JP2004536093A - R−及びs−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及び/またはs−もしくはr−シタロプラムを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、エナンチオマーの一方を50モル%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物を、ラセミシタロプラムの画分及び/または他のエナンチオマーを少量含むS−シタロプラムもしくはR−シタロプラムの画分に分離することによってラセミシタロプラム及び/またはS−もしくはR−シタロプラムを製造する方法に関する。また本発明は、R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル化合物からラセミシタロプラム並びに光学的に純粋なシタロプラムを製造する方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
S−シタロプラム(エスシタロプラム)は、R−及びS−エナンチオマーのラセミ混合物であるシタロプラム製品の有効成分である。この化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)タイプの価値ある抗うつ剤である。
【0003】
ラセミシタロプラム及びS−シタロプラムの両方が抗うつ剤として販売されている。
【発明の開示】
【0004】
驚くべきことに、エナンチオマーの一方を50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物、すなわち非ラセミ混合物を、シタロプラムを遊離の塩基またはそれの酸付加塩として析出させることによって、ラセミシタロプラムの画分及びS−もしくはR−シタロプラムの画分に分離できることがここに見出された。余剰のS−シタロプラムもしくはR−シタロプラムは、析出させた母液から単離することができる。
【0005】
これは重要かつ非常に有用な方法である。ならぜならば、特に、ラセミシタロプラム及びS−シタロプラムのいずれに関しても販売承認のための要件を満たさない混合物(エスシタロプラムでは、S−シタロプラムに対するR−シタロプラムの量は3%未満、好ましくはそれ以下であるべきである)が生産される製造方法から得られたR−及びS−シタロプラムの混合物からラセミシタロプラム及びS−シタロプラムを製造することを可能にするからである。
【0006】
S−シタロプラムは、欧州特許第347066号に記載のように、R−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R−及びS−ジオール)を分離し、次いで配置を保持しながらS−ジオールを閉環することによって製造することができる。
【0007】
エナンチオマーをクロマトグラフィーにより分離することを含む他のS−シタロプラムの製造方法も利用できる。例えば、対応するブロモ誘導体である1−(4−ブロモ−2−ヒドロキシメチルフェニル)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)ブタン−1−オールを対応するR−ジオールから分離し、その後、配置を保持しながら閉環しそしてシアン化してS−シタロプラムを生成することができる。シタロプラムを合成するためのシアン化法は周知であり、米国特許第4,136,193号、国際公開第00/11926号及び国際公開第00/13648号に記載されている。
【0008】
使用した特定の方法及び条件によっては、得られたS−シタロプラム生成物の光学純度を更に高める必要があることがある。
【0009】
S−シタロプラムの他の立体選択的合成法も、S−シタロプラムの販売承認のための要件を満たさない、R−及びS−シタロプラムの混合物を与える結果となることがある。
【0010】
それゆえ、本発明の一つの側面では、本発明はこのような方法で得られるS−シタロプラムの光学純度を高めるための簡単な方法を提供するものである。
【0011】
R−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルをクロマトグラフィーにより分離し、次いでS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルを閉環することによってS−シタロプラムを製造するにあたって、以下の式(I)のR−エナンチオマーが副生成物として生ずる。
【0012】
【化1】
式Iの化合物を酸性環境下に閉環することにより、R−シタロプラムと比較して過剰にS−シタロプラムを含む反応混合物が得られることがここに見出された。言い換えれば、酸性環境下での閉環は、配置の部分的な反転と共に進行する。
【0013】
それゆえ、式(I)の副生成物は、S−シタロプラム及びラセミシタロプラムの製造に使用することができ、それによって、S−シタロプラムの製造方法が試薬及び資源の利用に関してより合理的にかつより経済的になる。
【発明の要約】
【0014】
