienok experimentu.
Prebytok S-citalopramu bude existovať, ak je použitý ako východiskový materiál 4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril s viac než 50 % 7?-enantioméru. Táto výsledná zmes sa môže ďalej čistiť, čím sa získa S/R pomer viac než 95/5 precipitáciou bázy citalopramu z rozpúšťadla alebo precipitáciou adičnej soli citalopramu s kyselinou z rozpúšťadla. Čistý S-citalopram (S/R pomer viac než 97/3) sa môže izolovať z materského lúhu, a precipitovať ako adičná soľ s kyselinou, napríklad kyselinou šťavelovou.
Ako je uvedené, stereochémia sa čiastočne invertuje keď sa uzavretie kruhu R- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu uskutoční v kyslom prostredí. Ktorákoľvek vhodná kyselina sa môže použiť na túto reakciu uzavretia kruhu. Dobré výsledky sa získali s minerálnymi kyselinami, ako je napríklad kyselina sírová, HCI a kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami, ako je kyselina p-toluénsulfónová. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je použitá kyselina sírová. Výhodne, by mohlo byť použité nadbytočné množstvo kyseliny vzhľadom na východiskový materiál.
Reakcia sa môže uskutočniť v organických rozpúšťadlách vhodných na rozpustenie východiskových materiálov. Výhodné rozpúšťadlá sú rozpúšťadlá vhodné na chemickú výrobu vo veľkom meradle. Dobré výsledky sa získali použitím toluénu alebo acetonitrilu.
Ak sa uskutoční uzavretie kruhu východiskového materiálu vzorca (I) pomocou medziproduktu nestáleho esteru, napríklad v prítomnosti tosyl-chloridu, v zásaditom prostredí, ako je opísané v EP-B 1-347 066, reakcia uzavretia kruhu pokračuje s retenciou stereochémie. Potom sa získa Ä-forma citalopramu v enantiomémej čistote v podstate rovnaká s východiskovým materiálom.
Takto získaná R-forma citalopramu sa môže teda voliteľne zmiešať so zmesou R a S-citalopramu s prebytkom S-citalopramu, čím sa získa racemický citalopram. Racemický citalopram sa môže získať jednou alebo viacerými precipitáciami voľnej bázy citalopramu alebo jeho soli, po čom nasleduje rekryštalizácia, ako je opísané.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch sa optická čistota meria chirálnou HPLC.
Príklad 1
Príprava citalopramu z /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 95,7/4,3) reakciou s rôznymi kyselinami v acetonitrile Všeobecný spôsob /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,5 g, R/S pomer: 95,7/4,3) rozpustený v acetonitrile (37g) sa miešal pri teplote miestnosti a pridala sa zmes kyseliny a ľadu (alebo vody) (množstvo kyseliny a ľadu je uvedené v tabuľke 1). Zmes sa miešala pri teplote 78 až 85 °C (reakčný čas je uvedený v tabuľke 1). Reakčná zmes sa ochladila a pridala sa voda a toluén (315 ml). Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn.), čím sa upravilo pH na 9,5 až 10,5 a zmes sa ohriala na 50 až 55 °C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a k vodnej fáze sa pridal toluén (50 ml), a fázy sa miešali pri teplote 50 až 55 °C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a spojené toluénové fázy sa premyli trikrát vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil pri zníženom tlaku pri maximálnej teplote 60 °C, čím sa získal produkt vo forme oleja.
