FI121570B

FI121570B - Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi

Info

Publication number: FI121570B
Application number: FI20085807A
Authority: FI
Inventors: Carla Defaveri; Florian Anton Martin Huber; Robert James Dancer
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2007-09-11
Filing date: 2008-08-29
Publication date: 2011-01-14
Also published as: SI22567A2; ES2334875A1; HRP20110636T1; PT2061753E; RS20080401A; PT104169A; RO125301A2; ZA200807753B; FI20085807A; AT10984U1; KR101054224B1; EP2397461A1; EP2061753A1; GR20080100581A; TR200806903A2; DK2061753T3; LT2008068A; LT5577B; JP2009149600A; RS51909B

Description

Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi

Keksinnön tekniikan ala

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää tunnetun masennuslääkkeen essitalopraami valmistamiseksi.

5 Keksinnön tausta

Essitalopraami on tunnettu masennuslääke, jolla on seuraava rakenne: TX/° i

F

Se on tunnettu, keskushermostoon vaikuttava serotoniinin (5-hyd-10 roksitryptamiini; 5-HT) soluunoton estäjä, jolla sen mukaisesti on antidepressiivisiä vaikutuksia.

Essitalopraami ja sen farmaseuttinen aktiivisuus on tuotu esille US-patentissa nro 4 943 590. On esitetty kaksi menetelmää essitalopraamin valmistamiseksi. Toisessa niistä 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksi-15 butyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriili jakokiteytetään (+)-0,0-di-p-toluoyyli- (S,S)-viinihapposuolana 2-propanolissa. Tällä tavalla aikaansaatu kiteinen tuote koostuu pienistä kiteistä, jotka kuivuvat hyvin hitaasti ja pyrkivät pidättä-

O

o mään itseensä emäliuoksia. Emäliuosten riittämätön poistuminen johtaa tuot-

(M

± teeseen, jonka enantiomeerinen puhtaus on alhainen, ja siksi tarvitaan lisä- T 20 puhdistuksia. Puhdistukset ovat aikaa vieviä ja liuottimia kuluttavia. Nämä on-

CO

^ gelmat käyvät selvemmin ilmi teollisessa mitassa.

X

CC

Yhteenveto keksinnöstä h- § Nyt on havaittu, että 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydrok-

LO

§ sibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin resoluutio jakokiteyttämällä 4-[4-(di- 25 metyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentso-nitriili (+)-(S,S)- tai (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoyyliviinihapposuolana 1-propanolia 2 sisältävässä liuotinsysteemissä, jolloin (+)-(S,S)- tai (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluo-yyliviinihappoa käytetään korkeintaan 0,5 mol yhtä moolia kohden 4-[4-(di-metyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentso-nitriiliä, johtaa kiteiseen tuotteeseen, jossa kiteet ovat suurempia ja muodol-5 taan erilaisia kuin 2-propanolista saadussa tuotteessa. Tämä menetelmä on osoittautunut selkeäksi ja stabiiliksi menetelmäksi sellaisten kiteiden aikaansaamiseksi, jolla on hyvät suodatusominaisuudet. Tämä johtaa paljon parempiin kuivumisominaisuuksiin ja lyhempiin suodatusaikoihin, millä on merkittävä vaikutus suurimittaiseen tuotantoon. Tyypilliset suodatusajat teollisuusmitta-10 kaavaisen valmistuserän tapauksessa ovat muutamia tunteja tai lyhempiä.

Tämä resoluutiomenetelmä on käyttökelpoinen essitalopraamin valmistuksessa.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää raseemisen tai ei-rasee-15 misen enantiomeeriseoksen muodossa olevan 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriilin jakamiseksi eristetyiksi enantiomeereikseen, joka menetelmä käsittää vaiheen, jossa 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentso-nitriili jakokiteytetään Ο,Ο-di-p-toluoyyliviinihapon (+)-(S,S)-tai (-)-(R,R)-enan-20 tiomeerin kanssa muodostettuna suolana liuotinsysteemissä, joka käsittää 1-propanolia pääaineosana.

Yhdessä nimenomaisessa suoritusmuodossa 0,0-di-p-toluoyyli-viinihapon (+)-(S,S)- tai (-)-(R,R)-enantiomeeria käytetään korkeintaan 1 mol, aivan erityisesti korkeintaan 0,5 mol, yhtä moolia kohden 4-[4-(dimetyyli-25 amino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriiliä.

? Yhdessä suoritusmuodossa käytetään (+)-0,0-di-p-toluoyyli- ^ (S,S)-viinihappoa. Toisessa suoritusmuodossa käytetään (-)-0,0’-di-p-toluoyyli- V (R.R)-viinihappoa.

Yhdessä erikoissuoritusmuodossa liuotinsysteemin pääainesosa on £ 30 1-propanoli. Tarkemmin rajatussa suoritusmuodossa 1-propanoli muodostaa

CL

vähintään 50 %, esimerkiksi vähintään 75 %, vähintään 90 % tai vähintään § 95 %, liuotinsysteemistä ja yhdessä aivan erityisessä suoritusmuodossa 1-pro-

LO

g panoli on ainoa liuotin, o «m Eräässä toisessa suoritusmuodossa liuotinsysteemi käsittää yhtä tai 35 useampaa orgaanista lisäliuotinta, jo(t)ka valitaan erityisesti ryhmästä, joka koostuu tolueenista, dietyylieetteristä, etyyliasetaatista, dikloorimetaanista ja 3 asetonitriilistä, aivan erityisesti tolueenia. Yhdessä aivan erityisessä suoritusmuodossa lisäliuottimen määrä on 0 - 20 % (V/V), esimerkiksi 0-15 %, 0-10 %, 0,5 - 8 %, 1-5 % tai 1,5-3 %, liuotinsysteemistä.