それゆえ、本発明は、エナンチオマーの一方を50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物を、ラセミシタロプラムからなる画分及び/またはS−シタロプラムもしくはR−シタロプラムの画分に分離することによって、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形のラセミシタロプラム及び/または遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形のR−もしくはS−シタロプラムを製造する方法であって、
i) シタロプラムを、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形で溶剤から析出させ、
ii) 生じた析出物を母液から分離し、この際、
iia) 上記析出物が結晶性の場合は、場合によってはこれを一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、そして場合によっては次いでそれの酸付加塩に転化し、
iib) 上記析出物が非結晶性の場合は、場合によっては段階i)及びii)を、結晶性析出物が得られるまで繰り返し、そして得られた結晶性析出物を、場合によっては、一度または二度以上再結晶化させてラセミシタロプラムを生成させ、そして場合によっては次いでそれの酸付加塩に転化し、
iii) 場合によっては母液を更なる精製に付し、そしてS−シタロプラムまたはR−シタロプラムをこの母液から単離し、そして場合によっては次いでこれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする上記方法に関する。
【0015】
具体的な態様の一つでは、本発明は、上記の方法を用いて、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形のラセミシタロプラムを製造する方法に関する。
【0016】
他の具体的な態様の一つでは、本発明は、上記の方法を用いて、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形のR−またはS−シタロプラムを製造する方法に関する。
【0017】
段階i)におけるシタロプラム塩の析出に使用する酸は、R−及びS−エナンチオマーの混合物を析出させることができそしてシタロプラムのS−またはR−エナンチオマーのいずれかで豊化された母液を後に残すことができる酸である。このような酸の一つは、臭化水素酸である。
【0018】
本発明の好ましい態様の一つでは、段階i)及びii)では、シタロプラムの遊離の塩基またはシタロプラムの臭化水素酸塩を、好ましくは結晶性の形で析出させる。
【0019】
本発明の他の態様では、段階i)で使用されるR−及びS−シタロプラムの混合物は、S−シタロプラムを50%を超える割合、より好ましくは90%を超える割合で含む。
【0020】
段階iii)では、S−シタロプラム(またはR−シタロプラム)は、母液を蒸発させることによって母液から単離することができ、その後場合によっては、S−シタロプラム(またはR−シタロプラム)をそれの酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化する。
【0021】
また、別法として、析出工程から得られた母液が酸性である場合は、S−シタロプラム(R−シタロプラム)は、母液を塩基性化し、その後、相の分離を行うかまたは溶剤で抽出し、そして溶剤を蒸発させることによって母液から単離することができ、その後場合によっては、S−シタロプラム(またはR−シタロプラム)をそれの酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化する。
【0022】
母液、それの抽出液、またはR−もしくはS−シタロプラムを含む相は、R−もしくはS−シタロプラムを単離する前に、慣用の精製工程(例えば活性炭、クロマトグラフィーを用いた処理など)に付すか及び/または上記の段階i)及びii)の析出工程に更に付すことができる。
【0023】
S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物は、S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物から出発して、不安定なエステル基を形成させ、その後、塩基性環境下に閉環することによって製造することができる。
【0024】
本発明の他の態様では、R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物は、R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物から出発して、不安定なエステル基を形成させ、その後、塩基性環境下に閉環させることによって製造される。
【0025】
本発明の更に別の態様の一つでは、S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物は、R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物から出発して、酸の存在下に閉環させることによって製造される。
【0026】