Citalopram sa pripravil podľa uvedeného všeobecného spôsobu. Typ kyseliny a množstvá kyseliny a ľadu (vody) v kyslej zmesi sú uvedené v tabuľke 1. Percentá citalopramu, ktorým je S-citalopram, analyzovaný chirálnou HPLC, sú taktiež uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Príprava citalopramu reakciou s rôznymi kyselinami v acetonitrile
| Príklad | Typ kyseliny | Množstvo kyseliny | Množstvo ľadu alebo vody v zmesi | Reakčný čas | Percento S-citalopramu | Výťažok |
| 1 | kyselina sírová | 25 g | 10 g ľadu | 3 hodiny | 73,4 | 65,6 g (-100 %) |
| 2 | kyselina sírová | 87 g | 35 g ľadu | 3 hodiny | 72,0 | 57,0 g (89 %) |
| 3 | kyselina chlorovodíková | 22 g | 11 g ľadu | 24 hodín | >65 | 64,6 g (-100 %) |
| 4 | kyselina ptoluénsulfónová | 43 g | 40 g vody | 48 hodín | 73,0 | 61,6 g (95 %) |
Príklad 2
Príprava citalopramu z 7?-4-[4-(dimetylamino)-1 -(4'-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 95,7/4,3) reakciou s rôznymi kyselinami v toluéne Všeobecný spôsob
R-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,5 g, R/S pomer: 95,7/4,3) sa rozpustil v toluéne (315 ml). Pri teplote miestnosti, sa pridala zmes kyseliny a ľadu (alebo vody) (množstvá kyseliny a ľadu sú uvedené v tabuľke 2). Zmes sa miešala pri 78 až 85 °C (reakčné časy sú uvedené v tabuľke 2). Reakčná zmes sa ochladila a pridala sa voda. Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn.), čím sa pH upravilo na 9,5 až 10,5. Zmes sa ohriala na 50 až 55 “C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a toluénová fáza sa trikrát premyla vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C. Produkt je vo forme oleja.
Citalopram sa pripravil všeobecným spôsobom uvedeným skôr. Typ kyseliny a množstvá kyseliny a vody v zmesi sú uvedené v tabuľke 2. Percentá citalopramu, ktorým je 5-citalopram, analyzované chirálnou HPLC, sú taktiež uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príprava citalopramu reakciou s rôznymi kyselinami v toluéne
| Príklad | Typ kyseliny | Množstvo kyseliny | Množstvo ľadu alebo vody v zmesi | Reakčný čas | Percento S-citalopramu | Výťažok |
| 5 | Kyselina sírová | 26 g | 10 g ľadu | 70 minút | 73,8 | 61,8 g (97 %) |
| 6 | Kyselina fosforečná | 275 g | 11 g ľadu | 4 hodiny | 70,9 | 67,2 g (-100 %) |
Príklad 3
Príprava citalopramu.HBr (racemický) z /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 95,7/4,3) zmiešaním produktov získaných z kyslých a zásaditých spôsobov uzavretia kruhu
Kyslé uzavretie kruhu /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,5 g, R/S pomer: 95,7/4,3) sa rozpustil v toluéne (315 ml). Pri teplote miestnosti, sa pridala zmes kyseliny sírovej (26 g, 96 %) a ľadu (10 g). Zmes sa miešala pri teplote 78 až 85 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a pridalo sa 40 ml vody. Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn,), čím sa pH upravilo na 9,5 až 10,0. Zmes sa ohriala na 55 °C (10 minút). Fázy sa separovali a toluénová fáza sa premyla trikrát vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C, čím sa získal olej (olej A). Výťažok: 63 g (99 %).
Zásadité uzavretie kruhu nestáleho esteru
R-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (33,7 g, R/S pomer: 95,7/4,3) sa rozpustil v acetonitrile (16 g) a toluéne (135 ml). Pridalo sa 21,4 g trietylamínu. Pridal sa roztok tosylchloridu (19,7 g) a toluénu (55 ml) k zmesi v takom pomere, aby sa teplota udržiavala pod 50 °C. Zmes sa miešala pri teplote 10 °C počas 20 minút. Pridala sa voda (75 ml) a zmes sa miešala počas 5 minút. Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn.), čím sa pH upravilo na 9,5. Fázy sa separovali a toluén (35 ml) sa pridal k vodnej fáze. Táto zmes sa miešala počas 10 minút pri teplote 45 °C. Toluénové fázy sa spojili a premyli vodou (2 x 75 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 50 °C, čím sa získal olej (olej B). Výťažok: 32,3 g (-100 %).