Vielä toisessa suoritusmuodossa liuotinsysteemi käsittää vettä. Yh-5 dessä aivan erityisessä suoritusmuodossa veden määrä on 0 - 8 % (V/V), esimerkiksi 0,05 - 5 %, 0,1-3 % tai 0,15 - 2 %, liuotinsysteemistä.

Vielä toisessa suoritusmuodossa liuotinsysteemi käsittää akiraalista happoa, joka kykenee protonoimaan 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin mutta ei saosta 4-[4-(dime-1 o tyyliamino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonit-riiliä suolana vallitsevissa olosuhteissa. Yhdessä nimenomaisessa suoritusmuodossa akiraalinen happo valitaan ryhmästä, joka koostuu orgaanisista hapoista, kuten muurahaishaposta, etikkahaposta, trifluorietikkahaposta ja me-taanisulfonihaposta, aivan erityisesti etikkahaposta. Yhdessä aivan erityisessä 15 suoritusmuodossa akiraalisen hapon määrä on 0 - 0,5 ekvivalenttia, esimerkiksi 0- 0,4 ekv, suhteessa 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksi-butyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin määrään.

Yhdessä lisäsuoritusmuodossa liuotinsysteemi yhdessä liuotettujen 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-20 bentsonitriilin ja (+)-(S,S)- tai (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoyyliviinihapon kanssa jäähdytetään ensimmäisestä lämpötilasta, joka on 20 °C:n ja liuotinsysteemin palautusjäähdytyslämpötilan välillä, erityisesti alueella 25 - 70 °C, aivan erityisesti 30 - 50 °C, toiseen lämpötilaan, joka on alueella 0-40 °C, erityisesti 10-30 °C, aivan erityisesti 15- 25 °C. Yhdessä nimenomaisessa suoritusmuodossa en-25 simmäisen ja toisen lämpötilan välinen ero on 5 - 50 °C, erityisesti 10-40 °C, aivan erityisesti 15-30 °C.

5 Yhdessä erikoissuoritusmuodossa 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluori- c\i fenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin, (+)-(S,S)- tai τ (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoyyliviinihapon ja liuotinsysteemin seos pidetään ensim- co ^ 30 mäisessä lämpötilassa 0 - 4 tuntia, erityisesti 0,5 - 3 tuntia ja aivan erityisesti | 1-2 tuntia ennen jäähdyttämistä.

Toisessa erikoissuoritusmuodossa 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluori-o g fenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin, (+)-(S,S)- tai o (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoyyliviinihapon ja liuotinsysteemin seosta ympätään ha- ^ 35 lutun suolan kiteillä kyseisessä ensimmäisessä lämpötilassa tai jäähdytyksen aikana. Ydintämiskiteiden määrä on tyypillisesti alueella 0,4 - 0,8 g/kg 4-[4- 4 (dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentso-nitriiliä, tyypillisemmin alueella 0,45 - 0,7 g/kg, tyypillisimmin alueella 0,5 - 0,6 g/kg.

Yhdessä niin ikään erikoissuoritusmuodossa jäähdytys tehdään 8 tunnissa, erityisesti 4 tunnissa, aivan 2 tunnissa. Eräässä toisessa niin ikään 5 erikoissuoritusmuodossa saostunut suola erotetaan emäliuoksesta 8 tunnin sisällä, aivan erityisesti 4 tunnin sisällä, saostumisen alkamisesta. Vielä yhdessä niin ikään erikoissuoritusmuodossa erotettu suola pestään 4 tunnin sisällä, aivan erityisesti 2 tunnin sisällä.

Vielä yhdessä lisäsuoritusmuodossa erotettu suola lietetään uudel-10 leen liuotinsysteemiin, joka käsittää 1-propanolia tai etanolia, tai kiteytetään yhden tai useamman kerran uudelleen kyseisestä liuotinsysteemistä kuumentamalla seos 30 °C:n ja liuotinsysteemin palautusjäähdytyslämpötilan välillä olevaan lämpötilaan, aivan erityisesti lämpötilaan 40 - 60 °C, mitä seuraa jäähdytys alueella 0 - 40 °C, erityisesti 10-30 °C, aivan erityisesti 15-25 °C, 15 olevaan lämpötilaan. Yhdessä nimenomaisessa suoritusmuodossa liuotinsysteemin pääainesosa on 1-propanoli tai etanoli. Yhdessä tarkemmin rajatussa suoritusmuodossa 1-propanoli muodostaa vähintään 50 % liuotinsysteemistä, esimerkiksi vähintään 75 %, vähintään 90 % tai vähintään 95 %, ja yhdessä aivan erityisessä suoritusmuodossa 1-propanoli on ainoa liuotin. Yhdessä eri-20 koissuoritusmuodossa uudelleen liettämiseen käytettävän liuotinsysteemin pääainesosa on sama kuin kiteytykseen käytetyn liuotinsysteemin pääainesosa.

Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää essitalopraamin valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorife-25 nyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin edellä kuvatun jakamisen enantiomeereikseen. o ς Yhdessä suoritusmuodossa toinen 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluori- , fenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin eristetyistä enantio- v meereista muunnetaan stereoselektiivisesti essitalopraamiksi.

CD

cm 30 Yhdessä nimenomaisessa suoritusmuodossa S-4-[4-(dimetyyli- | amino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriili N muunnetaan stereoselektiivisesti essitalopraamiksi.

oo Yhdessä aivan erityisessä suoritusmuodossa S-4-[4-(dimetyyli- o amino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriilin

O

w 35 annetaan reagoida reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, kuten happoklori- din tai happoanhydridin kanssa, erityisesti metaanisulfonyylikloridin tai p-tolu- 5 eenisulfonyylikloridin kanssa, emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnä ollessa.

Läpi koko selitysosan ja patenttivaatimusten käytettynä termit ’’resoluutio” ja ’’jaetaan” viittaavat prosessiin, jossa lisätään enantiomeerien raseemi-5 sen tai ei-raseemisen seoksen enantiomeerista puhtautta, kuten prosessia, jossa ei-toivotun enantiomeerin osuutta seoksessa pienennetään vähintään 20 % edellyttäen, että enantiomeerien suhde tuloksena olevassa seoksessa on halutun enantiomeerin hyväksi, mitä havainnollistavat seuraavat kaksi esimerkkiä: 10 i) raseeminen seos (50:50) muunnetaan seokseksi, jossa enan tiomeerien suhde on vähintään 60:40, tai ii) seos suhteessa 80:20 muunnetaan seokseksi, jossa enantiomeerien suhde on vähintään 84:16.

Läpi koko selitysosan ja patenttivaatimusten käytettynä termi ”ra-15 seeminen seos” tarkoittaa enantiomeerien seosta suhteessa 50:50, kun taas termi ”ei-raseeminen seos” tarkoittaa mitä tahansa enantiomeerien seosta, jossa suhde ei ole 50:50.

Läpi koko selitysosan ja patenttivaatimusten käytettynä ilmaisu ’’eristetty enantiomeeri” tarkoittaa enantiomeeria, jonka enantiomeerinen puh-20 taus on vähintään 95 %, erityisesti vähintään 97 %, aivan erityisesti vähintään 98 % ja aivan erityisessä tapauksessa vähintään 99 %.

Läpi koko selitysosan ja patenttivaatimusten käytettynä termi ’’jako- kiteytys” tarkoittaa prosessia, joka suosii toisen enantiomeerin kiteytymistä ki- raalisen hapon kanssa muodostuneena suolana suhteessa toiseen monomee- 25 riin, ja mainitussa prosessissa kiteytyminen saattaa alkaa suolan liuoksesta tai suolan suspensiosta, o 5 Läpi koko selitysosan ja patenttivaatimusten käytettynä termi ”liuo- ^ tinsysteemi” tarkoittaa orgaanisten liuottimien ja, milloin läsnä, veden yhdistel- v mää. Termi ’’orgaaninen liuotin” tarkoittaa mitä tahansa proottista tai aproottista

CD

30 liuotinta, kuten alkoholeja, estereitä, alkaaneja, eettereitä ja aromaatteja, pois | suljettuina hapot, kuten karboksyylihapot, ja emäkset, kuten amiinit.

^ Läpi koko selitysosan ja patenttivaatimusten käytettynä ilmaisu ’’lie-

O

°o tetään uudelleen” viittaa prosessiin, jossa kiteinen aine suspendoidaan liuotti- o meen tietyssä lämpötilassa, jolloin kiteinen materiaali liukenee osaksi, mitä w 35 seuraa jäähdytys, jolloin liuennut aine jälleen kiteytyy osaksi.

6

Kautta koko selitysosan ja patenttivaatimusten käytettynä ilmaisu ’’kiteytetään uudelleen” viittaa prosessiin, jossa kiteinen aine liuotetaan liuotti-meen tietyssä lämpötilassa ja mahdollisesti suodatetaan liukenemattoman aineen poistamiseksi, mitä seuraa jäähdytys, jolloin liuennut aine jälleen kiteytyy 5 osaksi.

Mikäli tässä esitetyllä menetelmällä saadun S- tai R-4-[4-(dimetyyli-amino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriili-tuotteen kiraalinen puhtaus ei ole riittävän korkea, kuten saattaa olla asia muun muassa silloin, kun käytetään emäliuosta tuotteena, kiraalista puhtautta 10 voidaan vielä lisätä saostamalla tuotteen liuoksesta, joka on S- tai R-4-[4-(di-metyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksi-metyyli)bentso-nitriilin suhteen rikastunut, raseemista 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)- 1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriiliä, jolloin liuokseen jää jäljelle edelleen rikastunut S- tai R-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksi-15 butyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriili, kuten dokumentissa WO 2004/056 754 on esitetty.

S-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hyd-roksimetyyli)bentsonitriili voidaan muuntaa stereoselektiivisesti essitalopraa-miksi dokumentissa EP 0 347 066 esitetyllä tavalla.

20 R-4-[4-(dimetyyliamino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hyd- roksimetyyli)bentsonitriili voidaan muuntaa essitalopraamiksi dokumentissa WO 03/000 672 esitetyllä tavalla.