本発明の更に別の態様の一つでは、R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物は、S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物から出発して酸の存在下に閉環させることによって製造される。
【0027】
原料であるR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの光学純度は、好ましくは、90%を超える。
【0028】
酸性閉環反応で使用される酸は、好適には、鉱酸、例えばH2 SO4 またはH3 PO4 、カルボン酸、スルホン酸またはスルホン酸誘導体であることができる。
【0029】
本明細書で使用される場合は常に、ラセミ混合物またはラセミシタロプラムとは、R−シタロプラムとS−シタロプラムとの1:1の比率の混合物を意味する。非ラセミ混合物または非ラセミシタロプラムとは、R−シタロプラム及びS−シタロプラムを1:1混合物として含まない混合物を意味する。
【0030】
シタロプラムとは、R−シタロプラムとS−シタロプラムとの混合物を意味する。シタロプラムエナンチオマーまたは異性体とはS−シタロプラムまたはR−シタロプラムのいずれかを意味する。
【0031】
本明細書において使用する析出という用語は、析出物を結晶物、非結晶性固形物または油性物の形で溶剤から生成させることを意味する。本明細書においては、析出物とは、油性物、非結晶性固形物または結晶物を意味する。
【0032】
本明細書で使用する母液という用語は、析出物から除去または分離した後に残る溶剤を
意味する。
【0033】
上記の通り、シタロプラム分子を製造するための方法は、医薬品として使用するのには不適なR−及びS−シタロプラムの混合物を生成してしまう場合がある。本発明によれば、このような混合物をラセミ画分及びS−シタロプラムもしくはR−シタロプラムの画分に驚くべきほどに効果的に分離する方法が見出された。この新規の方法には、シタロプラムを油性物、非結晶性固形物または結晶性の形で遊離の塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ、そしてこの析出工程からの母液からS−シタロプラム(またはR−シタロプラム)を単離することを含む。
【0034】
遊離の塩基の形のシタロプラムの析出は、適当な溶剤中のR−及びS−シタロプラムの非ラセミ混合物を入手するかまたは適当な溶剤中にR−及びS−シタロプラムの非ラセミ混合物を溶解し、そして場合によっては加熱し、次いでこの溶液を冷却することによって行うことができる。次いで、この析出物を、好ましくは濾過もしくはデカンテーションすることによって、母液から分離する。この析出物が結晶性である場合は、この結晶物を場合によっては再結晶化し、次いでラセミシタロプラムの遊離の塩基をそれの塩、好ましくは臭化水素酸塩に転化することができる。
【0035】
生じた析出物が油性物または非結晶性固形物である場合は、結晶性の生成物が得られるまで上記析出工程を繰り返すことができる。得られた結晶物は場合によっては再結晶化し、次いでラセミシタロプラムの遊離の塩基をそれの塩、好ましくは臭化水素酸塩に転化することができる。
【0036】
原料中のR−及びS−シタロプラムの比率に依存して、ラセミシタロプラムを得るために、遊離の塩基のシタロプラムを二度以上析出(特に、結晶化)させる必要があり得る。各々の析出作業からの母液は全て一緒にして、そしてそこに含まれるシタロプラムエナンチオマーを下記のように単離することができる。
【0037】
遊離の塩基のシタロプラムの析出に好適な溶剤は、アルカン類、例えばヘプタンまたはヘキサン、アルコール、例えばイソプロパノール、芳香族化合物、例えばトルエン、ベンゼン及びキシレン、またはアルコールと水との混合物、及びアルカン類とアルコールとの混合物である。それゆえ、非極性及び極性溶剤のどちらも有用であり得る。
【0038】
必要ならば、結晶化は、ラセミ結晶性シタロプラム塩基で種付けすることによって開始することができる。
【0039】
シタロプラムの酸付加塩の析出は、適当な溶剤中のR−及びS−シタロプラムの非ラセミ混合物を入手するかまたは適当な溶剤中にR−及びS−シタロプラムの非ラセミ混合物を溶解し、必要に応じて加熱し、次いで溶液もしくはガスとして酸を加えることによって行うことができる。結晶物が生ずる場合は、この結晶物は、好ましくは濾過によって、母液から分離される。この結晶物は、場合によっては、溶剤中に溶解し、好ましくは加熱し、そしてこの溶液を冷却することによって再結晶化する。
【0040】
生じた析出物が結晶性ではなく、非結晶性または油性物である場合は、結晶性の生成物が得られるまで析出工程を繰り返すことができる。得られた結晶物は、場合によっては上記のように再結晶化し、そして得られたラセミシタロプラム塩は、場合によっては、それの別の塩に転化することができる。
【0041】
原料中のR−及びS−シタロプラムの比率に依存して、ラセミ混合物を得るために、二度以上シタロプラム塩を析出(特に、結晶化)する必要があり得る。各々の析出または結晶化作業からの母液は一緒にして、そしてそれに含まれるシタロプラムエナンチオマーを下記のように単離することができる。