Precipitácia zmesi olejov A a B
Olej A (57 g) a olej B (28 g) sa zmiešali rozpustením v acetóne (310 ml) pri teplote miestnosti. Odstránilo sa 35 ml roztoku, HPLC ukázala S/R pomer 49,6/50,4. Zmes sa ochladila. pH bolo 3 až 4,5. Odstránilo sa 15 ml roztoku pred pridaním bromovodíka. Plynný bromo vodík sa pridal až kým pH nebolo 1,5. Zmes sa ochladila na 15 °C a miešala počas noci. Kryštály sa filtrovali a premyli zmesou acetónu (70 ml) a hexánu (70 ml). Po sušení sa získal výťažok 75,7 g (71 %) kryštálov. Čistota kryštálov bola 99,2 % (HPLC) a S/R pomer bol 49,5/50,5 (Chirálna HPLC).
Rekryštalizácia vo vode
Kryštály (29,9 g) z precipitácie olejov A a B sa rozpustili v 75 ml vody pri teplote okolo 48 °C. Roztok sa ochladil a naočkoval, a miešal sa počas 2½ dňa pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladila na 8 °C. Kryštály sa odfiltrovali a premyli vodou (24 ml). Po sušení sa získal výťažok 27,9 g (93,3 %) citalopramu.HBr (racemický). Čistota kryštálov bola 99,4 % (HPLC) a S/R pomer bol 50/50 (Chirálna HPLC), čím sa získala racemická substancia.
Príklad 4
Príprava oxalátu S-citalopramu z /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxy-butyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 95,7/4,3).
Uzavretie kruhu v prítomnosti kyseliny sírovej /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,0 g, R/S pomer: 95,7/4,3) sa rozpustil v toluéne (315 ml). Pri teplote miestnosti sa pridala zmes kyseliny sírovej (25 g, 96 %) a ľadu (10 g). Zmes sa miešala pri teplote 80 až 85 °C počas 1 hodiny a 40 minút. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridala sa voda (40 ml). Pridal sa vodný roztok amoniaku (50 ml, 25 %-ný hmotn,), aby sa pH upravilo na 10,5. Zmes sa ohriala na 55 °C (10 minút). Fázy sa separovali a toluénová fáza sa premyla trikrát vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C za vzniku oleja. Výťažok: 60,4 g (95 %).
Olej (60,4 g) sa rozpustil v heptáne (600 ml) ohriatím na 89 °C. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a miešala počas noci. Zmes sa filtrovala. Materský lúh sa odparil a výťažok bol 20,4 g (34 %). Materský lúh sa rozpustil v etanole (78 ml) a zmes sa ochladila na <25 °C. Pridal sa roztok bezvodej kyseliny šťaveľovej (10,2 g) v etanole (48 ml). Zmes sa miešala počas 3 hodín pri <15 °C. Zmes sa prefiltrovala a premyla etanolom (24 ml). Po sušení sa získal výťažok 19,9 g (76 %). Čistota kryštálov bola 96,8 % (HPLC) a S/R pomer bol 97,6/2,4 (Chirálna HPLC).
Príklad 5
Príprava citalopramu z /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 69,0/31,0) reakciou s kyselinou sírovou v acetonitrile
7?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (31,1 g, R/S pomer: 69,0/31,0) rozpustený v acetonitrile (420 g) sa miešal pri teplote miestnosti a pridala sa zmes kyseliny sírovej (50 g, 96 %) a ľadu (17 g). Zmes sa miešala pri teplote 78 až 80 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila a pridala sa voda a toluén (160 ml). Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn.), až sa poskytlo pH 10,5. Zmes sa ohriala na 50 až 55 °C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a k vodnej fáze sa pridal toluén (25 ml) a tá sa miešala pri teplote 50 až 55 °C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a spojené toluénové fázy sa premyli trikrát vodou (3 x 50 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C. Produktom bol olej. Výťažok: 32,9 g (90 %). Čistota odpareného materského lúhu bola 96,9 % a S/R pomer bol 59,5/40,5 (Chirálna HPLC).