Mikäli tässä esitetyllä menetelmällä saadun S-sitalopraamituotteen kiraalinen puhtaus ei ole riittävän korkea, kuten saattaa olla asia muun muassa 25 silloin, kun käytetään emäliuosta tuotteena, kiraalista puhtautta voidaan vielä lisätä saostamalla tuotteen liuoksesta, joka on S-sitalopraamin suhteen rikas-

O

5 tunut, raseemista sitalopraamia, jolloin liuokseen jää jäljelle edelleen rikastunut ^ S-sitalopraami, kuten dokumentissa WO 2003/000 672 on esitetty.

<0 Kokeellinen osa 30 Läpi koko selitysosan ja patenttivaatimusten käytetään seuraavia

CL

lyhenteitä: § Ekv tarkoittaa ekvivalentteja, ja ekvivalenttimäärä lasketaan mooli-

LO

g suhteena 4-[4-(dimetyyliamino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksi- cm metyyli)bentsonitriilin määrään.

7 V tarkoittaa tilavuuksia, ja V-määrä lasketaan millilitroina liuotinta grammaa kohden 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriiliä vapaana emäksenä.

Moolinen saanto lasketaan mooleina tuotteen sisältämää S-4-[4-(di-5 metyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentso-nitriiliä yhtä moolia kohden raseemista 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)- 1-hydroksibutyylil-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriililähtöainetta.

Ydintämiskiteet

Ymppäyskiteitä voidaan valmistaa sekoittamalla liuos, joka sisältää 10 S-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyy-li)bentsonitriiliä (10 g) 1-propanolissa (9,5 ml), liuoksen kanssa, joka sisältää (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa (11,6 g) 1-propanolissa (88 ml), tai sekoittamalla liuos, joka sisältää R-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriiliä (10 g) 1-propanolissa (9,5 ml), 15 liuoksen kanssa, joka sisältää (-)-0,0’-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa (11,6 g) 1-propanolissa (88 ml). Vaihtoehtoisesti ydintämiskiteitä voidaan valmistaa samalla tavalla käyttämällä 1-propanolin sijasta liuottimena etanolia. Edullisesti ymppäyskiteet kiteytetään samasta liuottimesta, jota käytetään siihen kiteytykseen, jossa niitä on määrä käyttää. Myös alla esitettyjen esimerkkien mukai-20 sesti tuotettuja kiteitä voidaan käyttää ydintämiskiteinä.

Ymppäyskiteiden valmistukseen käytettävä S- tai R-4-[4-(dimetyyli-amino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriili voidaan saada aikaan dokumentissa EP 0 347 066 tai WO 03/006 449 esitetyllä tavalla.

O 25 Koe 1 o ™ (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappo (0,39 ekv) liuotettiin 1-propano- ^ liin (3,44 V). Seos kuumennettiin noin lämpötilaan 40 °C ja lisättiin etikkahap- ^ poa (0,2 ekv). Tämä liuos siirrettiin yhdessä tunnissa liuokseen, joka sisälsi x 4-[4-(dimetyyliamino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyy-

30 li)bentsonitriiliä vapaan emäksenä 1-propanolissa (0,95 V), joka sisälsi 0,1 V

i^.

g tolueenia. Resoluutioseokseen, joka sisälsi nyt yhteensä 4,4 V 1-propanolia, g lisättiin kiteytymisytimiksi siemenkiteitä, jotka käsittivät S-4-[4-(dimetyyliamino)- ° 1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriiliä ja (+)-0,0- di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa, ja sitten sitä sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 35 40 °C. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 20- 25 °C 2 tunnissa. Tuote erotettiin 8 suodattamalla ja pestiin kahdesti 1-propanolilla. Enantiomeerinen puhtaus vaihteli tyypillisesti noin 91 %:sta noin 98 %:iin S:ää.

Tuote lietettiin uudelleen 1-propanoliin (2,5 V) lämpötilan 50 °C tienoilla liettämisajan ollessa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 20 - 25 °C. 5 Tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin 1-propanolilla. Enantiomeerinen puhtaus oli tyypillisesti noin 99,3 % S:ää.

Moolinen saanto oli tyypillisesti 34 - 36 %.

Koe 2 (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappo (0,4 ekv) liuotettiin 1-propa-10 nollin (3,5 V). Seos kuumennettiin noin lämpötilaan 40 °C, lisättiin etikkahap-poa (0,2 ekv) ja sitten liuos siirrettiin liuokseen, joka sisälsi 4-[4-(dimetyyli-amino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriiliä vapaana emäksenä 1-propanolissa, joka sisälsi 0,1 V tolueenia. Resoluutio-seokseen, joka sisälsi nyt yhteensä 4,5 V 1-propanolia, lisättiin kiteytymisyti-15 miksi siemenkiteitä, jotka käsittivät S-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriiliä ja (+)-0,0-di-p-toluoyyli- (S,S)-viinihappoa, ja sitten sitä sekoitettiin lämpötilassa 40 °C kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 20 - 25 °C 2 tunnissa. Tuote erotettiin suodattamalla (suodatusreaktori) ja pestiin 1-propanolilla.

20 Enantiomeerinen puhtaus oli tyypillisesti noin 97 S:ää tai suurempi.

Esimerkkivalmistuserä tuotti tulokseksi moolisen saannon 33,8 % ja enantiomeerisen puhtauden 99,0 % S:ää.