【0042】
シタロプラム塩の析出に使用される酸は、R−及びS−エナンチオマー混合物を析出させ、そしてシタロプラムのS−もしくはR−エナンチオマーのいずれかで豊化された母液を残し得るものであれば如何なる酸でもよい。このような酸の一つは臭化水素酸である。
【0043】
シタロプラム塩の析出及び再結晶化に好適な溶剤は、極性溶剤、例えば水、アルコール、例えばメタノール及びエタノール、ケトン類、例えばアセトン、及びこれらの混合物、または非極性溶剤、例えばアセトニトリルまたはジグリムである。
【0044】
必要ならば、結晶化は、ラセミ結晶性シタロプラム塩で種付けすることによって開始することができる。
【0045】
シタロプラムの遊離の塩基または臭化水素酸塩の結晶化が好ましい。
【0046】
S−シタロプラム(またはR−シタロプラム)は、慣用の方法、例えば母液から溶剤を蒸発させることによって母液から単離することができる。母液が酸性の場合は、塩基性化し、次いで生じた相を分離するか(油性物の場合)あるいはS−シタロプラム(またはR−シタロプラム)を抽出し、次いで溶剤を蒸発させることによって単離を行うことができる。S−シタロプラム(またはR−シタロプラム)は、次いで、それの塩、好ましくはシュウ酸塩に転化し、次いで場合によっては再結晶化することができる。
【0047】
母液またはこれの抽出液は、シタロプラムエナンチオマー生成物の光学純度を高めるために、溶剤を蒸発させる前に慣用の精製工程にすることができるか、または本発明に従いシタロプラムの遊離塩基またはシタロプラム塩の一度または二度以上の析出工程に付すことができる。
【0048】
また同様に、母液から分離された油相は、シタロプラムエナンチオマー生成物の光学純度を高めるために、慣用の精製工程に付すことができるか、または本発明に従いシタロプラム遊離塩基またはシタロプラム塩の一度または二度以上の析出工程に付すことができる。
【0049】
本発明の別の側面では、酸性環境における式Iの副生成物の閉環は、S−エナンチオマーを過剰に含む反応混合物を与えることが見出された。
【0050】
このプロセスを以下の反応式に示す。
【0051】
【化2】
この反応を酸の存在下に行う場合は、R−シタロプラムとS−シタロプラムとの混合物がR−ジオールから得られる。この反応におけるステレオケミストリーは部分的に反転して、過剰のS−シタロプラムを与える。R−シタロプラムに対するS−シタロプラムの過剰量は、以下に示すように原料のS/R比に依存する。反転:保持の比率は、実験の反応条件に依存しておおよそ70:30〜75:25である。
【0052】
R−エナンチオマーを50%を超える割合で含む4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル類が原料として使用された場合に、過剰のS−シタロプラムが生ずる。生じたこの混合物は、溶剤からシタロプラム塩基を析出させるか、またはシタロプラムの酸付加塩として溶剤から析出させることによって更に精製して、95/5を超えるS/R比とすることができる。純粋なS−シタロプラム(97/3を超えるS/R比)が母液から単離され、そして酸、例えばシュウ酸との酸付加塩として析出させることができる。
【0053】
上述の通り、R−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの閉環を酸性環境中で行った場合には、ステレオケミストリーが部分的に反転する。如何なる好適な酸でも、この閉環反応に有用であり得る。鉱酸、例えば硫酸、HCl及びリン酸、及び有機酸、例えばp−トルエンスルホン酸を用いた場合に良好な結果が得られる。本発明の好ましい態様の一つでは、硫酸が使用される。好ましくは、原料に対して過剰の量の酸を使用するのがよい。
【0054】
この反応は、原料を溶解するのに適した有機溶剤中で行うことができる。好ましい溶剤は、大規模な化学物質製造に適した溶剤である。トルエンまたはアセトニトリルを用いた場合に良好な結果が得られる。
【0055】
式(I)の原料の閉環を、ヨーロッパ特許第347066号に記載のように、塩基性環境下に、不安定なエステル中間物を介して、すなわち塩化トシルの存在下に行う場合は、その閉環反応は、ステレオケミストリーが保持されて進行する。この場合は、原料に実質的に等しい光学純度のシタロプラムのR−型が得られる。
【0056】
こうして得られたこのR型のシタロプラムは、場合によっては、S−シタロプラムを過剰に含むR−及びS−シタロプラムの混合物と混合して、ラセミシタロプラムを得ることができる。ラセミシタロプラムは、シタロプラム遊離塩基またはそれの塩を一度または二度以上析出させ、次いで上記のように再結晶化することによって得ることができる。
【実施例】
【0057】
以下の例では、光学純度はキラルHPLCによって測定した。
例1
アセトニトリル中で様々な酸と反応させることによりR−4−[4−ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R/S比:95.7/4.3)からシタロプラムを製造する例
一般的方法