Príklad 6
Príprava citalopramu z 5-4-[4-(dimetylamino)-1 -(4'-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (S/R pomer: 99,1/0,9) reakciou s kyselinou sírovou v toluéne
5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,0 g, S/R pomer: 99,1/0,9) sa rozpustil v toluéne (315 ml). Pri teplote miestnosti sa pridala zmes kyseliny sírovej (25,8 g, 96 %) a ľadu (10,7 g). Zmes sa miešala pri teplote 78 až 85 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a pridala sa voda (40 ml). Pridal sa vodný roztok amoniaku (50 ml, 25 %-ný hmotn.), čím sa poskytlo pH 10,5 až 11,0. Zmes sa ohriala na 57 °C (10 minút). Fázy sa separovali a toluénová fáza sa premyla trikrát vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C. Produktom bol olej. Výťažok: 63,9 g (~100 %). Čistota oleja bola 94,9 % a S/R pomer bol 26,3/73,7 (chirálna HPLC).
Príklad 7
Čistenie S-citalopramu precipitáciou voľnej bázy
Uskutočnili sa precipitačné experimenty, aby sa určilo aký efektívny bol spôsob na odstraňovanie malých množstiev zmesí R- a S-citalopramu z S-citalopramu. Výsledky pozri v tabuľke 3. Všeobecný spôsob bol nasledujúci. K zmesi S- a //-citaíopramu (ako je opísané v stĺpci „Pred precipitáciou“) sa pridal heptán (10 ml/1 g citalopramu). Zmesi sa zohriali na reflux a hneď potom sa vzorky citalopramu rozpustili. Ohrev sa stopol a vzorky sa pomaly ochladili na teplotu miestnosti. Vo všetkých prípadoch, nejaký materiál vypadol z roztoku. Ak bolo veľké množstvo R-citalopramu vo východiskovom materiáli, zvyšok bola vo všeobecnosti tuhá látka, ale ak bolo len malé množstvo //-citalopramu vo východiskovom materiáli, zvyšok bol vo všeobecnosti olej. Vo všetkých prípadoch sa materský lúh odstránil filtráciou (alebo dekantovaním, v prípade olejového precipitátu). R/S pomery precipitátov sú znázornené v tabuľke 3. Filtráty sa odparovali, čím sa získali oleje/amorfné tuhé látky. R/S pomery týchto olejov/amorfných tuhých látok sú znázornené v stĺpcoch „Olej/amorfná tuhá látka po odparovaní“ v tabuľke 3. Vo všetkých prípadoch sa produkty sa analyzovali chirálnou SCFC HPLC.
Tabuľka 3
Precipitácia voľnej bázy racemického citalopramu
| Pred precipitáciou | Po precipitácii | ||||
| Zmes izomérov | Precipitát (zmes R a 5-citalopramu) | Olejová/amorfná tuhá látka po odparení (obohatený 5-enantiomér) | |||
| S% | R% | S% | R % | S% | R% |
| 98,2 | 1,8 | 99 | 1,3 | 98,1 | 1,9 |
| 97,5 | 2,5 | 98 | 2,5 | 96,9 | 3,1 |
| 95,4 | 4,6 | 82 | 17,6 | 98,8 | 1,2 |
| 94,2 | 5,8 | 66 | 34 | 98,5 | 1,5 |
| 89,0 | 11 | 65 | 35 | 98,5 | 1,5 |
| 80,3 | 19,7 | 54 | 46 | 98,4 | 1,6 |
| 61,0 | 39 | 53 | 47 | 96,7 | 3,3 |
Prezretie posledných piatich radov v tabuľke 3 ukazuje, že ak pomer S/R vo východiskovom materiáli je menej než 97/3, dôjde k podstatnému obohateniu S-izoméru v oleji po odparení filtrátu. Vo všetkých prípadoch, pomer S/R vo konečnom produkte je >95/5.