Koe 3

Noudatettiin kokeen 2 mukaista yleistä menettelytapaa, mutta käy-° 25 tettiin 0,5 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja 10 V 1-propanolia.

O

«m Systeemissä ei ollut läsnä tolueenia eikä etikkahappoa.

^ Esimerkkivalmistuserä tuotti tulokseksi moolisen saannon 29,5 % ja enantiomeerisen puhtauden 99,2 % S:ää.

X

£ Koe 4 o 30 Noudatettiin kokeen 2 mukaista yleistä menettelytapaa. Liuokseen, g joka sisälsi 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hyd- o

o roksimetyyli)bentsonitriiliä vapaana emäksenä 1-propanolissa, lisättiin 0,05 V

vettä. Systeemissä ei ollut läsnä tolueenia eikä etikkahappoa.

9

Esimerkkivalmistuserä tuotti tulokseksi moolisen saannon 29,3 % ja enantiomeerisen puhtauden 99,3 % S:ää.

Koe 5

Noudatettiin kokeen 2 mukaista yleistä menettelytapaa, mutta käy-5 tettiin ainoastaan 0,25 ekv (+)-0,0’-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa. Systeemissä ei ollut läsnä etikkahappoa.

Esimerkkivalmistuserä tuotti tulokseksi moolisen saannon 29,4 % ja enantiomeerisen puhtauden 99,0 % S:ää.

Koe 6 10 Noudatettiin kokeen 2 mukaista yleistä menettelytapaa. Systeemissä ei ollut läsnä etikkahappoa.

Esimerkkivalmistuserä tuotti tulokseksi moolisen saannon 32,6 % ja enantiomeerisen puhtauden 98,0 % S:ää.

Koe 7 15 Noudatettiin kokeen 2 mukaista yleistä menettelytapaa. Systeemissä ei ollut läsnä etikkahappoa. Koe toteutettiin käyttämällä pientä määrää vettä (0,01 V).

Esimerkkivalmistuserä tuotti tulokseksi moolisen saannon 32,5 % ja enantiomeerisen puhtauden 98,7 % S:ää.

20 Koe 8

Noudatettiin kokeen 2 mukaista yleistä menettelytapaa. Systeemissä ei ollut läsnä etikkahappoa. Koe toteutettiin käyttämällä suurempaa määrää 0 vettä (0,05 V).

o Esimerkkivalmistuserät tuottivat tulokseksi: -Λ 25 moolisen saannon 34,7 % ja enantiomeerisen puhtauden 99,0 % S:ää.

cm Koe 9 | Noudatettiin kokeen 2 mukaista yleistä menettelytapaa. Lisäksi Nuokin seen, joka sisälsi 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-

O

S3 (hydroksimetyyli)bentsonitriiliä vapaana emäksenä 1-propanolissa, lisättiin pie- 00 o 30 m määrä (0,05 V) vettä. Esimerkkivalmistuserä tuotti tulokseksi moolisen 0X1 saannon 33,0 % ja enantiomeerisen puhtauden 99,1 % S:ää.

Koe 10 10 100 g (0,292 mol) 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksi-butyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriiliä liuotettiin 150 ml:aan puhdasta etanolia lämpötilassa 40 °C. Pitäen lämpötila 40 °C:n tienoilla lisättiin yhden tunnin 5 aikana liuos, joka valmistettiin 57,5 g:sta (0,148 mol) (+)-0,0-di-p-toluoyyli- (S,S)-viinihappoa ja 350 ml:sta puhdasta etanolia. Seokseen lisättiin kiteyty-misytimiä, ja sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan yön aikana. Suspensio jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja suodatettiin sitten.

Moolinen saanto: 29,5 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,2 % S:ää.

10 Koe 11 (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappo (0,25 ekv) liuotettiin 1-propa-noliin (200 ml). Seos kuumennettiin noin lämpötilaan 40 °C ja sitten liuos siirrettiin liuokseen, joka sisälsi 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriiliä vapaana emäksenä (100 g) 15 1-propanolissa (100 ml), joka sisälsi 11 g tolueenia. Resoluutioseokseen, joka sisälsi nyt yhteensä 3V 1-propanolia, lisättiin lämpötilassa 40 °C kiteytymis-ytimiksi siemenkiteitä, jotka käsittivät S-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluori-fenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriiliä ja (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa, ja sitten sitä sekoitettiin lämpötilassa 40 °C kaksi 20 tuntia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 20 °C 2 tunnissa ja pidettiin lämpötilassa 20 °C yön yli. Tuote erotettiin suodattamalla (suodatusreaktori) ja pestiin 1-pro-panolilla.

Moolinen saanto: 31,8 %; enantiomeerinen puhtaus: 95,5 % S:ää.

Koe 12 2 25 Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 10 V.

o ^ Moolinen saanto: 30,7 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,9 % S:ää.

Z Koe 13

CM

x Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 4,3 V

CC

ja käytettiin 0,39 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa. Tämä esimerkki o 30 toistettiin useaan kertaan. Kiteytyseriä pidettiin lämpötilassa 20 °C jopa 16 h, S tyypillisesti enintään 8 h.

o ° Mooliset saannot: noin 35 %; enantomeerinen puhtaus: > 98 % S:ää.

11

Koe 14

Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 4,5 V, käytettiin 0,50 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli 0,5 h.