アセトニトリル(37g)中に溶解させたR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1ー(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.5g、R/S比:95.7/4.3)を室温で攪拌し、そして酸と氷(または水)との混合物を加えた(酸と氷の量は表1に記載する)。この混合物を78〜85℃で攪拌した(反応時間は表1に記載した)。この反応混合物を冷却し、そして水及びトルエン(315ml)を加えた。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを9.5〜10.5に調節し、そしてこの混合物を50〜55℃に加熱した(5〜10分間)。生じた相を分離し、そして水性相にトルエン(50ml)を加え、そしてまた生じた相を50〜55℃で攪拌した(5〜10分間)。これらの相を分離し、そして各トルエン相を一緒にしたものを水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物として生成物を得た。
【0058】
シタロプラムを上記の一般的方法によって製造した。酸の種類並びに酸混合物中での酸及び氷(水)の量を表1に記載する。キラルHPLCによって分析した、S−シタロプラムであるシタロプラムの割合も同様に表1に記載する。
【0059】
【表1】
例2
トルエン中で様々な酸と反応させることによりR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R/S比: 95.7/4.3)からシタロプラムを製造する例
一般的方法: R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.5g、R/S比:95.7/4.3)をトルエン(315ml)中に溶解した。室温で、酸と氷(または水)との混合物を加えた(酸と氷の量は表2に記載する)。この混合物を78〜85℃で攪拌した(反応時間は表2に記載する)。この反応混合物を冷却しそして水を添加した。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを9.5〜10.5に調節した。この混合物を50〜55℃に加熱した(5〜10分間)。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。生成物は油性物であった。
【0060】
シタロプラムを上記一般的方法によって製造した。酸の種類並びに混合物中での酸及び水の量を表2に記載する。また、キラルHPLCで分析した、S−シタロプラムであるシタロプラムの割合も表2に記載する。
【0061】
【表2】
例3
酸性及び塩基性閉環方法から得られた生成物を組み合わせることによってR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(R/S比: 95.7/4.3)からシタロプラムHBr(ラセミ)を製造する例
酸性閉環法:
R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.5g、R/S比:95.7/4.3)をトルエン(315ml)中に溶解した。室温下に、硫酸(26g、96%)と氷(10g)との混合物を加えた。この混合物を78〜85℃で2時間攪拌した。この反応混合物を冷却しそして40mlの水を加えた。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを9.5〜10.0に調節した。この混合物を55℃に加熱した(10分間)。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物(油性物A)を得た。収量:63g(99%)。
不安定なエステルの塩基性閉環法
R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(33.7g、R/S比:95.7/4.3)をアセトニトリル(16g)及びトルエン(135ml)中に溶解した。21.4gのトリエチルアミンを加えた。塩化トシル(19.7g)及びトルエン(55ml)からなる溶液を、温度が50℃未満に維持されるような速度でこの混合物に加えた。この混合物を10℃で20分間攪拌した。水(75ml)を加え、そしてこの混合物を5分間攪拌した。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを9.5に調節した。生じた相を分離し、そしてトルエン(35ml)を水性相に加えた。これを45℃で10分間攪拌した。各トルエン相を一緒にしたものを水で洗浄した(2×75ml)。最大50℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物(油性物B)を得た。収量:32.3g(約100%)。
油性物A及びBの混合物の析出
油性物A(57g)及び油性物B(28g)を、室温でアセトン(310ml)中に溶解することによって混合した。35mlの量のこの溶液を除去し、HPLCは49.6/50.4のS/R比を示した。上記混合物を冷却した。pHは3〜4.5であった。臭化水素を加える前に、15mlの量のこの溶液を除去した。pHが1.5になるまでガス状臭化水素を加えた。この混合物を15℃に冷却しそして一晩攪拌した。得られた結晶物を濾過し、そしてアセトン(70ml)とヘキサン(70ml)との混合物で洗浄した。乾燥後、75.7g(71%)の結晶物が得られた。この結晶物の純度は99.2%(HPLC)でありそしてS/R比は49.5/50.5(キラルHPLC)であった。