Príklad 8
Čistenie S-citalopramu precipitáciou citalopramu ako hydrobromidovej soli
Zmes izomérov citalopramu sa rozpustila v izopropylalkohole (IPA) (10 mlIPA/1 g citalopramu). Roztok bezvodého HBr v IPA (2,0 ekv., 5,2M) sa pridal po kvapkách a roztoky sa naočkovali kryštálmi racemického citalopramu.HBr. Roztoky sa miešali počas noci a filtrovali. Filtrát sa odparoval, čím sa získal olej/amorfná tuhá látka. Výsledky týchto experimentov sú znázornené v tabuľke 4. „Pred precipitáciou“ sa týka zloženia zmesi pre pridaním HBr, a „Po precipitácii“ sa týka dvoch produktov izolovaných po filtrácii. Žiadny kryštalický materiál nebol izolovaný v prvom prípade (kde „Zmes izomérov“ bola 5: 98,2 % a R: 1,8 %). Produkty sa analyzovali pomocou chirálnej SCFC HPLC.
Tabuľka 4
Kryštalizácia soli citalopramu.HBr
| Pred precipitáciou | Po precipitácii | ||||
| Zmes izomérov | Kryštalická tuh látka z IPA (zmes R- a S-citalopramu) | Olej po odparovaní IPA (obohatený S-citalopram) | |||
| S% | R% | S% | R% | s% | R% |
| 98,2 | 1,8 | 98,7 | 1,3 | ||
| 97,5 | 2,5 | 75 | 25 | >99,9 | <0,1 |
| 95,4 | 4,6 | 69 | 31 | >99,9 | <0,1 |
| 94,2 | 5,8 | 68 | 32 | >99,9 | <0,1 |
| 89,0 | 11 | 69 | 31 | >99,9 | <0,1 |
| 78,7 | 21,3 | 65 | 35 | 98,9 | 1,1 |
| 80,3 | 19,7 | 60 | 40 | 98,4 | 1,6 |
| 61,0 | 39 | 56 | 44 | 96,7 | 3,3 |
Takmer vo všetkých prípadoch, nezostal prakticky žiadny R-izomér v materskom lúhu a výťažok precipitátov a olejov po odparení to vyjadruje. Prezretie prvého stĺpca a druhého posledného stĺpca naznačuje, že vo väčšine prípadov sa vyskytlo podstatné obohatenie S-izoméru, a že vo všetkých prípadoch S/R pomer oleja po odparení bol väčší než 96/4.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou a/alebo Ralebo S-citalopramu ako voľnej bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou separáciou zmesi R- a S-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov do frakcie pozostávajúcej z racemického citalopramu a frakcie S-citalopramualeboR-citalopramu, vyznačujúci sa tým, žei) citalopram sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou;ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu;iia) ak je precipitát kryštalický, voliteľne sa rekryštalizuje raz alebo viackrát, čím vznikne racemický citalopram, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;iib) ak nie je precipitát kryštalický, kroky i) a ii) sa voliteľne opakujú, až kým sa nezíska kryštalický precipitát a kryštalický precipitát sa voliteľne rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;iii) materský lúh sa voliteľne podrobí ďalšiemu čisteniu a izoluje sa S-citalopram alebo R-citalopram z materského lúhu a voliteľne sa konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou.