5 Moolinen saanto: 36 %; enantiomeerinen puhtaus: 97,2 % S:ää.

Koe 15

Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 4,4 V, käytettiin 0,60 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli 0,5 h.

10 Moolinen saanto: 38,9 %; enantiomeerinen puhtaus: 82,8 % S:ää.

Koe 16

Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 4,5 V, käytettiin 0,675 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli.

15 Moolinen saanto: 35,2 %; enantiomeerinen puhtaus: 76,2 % S:ää.

Koe 17

Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 6V, käytettiin 0,75 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli 0,5.

20 Moolinen saanto: 24,8 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,4 % S:ää.

Koe 18

Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 6V, o käytettiin 0,75 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen ^ suodatusta oli yön yli.

25 Moolinen saanto: 31 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,4 % S:ää.

“ Koe 19

X

£ Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 4,5 V, £ käytettiin 0,75 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen S suodatusta oli yön yli.

00 § 30 Moolinen saanto: 30,3 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,0 % S:ää.

(M

12

Koe 20

Toistettiin koe 11, paitsi että 1-propanolin kokonaismäärä oli 4,5 V, käytettiin 0,75ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli 4 vuorokautta.

5 Moolinen saanto: 32,2 %; enantiomeerinen puhtaus: 92,8 % S:ää.

Koe 21

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta asetonitriiliä kaikkiaan 10V, käytettiin 0,25 ekv (+)-0,0’-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli.

10 Moolinen saanto: 30,0 %; enantiomeerinen puhtaus: 96,0 % S:ää.

Koe 22

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta asetonitriiliä kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,50 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli.

15 Moolinen saanto: 24,7 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,2 % S:ää.

Koe 23

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (50:50) kaikkiaan 4,5 V ((+)-0,0-di-p- toluoyyli-(S,S)-viinihappo ja vapaan emäksen muodossa ollut 4-[4-(dimetyyli- 20 amino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriili liuotettiin 4,5 V:hen dikloorimetaania, 3,5 V dikloorimetaania tislattiin pois ja lisättiin 1 V 1-propanolia), käytettiin 0,25 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyyli-(S,S)-viini- happoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli.

° Moolinen saanto: 18,5 %; enantiomeerinen puhtaus: 96,9 % S:ää.

δ

(M

^ 25 Koe 24 cd Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta x 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (95:5) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin

CC

0,35 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta o oli yön yli.

00 g 30 Moolinen saanto: 35,7 %; enantiomeerinen puhtaus: 78,8 % S:ää.

o o

CM

13

Koe 25

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (85:15) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,4 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta 5 oli yön yli.

Moolinen saanto: 31 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,2 % S:ää.

Koe 26

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (50:50) kaikkiaan 4,4 V, käytettiin 10 0,5 ekv (+)-0,0’-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli.

Moolinen saanto: 16,4 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,9 % S:ää.

Koe 27

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 15 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (75:25) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,5 ekv (+)-0,0’-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli.

Moolinen saanto: 34,2 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,8 % S:ää.

Koe 28 20 Toistettiin koe 11, paitsi että kiteytysseos ei sisältänyt tolueenia, liuot timena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (85:15) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,5 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viini-happoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli.

o Moolinen saanto: 37,8 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,8 % S:ää.

δ

(M

.A 25 Koe 29 ^ Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta C\1 x 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (85:15) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin * 0,5 ekv (+)-0,0’-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta o oli yön yli.

00 S 30 Moolinen saanto: 36,6 %; enantiomeerinen puhtaus: 97,6 % S:ää.

o o

(M

Koe 29 14

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (90:10) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,5 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta 5 oli yön yli. Tämä koe tehtiin kahdesti seuraavin tuloksin:

Moolinen saanto: 38,9 %; enantiomeerinen puhtaus: 97,7 % S:ää. Moolinen saanto: 35,8 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,5 % S:ää.

Koe 30

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 10 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (92,5:7,5) kaikkiaan 6,0 V, käytettiin 0,5 ekv (+)-0,0’-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli. Tämä koe tehtiin kahdesti seuraavin tuloksin:

Moolinen saanto: 35,1 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,6 % S:ää. Moolinen saanto: 35,8 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,5 % S:ää.

15 Koe 31

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (95:5) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,5 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli 0,5 h.

20 Moolinen saanto: 35,0 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,4 % S:ää.

Koe 32

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja dikloorimetaanin seosta (90:10) kaikkiaan 4,6 V, käytettiin Q 0,6 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta ^ 25 oli yön yli.

i

Moolinen saanto: 38,5 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,1 % S:ää.

CO

™ Koe 33

X

CC

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta o 1-propanolin ja asetonitriilin seosta (15:85) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,5 ekv 00 g 30 (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli 0,5 h.

o Moolinen saanto: 25,9 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,2 % S:ää.

Koe 34 15

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja asetonitriilin seosta (85:15) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,5 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön 5 yli.

Moolinen saanto: 18,5 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,4 % S:ää.

Koe 35

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja asetonitriilin seosta (90:10) kaikkiaan 4,5 V, käytettiin 0,5 ekv 10 (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli yön yli.

Moolinen saanto: 29,9 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,3 % S:ää.

Koe 36

Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 15 1-propanolin ja etyyliasetaatin seosta (31:69) kaikkiaan 4,5 V, mikä jälkeen lisättiin ylimääräiset 2 V 1-propanolia, käytettiin 0,25 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli- (S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli 0,5 h.