水中での再結晶化
油性物A及びBの上記析出作業からの結晶物(29.9g)を、約48℃で75mlの水中に溶解した。この溶液を冷却及び種付けし、そしてこれを室温で二日半攪拌した。この混合物を8℃に冷却した。生じた結晶物を濾別しそして水(24ml)で洗浄した。乾燥後、シタロプラムHBr(ラセミ)が27.9g(93.3%)の収量で得られた。この結晶物の純度は99.4%(HPLC)でありそしてS/R比は50/50%(キラルHPLC)であった。それゆえ、ラセミ物質が得られた。
例4
R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R/S比:95.7/4.3)からのS−シタロプラムシュウ酸塩の製造
硫酸の存在下での閉環
R−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.0g、R/S比: 95.7/4.3%)をトルエン(317ml)中に溶解した。室温下に、硫酸(25g、96%)と氷(10g)との混合物を加えた。この混合物を80〜85℃で1時間40分間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却しそして水(40ml)を加えた。アンモニア水(50ml、25%w/w)を加えてpHを10.5に調節した。この混合物を55℃に加熱した(10分間)。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去して油性物を得た。収量:60.4g(95%)。
【0062】
この油性物(60.4g)を、89℃に加熱することによってヘプタン(600ml)中に溶解した。この混合物を室温に放冷し、そして一晩攪拌した。この混合物を濾過した。母液を蒸発処理した。収量は20.4g(34%)であった。この母液はエタノール(78ml)中に溶解し、そしてこの混合物を<25℃に冷却した。エタノール(48ml)中のシュウ酸無水物(10.2g)の溶液を加えた。この混合物を<15℃の温度で3時間攪拌した。この混合物を濾過しそしてエタノール(24ml)で洗浄した。乾燥後、19.9g(76%)の収量があった。得られた結晶物の純度は96.8%(HPLC)でありそしてS/R比は97.6/2.4(キラルHPLC)であった。
例5
アセトニトリル中で硫酸との反応によってR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(R/S比:69.0/31.0)からシタロプラムを製造する例
アセトニトリル(420g)中に溶解したR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(31.1g、R/S比: 69.0/31.0)を室温で攪拌し、そして硫酸(50g、96%)と氷(17g)との混合物を加えた。この混合物を78〜80℃で1時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして水及びトルエン(160ml)を加えた。アンモニア水(25重量%)を加えてpHを10.5に調節した。この混合物を50〜55℃に加熱した(5〜10分間)。生じた相を分離し、そして水性相にトルエン(25ml)を加え、そしてこれを50〜55℃で攪拌した(5〜10分間)。生じた相を分離し、そして各トルエン相を一緒にしたものを水で三回洗浄した(3×50ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。得られた生成物は油性物であった。収量:32.9g(90%)。蒸発させた母液の純度は96.9%であり、そしてS/R比は59.5/40.5(キラルHPLC)であった。
例6
トルエン中で硫酸と反応させることによりS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(S/R比:99.1/0.9)からシタロプラムを製造する例
S−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(67.0g、S/R比:99.1/0.9)を、トルエン(315ml)中に溶解した。室温下に、硫酸(25.8g、96%)と氷(10.7g)との混合物を加えた。この混合物を78〜85℃で2時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして水(40ml)を加えた。アンモニア水(50ml、25重量%)を加えてpHを10.5〜11.0に調節した。この混合物を57℃に加熱した(10分間)。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した(3×65ml)。最大60℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。得られた生成物は油性物であった。収量:63.9g(約100%)。この油性物の純度は94.9%であり、そしてS/R比は26.3/73.7であった(キラルHPLC)。