- 2. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu S-citalopramu alebo R-citalopramu, vyznačujúci sa tým, žei) citalopram v zmesi R- a S-citalopramu sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou;ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu, a iii) materský lúh sa voliteľne podrobí ďalšiemu čisteniu a 5-citalopram alebo 5-citalopram sa izoluje z materského lúhu a voliteľne konvertuje do jeho adičnej soli s kyselinou.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu racemického citalopramu, vyznačujúci sa tým, žei) citalopram v zmesi R- a 5-citalopramu sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou;ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu, iia) ak je precipitát kryštalický, voliteľne sa rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;iib) ak nie je precipitát kryštalický, kroky i) a ii) sa opakujú, až kým sa nezíska kryštalický precipitát a kryštalický precipitát sa voliteľne rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a voliteľne sa konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou.
- 4. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že kyselina použitá na precipitáciu citalopramu v kroku i) je kyselina, ktorá precipituje zmes R- a 5-enantioméru a zanecháva materský lúh obohatený buď s S- alebo 5-enantiomérom citalopramu.
- 5. Spôsob podľa nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že soľ precipitovaná v kroku i) je hydrobromidová soľ, výhodne v kryštalickej forme.
- 6. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že voľná báza precipituje v kroku i)·
- 7. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zmes R- a 5-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov obsahuje viac než 50 % 5-citalopramu, alebo výhodnejšie viac než 90 % S-citalopramu.
- 8. Spôsob podľa nárokov 1 a 2 alebo 4až 7, vyznačujúci sa tým, že 5-citalopram sa izoluje z materského lúhu odparovaním a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou, výhodne oxalátová soľ.
- 9. Spôsob podľa nárokov 1 a 2 alebo 4 až 7, vyznačujúci sa tým, že materský lúh je kyslý a 5-citalopram sa izoluje z materského lúhu alkalizáciou materského lúhu, po čom nasleduje fázová separácia alebo extrakcia s rozpúšťadlom a odparovanie rozpúšťadla, a potom voliteľne konverzia 5-citalopramu na jeho adičnú soľ s kyselinou, výhodne oxalátovú soľ.
- 10. Spôsob podľa nárokov 1 a 2 alebo 4 až 9, vyznačujúci sa tým, že materský lúh sa podrobí raz alebo viackrát ďalším precipitáciám citalopramu, ako je opísané v kroku i) pred izoláciou R- alebo 5-citalopramu z materského lúhu.
- 11. Spôsob podľa nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že zmes R- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru sa pripraví zo zmesi R- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru vytvorením nestálej esterovej skupiny a potom uzavretím kruhu v zásaditom prostredí.
- 12. Spôsob podľa nárokov 1 až 6 a 8 až 9, vyznačujúci sa tým, že zmes R- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru sa pripraví zo zmesi R- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru vytvorením nestálej esterovej skupiny a potom uzavretím kruhu v zásaditom prostredí.
- 13. Spôsob podľa nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že zmes R- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru sa pripraví zo zmesi R- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru uzavretím kruhu v prítomnosti kyseliny.
- 14. Spôsob podľa nárokov 1 až 6 a 8 až 9, vyznačujúci sa tým, že zmes 5- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru sa pripraví zo zmesi 5- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru uzavretím kruhu v prítomnosti kyseliny.
- 15. Spôsob prípravy zmesi alebo 5- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru, vyznačujúci sa tým, že zmes 5- a 5-4-[(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru sa podrobí uzavretiu kruhu v prítomnosti kyseliny.
- 16. Spôsob prípravy zmesi 5- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru, vyznačujúci sa tým, že zmes 5- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru sa podrobí uzavretiu kruhu v prítomnosti kyseliny.