Moolinen saanto: 28,6 %; enantiomeerinen puhtaus: 98,4 % S:ää.

Koe 37 20 Toistettiin koe 11, paitsi että liuottimena käytettiin 1-propanolin sijasta 1-propanolin ja etanolin seosta (50:50) kaikkiaan 4,4 V, käytettiin 0,5 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa ja pitoaika ennen suodatusta oli 0,5 h. Moolinen saanto: 27,4 %; enantiomeerinen puhtaus: 99,4 % S:ää. o q Koe 38 C\1 ^ 25 Tehtiin joukko kokeita, joissa tutkittiin diolin resoluutiota (+)-(S,S)- cö DTT;B avulla. Yleistä menettelytapaa kuvataan alla, ja yksityiskohdat ja tulok-

C\J

x set kunkin reaktion tapauksessa on esitetty taulukossa 1.

CC

Raseeminen dioli (20 g, 58,4 mmol) liuotettiin noin puoleen kokee- o seen käytetystä liuottimesta lämpötilassa 40 °C. Liuokseen lisättiin (+)-(S,S)- 00 £ 30 DTTH20:ta (määrä ilmoitettu taulukossa) toisessa puolikkaassa liuotinta. Liu- o os pidettiin lämpötilassa 40 °C, ja siihen lisättiin kahdessa minuutissa kiteyty- misytimiksi (S)-dioli-1/4(+)-(S,S)-DTT-H20-kiteitä (noin 5 mg). Kiteytyminen alkoi tyypillisesti 5-10 minuutin sisällä ydintämisestä. Sen jälkeen kun liuosta oli 16 pidetty 2 h lämpötilassa 40 °C, sen lämpötila laskettiin 20 °C:seen 2 h:n aikana ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa vielä 1 h. Sen jälkeen tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin asianmukaisella liuottimena (2 x 20 ml), ja tuotetta kuivattiin yön yli lämpötilassa 60 °C alennetussa paineessa.

5 Taulukko 1: Kokeen 38 tulokset

Kokeen Liuotin tai liuotinseos Käytetty Käytetty Saanto Suhde numero (seokset on ilmoitettu kokonais- DTT-määrä (%) S/R) tilavuusprosentteina) liuotinmäärä (ekvivalenttia) ___im!)____ 38a__1-propanoli__60__0,25__16,7 96,0/4,0 38b__1-propanoli__86__0^9__19,9 97,0/3,0 38c__1-propanoli__90__0J5__26 77,3/22,7 38d__1-propanoli__90__0J38__15,8 98,4/1,6 38e__1-propanoli__120__0J5__11,5 96,6/3,4 38f__asetonitriili__200__0^5__9,4 91,8/8,2 38g__asetonitriili__90__0J5__17,2 78,7/21,3 38h 1-propanoli/asetonitriili 90 0,5 14,2 99,3/0,7 __(15/85)_____ 38i 1-propanoli/asetonitriili 90 0,5 9,8 99,0/1,0 __(85/15)_____ 38j 1-propanoli/asetonitriili 90 0,5 13,9 99,4/0,6 __(90/10)_____ 38k 1-propanoli/etyyliasetaatti 90 0,25 15,1 94,0/6,0 __(31/69)_____ 38I 1-propanoli/etanoli 90 0,5 15,4 99,3/0,7 0 (50/50) cv-------- ^ 38m 1-propanoli/DCM 40 0,25 11,7 96,0/4,0 Z__{50150}_____ ^ 38n 1-propanoli/DCM 90 0,4 34,6 98,6/1,4 £__(85/15)_____ £ 38o 1-propanoli/DCM 90 0,5 26,6 98,4/1,6

So (75/25) oo § 38p 1-propanoli/DCM 90 0,5 33,7 98,8/1,2

(M

__(85/15)_____ 17 38q 1-propanoli/DCM 90 0,5 35,8 99,3/0,7 __(90/10)_____ 38r 1-propanoli/DCM 120 0,5 37,6 99,0/1,0 __(92,5/7,5)_____ 38s 1-propanoli/DCM 90 0,5 36,6 99,4/0,6 __(95/5)_____ 38t 1-propanoli/DCM 90 0,6 29,6 99,1/0,9 __(90/10)_____ 38u etanoli/DCM 60 0,5 0 n/a __(50/50)_____ 38v etanoli/DCM 90 0,5 0,7 96,5/3,5 __(75/25)______ 38w etanoli/DCM 90 0,5 9,9 98,8/1,2 __(85/15)_________ 38x _etanoli_ 100 | 0,5 20,7 99,6/0,4

Vaikka kaikki edellä esitetyt kokeet on tehty käyttämällä (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa, joka saostuu yhdessä S-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin kanssa, jolloin jää jäljelle R-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-5 (hydroksimetyyli)bentsonitriilin suhteen rikastunut emäliuos, ammattimies käsit tää, että hän voisi yhtä hyvin käyttää (-)-0,0-di-p-toluoyyli-(R,R)-viinihappoa, joka saostuu yhdessä R-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksi-butyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin kanssa, jolloin jää jäljelle S-4-[4-(di-metyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentso-10 nitriilin suhteen rikastunut emäliuos.