例7
遊離塩基を析出させることによるS−シタロプラムの精製
S−シタロプラムから少量のR−及びS−シタロプラムの混合物を除去するにあたって本方法がどれほど効果的かを計るために析出実験を行った。結果については表3を参照されたい。一般的手順は次の通りである。S−及びR−シタロプラムの混合物(表中の“析出前”の列に記載のもの)に、ヘプタン(10ml/1gシタロプラム)を加えた。この混合物を還流温度まで加温し、その結果、シタロプラムサンプルが溶解した。加熱を止め、そしてサンプルをゆっくりと室温まで放冷した。全ての場合において、一部の材料が溶液状態を解した。原料中のR−シタロプラムの割合が多い場合は、残物は一般的に固形物であるが、原料中のR−シタロプラムの割合が少ない場合は、残物は一般的に油性物であった。全ての場合において、母液は濾過(または、油性の析出物の場合はデカンテーション)によって除去した。これらの析出物のR/S比を表3に示す。濾液は蒸発処理して油性物/非結晶性固形物を得た。これらの油性物/非結晶性固形物のR/S比は、表3中の“蒸発後の油性物/非結晶性固形物”の列に示す。全ての場合において、生成物はキラルSCFC HPLCによって分析した。
【0063】
【表3】
表3の下の5行の結果から示されるように、原料中のS/R比が97/3未満の場合は、濾液の蒸発後に油性物中にS−異性体の実質的な豊化が生ずる。全ての場合において、最終生成物中のS/R比は>95/5である。
例8
臭化水素酸塩としてシタロプラムを析出させることによってS−シタロプラムを精製する例
シタロプラムの異性体混合物をiso−プロピルアルコール(IPA)(10mlIPA/1gシタロプラム)中に溶解した。IPA中の無水HBrの溶液(2.0eq,5.2M)を滴下し、そしてこれらの溶液をラセミシタロプラムHBr結晶物で種付けした。これらの溶液を一晩攪拌しそして濾過した。濾液を蒸発して油性物/非結晶性固形物を得た。これらの試験の結果を表4に示す。“析出前”とは、HBrを加える前の混合物の組成を示し、そして“析出後”とは、濾過後に単離された二つの生成物を示す。第一のケース(“異性体混合物”がS:98.2%及びR:1.8%である場合)では結晶性の材料は単離されなかった。これらの生成物はキラルSCFC HPLCで分析した。
【0064】
【表4】
ほぼ全ての場合において、母液中には実質的にR−異性体は残らなかった。析出物及び蒸発後の油性物の収量はこれを反映している。第一列及び第二後列から示されるように、殆どの場合において、実質的なS−異性体の豊化が生じ、そして全ての場合において、蒸発後の油性物のS/R比は96/4より大きかった。
Claims (19)
- エナンチオマーの一方を50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物を、ラセミシタロプラムの画分及び/またはS−シタロプラムもしくはR−シタロプラムの画分に分離することによって、ラセミシタロプラム遊離塩基もしくはそれの酸付加塩及び/または遊離の塩基またはそれの酸付加塩としてのR−もしくはS−シタロプラムを製造する方法であって、
i) シタロプラムを、遊離の塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ、
ii) 生じた析出物を母液から分離し、この際、
iia) 析出物が結晶性の場合は、これを場合によっては一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、次いで、場合によってはそれの酸付加塩に転化し、
iib) 析出物が非結晶性の場合は、場合によっては結晶性析出物が得られるまで段階i)及びii)を繰り返し、そしてこの結晶性析出物を場合によっては一度または二度以上再結晶化させてラセミシタロプラムを生成させ、次いで、場合によってはそれの酸付加塩に転化し、
iii) 母液を場合によっては更なる精製処理に付し、そしてS−シタロプラムもしくはR−シタロプラムを母液から単離し、そして場合によってはそれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする上記方法。 - i) R−及びS−シタロプラムの混合物中のシタロプラムを、遊離の塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ、
ii) 生じた析出物を母液から分離し、そして
iii) 場合によっては母液を更なる精製処理に付し、そしてS−シタロプラムもしくはR−シタロプラムを母液から単離し、次いで場合によってはそれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする、S−シタロプラムまたはR−シタロプラムを製造するための請求項1の方法。 - i) R−及びS−シタロプラムの混合物中のシタロプラムを、遊離の塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ、
ii) 生じた析出物を母液から分離し、この際、