- 17. Spôsob podľa nárokov 12, 13 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že východiskový materiál obsahuje viac než 90 % 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu v porovnaní s 5-4-[4-(di-metylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200100991 | 2001-06-25 | ||
| PCT/DK2002/000426 WO2003000672A1 (en) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK512004A3 SK512004A3 (en) | 2004-05-04 |
| SK287696B6 true SK287696B6 (sk) | 2011-06-06 |
Family
ID=8160584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK51-2004A SK287696B6 (sk) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu a voľnej bázy S- alebo R-citalopramu |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7112686B2 (sk) |
| EP (1) | EP1412341B1 (sk) |
| JP (2) | JP4377219B2 (sk) |
| KR (4) | KR100939945B1 (sk) |
| CN (2) | CN100429208C (sk) |
| AR (2) | AR034612A1 (sk) |
| AT (1) | ATE284395T1 (sk) |
| BG (1) | BG66372B1 (sk) |
| BR (1) | BRPI0210574B8 (sk) |
| CA (2) | CA2691149C (sk) |
| CO (1) | CO5550420A2 (sk) |
| CZ (1) | CZ305034B6 (sk) |
| DE (1) | DE60202216T2 (sk) |
| DK (1) | DK1412341T3 (sk) |
| EA (1) | EA006446B1 (sk) |
| ES (1) | ES2233834T3 (sk) |
| HK (2) | HK1068627A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20031075B1 (sk) |
| HU (1) | HU228476B1 (sk) |
| IL (1) | IL159229A0 (sk) |
| IS (1) | IS2426B (sk) |
| JO (1) | JO2389B1 (sk) |
| MA (1) | MA26260A1 (sk) |
| ME (2) | ME00027B (sk) |
| MX (1) | MXPA03011770A (sk) |
| MY (1) | MY133471A (sk) |
| NO (2) | NO329873B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ530104A (sk) |
| PE (1) | PE20030122A1 (sk) |
| PL (1) | PL366560A1 (sk) |
| PT (1) | PT1412341E (sk) |
| RS (1) | RS50673B (sk) |
| SI (1) | SI1412341T1 (sk) |
| SK (1) | SK287696B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN02062A1 (sk) |
| TW (1) | TWI236473B (sk) |
| UA (1) | UA75147C2 (sk) |
| UY (2) | UY27356A1 (sk) |
| WO (1) | WO2003000672A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200309633B (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI306846B (en) | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| EP1581483B1 (en) * | 2002-12-23 | 2012-06-06 | H. Lundbeck A/S | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM DIOL AND/OR i S- /i OR i R- /i CITALOPRAM DIOLS AND THE USE OF SUCH DIOLS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM, i R- /i CITALOPRAM AND/OR i S- /i CITALOPRAM |
| PL378275A1 (pl) | 2002-12-23 | 2006-03-20 | H. Lundbeck A/S | Bromowodorek escitalopramu i sposób jego wytwarzania |
| UA84859C2 (ru) * | 2002-12-23 | 2008-12-10 | Х. Луннбек А/С | Способ получения свободной основы и/или кислотно-аддитивной соли рацемического циталопрамдиола и/или свободной основы и/или кислотно-аддитивной соли r- или s-циталопрамдиола |
| WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| EA200601641A1 (ru) * | 2004-03-05 | 2006-12-29 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама |
| US20050196453A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
| ES2285972T1 (es) | 2004-08-23 | 2007-12-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Procedimiento de fabricacion de citalopram y enantiomeros. |
| EP1901714A2 (en) * | 2005-05-20 | 2008-03-26 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| US7569605B2 (en) | 2005-10-14 | 2009-08-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| NZ570884A (en) | 2007-09-11 | 2010-03-26 | Lundbeck & Co As H | Fractionally crystallising 4-[4-(dimethyl amino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyI]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile and manufacturing escitalopram therefrom |
| US8022232B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
| CN100548974C (zh) * | 2007-10-11 | 2009-10-14 | 浙江大学 | 西酞普兰中间体的萃取分离方法 |
| CN101560199B (zh) * | 2008-04-16 | 2013-09-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种依地普仑的制备方法 |
| TWI381813B (zh) | 2010-01-12 | 2013-01-11 | Taiwan Paiho Ltd | A Velcro assembly for a foamed article and a foamed article comprising the adhesive tape assembly |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| ATE277032T1 (de) * | 1999-10-25 | 2004-10-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
-
2002
- 2002-06-21 AR ARP020102350A patent/AR034612A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-23 JO JO200265A patent/JO2389B1/en active