? Vaikka tavanomainen lisäyskäytäntö on se, että (+)-0,0-di-p-toluo- yyli-(S,S)-viinihappo lisätään 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydrok-V sibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriiliin, tämä lisäysmenettely voidaan oj kääntää päinvastaiseksi ja lisätä 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1- g 15 hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriili (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viini- Q- happoon.

o 00

LO

oo o o

CM

Claims

1. Menetelmä raseemisen tai ei-raseemisen enantiomeeriseoksen muodossa olevan 4-[4-(dimetyyliamino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3- 5 (hydroksimetyyli)bentsonitriilin jakamiseksi eristetyiksi enantiomeereikseen, joka menetelmä käsittää vaiheen, jossa 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriili jakokiteytetään 0,0-di-p-toluoyyli-viinihapon (+)-(S,S)- tai (-)-(R,R)-enantiomeerin kanssa muodostettuna suolana liuotinsysteemissä, joka käsittää 1-propanolia pää-10 aineosana.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ο,Ο’-di-p-toluoyyliviinihapon (+)-(S,S)- tai (-)-(R,R)-enantiomeeria käytetään korkeintaan 1 mol, erityisesti korkeintaan 0,5 mol, yhtä moolia kohden 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)- 15 bentsonitriiliä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään (+)-0,0-di-p-toluoyyli-(S,S)-viinihappoa.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään (-)-0,0-di-p-toluoyyli-(R,R)-viinihappoa.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että liuotinsysteemi käsittää yhtä tai useampaa orgaanista lisä-liuotinta, jo(t)ka valitaan erityisesti ryhmästä, joka koostuu tolueenista, dietyyli-eetteristä, etyyliasetaatista ja dikloorimetaanista, erityisesti tolueenia.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, t u n -25 n e 11 u siitä, että liuotinsysteemi käsittää vettä.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 6 mukainen menetelmä, t u n - O 5. e 11 u siitä, että liuotinsysteemi käsittää akiraalista happoa, joka kykenee CVJ ^ protonoimaan 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3- ^ (hydroksimetyyli)bentsonitriilin mutta ei saosta 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’- co ^ 30 fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriiliä suolana vallit- | sevissa olosuhteissa. r^.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, o g että akiraalinen happo on valittu ryhmästä, joka koostuu orgaanisista hapoista, o kuten muurahaishaposta, etikkahaposta, trifluorietikkahaposta ja metaanisul- ^ 35 fonihaposta, erityisesti etikkahaposta.

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotinsysteemi yhdessä liuotettujen 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentsonitriilin ja (+)-(S,S)-tai (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoyyliviinihapon kanssa jäähdytetään ensimmäisestä 5 lämpötilasta, joka on 20 °C:n ja liuotinsysteemin palautusjäähdytyslämpötilan välillä, toiseen lämpötilaan, joka on alueella 0 - 40 °C.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 4-[4-(dimetyyliamino)-1 -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksi-metyyli)bentsonitriilin, (+)-(S,S)- tai (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoyyliviinihapon ja 10 liuotinsysteemin seos pidetään ensimmäisessä lämpötilassa 0 - 4 tuntia ennen jäähdyttämistä.

11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin, (+)-(S,S)- tai (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoyyliviini- 15 hapon ja liuotinsysteemin seosta ympätään halutun suolan kiteillä kyseisessä ensimmäisessä lämpötilassa tai jäähdytyksen aikana.

12. Jonkin patenttivaatimuksen 9-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jäähdytys suoritetaan 8 tunnissa.

13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen menetelmä, t u n -20 n e 11 u siitä, että saostunut suola erotetaan emäliuoksesta 8 tunnin sisällä saostumisen alkamisesta.

14. Jonkin patenttivaatimuksen 1-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että erotettu suola pestään 4 tunnin sisällä.

15. Jonkin patenttivaatimuksen 1-14 mukainen menetelmä, t u n -25 nettu siitä, että erotettu suola lietetään uudelleen liuotinsysteemiin, joka käsittää 1-propanolia tai etanolia, tai kiteytetään yhden tai useamman kerran O ς uudelleen kyseisestä liuotinsysteemistä kuumentamalla seos 30 °C:n ja liuo- ^ tinsysteemin palautusjäähdytyslämpötilan välillä olevaan lämpötilaan, erityises- V ti lämpötilaan 40 - 60 °C, mitä seuraa jäähdytys alueella 0 - 40 °C olevaan läm- co cvj 30 potilaan. ir

16. Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi, joka menetelmä ^ käsittää jonkin patenttivaatimuksen 1-15 mukaisen menetelmän.

§ 17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, joka käsittää li- LO o säksi toisen 4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hyd- o ^ 35 roksimetyylijbentsonitriilin eristetyistä enantiomeereista muuntamisen stereo- selektiivisesti essitalopraamiksi.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, jossa S-4-[4-(dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bent-sonitriili muunnetaan stereoselektiivisesti essitalopraamiksi.

19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, jossa S-4-[4-5 (dimetyyliamino)-l -(4’-fluorifenyyli)-1 -hydroksibutyyli]-3-(hydroksimetyyli)-bentso- nitriilin annetaan reagoida reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, kuten hap-pokloridin tai happoanhydridin kanssa, erityisesti metyylisulfonyylikloridin tai p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa, emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnä ollessa. o δ (M i CO CM X cc CL I'-- O 00 LO 00 o o CM