iia) この析出物が結晶性の場合は、これを場合によっては一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、次いで場合によってはこれの酸付加塩に転化し、
iib) この析出物が非結晶性の場合は、結晶性の析出物が得られるまで段階i)及びii)を繰り返し、そして得られた結晶性の析出物を場合によっては一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、次いで場合によってはこれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする、ラセミシタロプラムを製造するための請求項1の方法。 - 段階i)においてシタロプラムの析出に使用される酸が、R−及びS−エナンチオマーの混合物を析出させそしてシタロプラムのS−またはR−エナンチオマーのいずれかで豊化された母液を残す酸であることを特徴とする、請求項1〜3の方法。
- 段階i)において析出した塩が、好ましくは結晶性の形の、臭化水素酸塩である、請求項1〜4の方法。
- 段階i)において遊離の塩基が析出される、請求項1〜3の方法。
- エナンチオマーの一方を50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物が、S−シタロプラムを50%を超える割合、より好ましくは90%を超える割合で含むことを特徴とする、請求項1〜3の方法。
- S−シタロプラムを蒸発処理によって母液から単離し、その後場合によってはそれの酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化することを特徴とする、請求項1または2あるいは4〜7の方法。
- 母液が酸性であり、そして母液を塩基性化し、次いで相分離または溶剤での抽出を行い、そして溶剤を蒸発させることによって母液からS−シタロプラムを単離し、その後場合によっては、S−シタロプラムをそれの酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化することを特徴とする、請求項1または2または4〜7の方法。
- 母液からR−またはS−シタロプラムを単離する前に、母液を、段階i)に記載のように一度または二度以上のシタロプラムの更なる析出処理に付す、請求項1または2あるいは4〜9の方法。
- S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物を、S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物から出発して、不安定なエステル基を形成させ、その後、塩基性環境下に閉環することによって製造することを特徴とする、請求項1〜9の方法。
- R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物を、R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物から出発して、不安定なエステル基を形成し、その後、塩基性環境下に閉環することによって製造することを特徴とする、請求項1〜6あるいは8〜9の方法。
- S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物を、R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物を酸の存在下に閉環することによって製造することを特徴とする、請求項1〜9の方法。
- R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物を、S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物を酸の存在下に閉環することによって製造することを特徴とする、請求項1〜6あるいは8〜9の方法。
- R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物を、酸の存在下に閉環に付すことを特徴とする、S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物の製造方法。
- S−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの混合物を、酸の存在下に閉環に付すことを特徴とする、R−エナンチオマーを50%を超える割合で含むR−及びS−シタロプラムの混合物の製造方法。
- 原料が、S−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルに対してR−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルを90%を超える割合で含むことを特徴とする、請求項12、13または15の方法。
- 閉環反応に使用される酸が、鉱酸、カルボン酸、スルホン酸またはスルホン酸誘導体であることを特徴とする、請求項13〜16の方法。
- 酸がH2 SO4 またはH3 PO4 であることを特徴とする、請求項18の方法。
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