- 2002-06-24 PE PE2002000551A patent/PE20030122A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-24 TN TNTNSN02062A patent/TNSN02062A1/en unknown
- 2002-06-25 EP EP02742848A patent/EP1412341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 PL PL02366560A patent/PL366560A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-25 AT AT02742848T patent/ATE284395T1/de active
- 2002-06-25 CA CA2691149A patent/CA2691149C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 UY UY27356A patent/UY27356A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 DK DK02742848T patent/DK1412341T3/da active
- 2002-06-25 ME MEP-2008-15A patent/ME00027B/me unknown
- 2002-06-25 ES ES02742848T patent/ES2233834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 CZ CZ2004-131A patent/CZ305034B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 KR KR1020097004586A patent/KR100939945B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-25 KR KR1020087026708A patent/KR20080100498A/ko active Application Filing
- 2002-06-25 JP JP2003507077A patent/JP4377219B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 WO PCT/DK2002/000426 patent/WO2003000672A1/en active Application Filing
- 2002-06-25 ME MEP-15/08A patent/MEP1508A/xx unknown
- 2002-06-25 UA UA20031211986A patent/UA75147C2/uk unknown
- 2002-06-25 DE DE60202216T patent/DE60202216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 EA EA200400082A patent/EA006446B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 KR KR1020107006751A patent/KR20100052550A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-25 CA CA2450890A patent/CA2450890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 NZ NZ530104A patent/NZ530104A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 HU HU0400293A patent/HU228476B1/hu unknown
- 2002-06-25 MX MXPA03011770A patent/MXPA03011770A/es active IP Right Grant
- 2002-06-25 MY MYPI20022382A patent/MY133471A/en unknown
- 2002-06-25 CN CNB028126688A patent/CN100429208C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 TW TW091113845A patent/TWI236473B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 RS YUP-1014/03A patent/RS50673B/sr unknown
- 2002-06-25 PT PT02742848T patent/PT1412341E/pt unknown
- 2002-06-25 MA MA26713A patent/MA26260A1/fr unknown
- 2002-06-25 BR BRPI0210574A patent/BRPI0210574B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 KR KR1020037016853A patent/KR100902530B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-25 SI SI200230078T patent/SI1412341T1/xx unknown
- 2002-06-25 CN CN2008102158851A patent/CN101440079B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 IL IL15922902A patent/IL159229A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-25 US US10/482,000 patent/US7112686B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 SK SK51-2004A patent/SK287696B6/sk unknown
-
2003
- 2003-12-08 IS IS7068A patent/IS2426B/is unknown
- 2003-12-11 ZA ZA2003/09633A patent/ZA200309633B/en unknown
- 2003-12-18 NO NO20035671A patent/NO329873B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 HR HR20031075A patent/HRP20031075B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 BG BG108532A patent/BG66372B1/bg unknown
- 2004-01-22 CO CO04004620A patent/CO5550420A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 HK HK05101034.1A patent/HK1068627A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-17 JP JP2009101188A patent/JP5064436B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-11-12 HK HK09110569.1A patent/HK1132729A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-13 NO NO20101420A patent/NO335106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-19 AR ARP110103869A patent/AR083483A2/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-21 UY UY0001035850A patent/UY35850A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5064436B2 (ja) | Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法 | |
| JP4505335B2 (ja) | ラセミ体シタロプラムジオール（ｒａｃｅｍｉｃｃｉｔａｌｏｐｒａｍｄｉｏｌ）および／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、Ｒ−シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。 | |
| AU2002344948B8 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram | |
| KR101076640B1 (ko) | 라세미 시탈로프람 디올 및/또는 ｓ― 또는 ｒ―시탈로프람디올의 제조 방법 및 라세미 시탈로프람, ｒ―시탈로프람및/또는 ｓ―시탈로프람의 제조를 위한 상기 디올의 용도 | |
| AU2002344948A1 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram |