SI22567A2 - Escitalopram izdelan po novem postopku - Google Patents

Escitalopram izdelan po novem postopku Download PDF

Info

Publication number
SI22567A2
SI22567A2 SI200800207A SI200800207A SI22567A2 SI 22567 A2 SI22567 A2 SI 22567A2 SI 200800207 A SI200800207 A SI 200800207A SI 200800207 A SI200800207 A SI 200800207A SI 22567 A2 SI22567 A2 SI 22567A2
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
escitalopram
fluorophenyl
dimethylamino
benzonitrile
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
SI200800207A
Other languages
English (en)
Inventor
Faveri Carla De
Florian Anton Martin Huber
Robert James Dancer
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39735675&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI22567(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of SI22567A2 publication Critical patent/SI22567A2/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Abstract

Ta izum opisuje escitalopram, izdelan po postopkuraztapljanja 4-(4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil)- 3-(hidroksimetil)-benzonitrila kot racemne ali ne-racemne enantiomerne zmesi v njegove izolirane enantiomere, pri ÄŤemer postopekobsega korak frakcionirne kristalizacije 4-(4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil)-3-(hidroksimetil) benzonitrila kot soli s (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)-enantiomerom O,O'-di-p-toluoil-vinske kisline v sistemu topila, ki vsebuje 1-propanol, etanol ali acetonitril.

Description

Ta izum se nanaša na escitalopram, izdelan po novem postopku.
Ozadje izuma
Escitalopram je znano zdravilo proti depresiji, ki ima naslednjo strukturo:
Je selektiven, centralno aktivni inhibitor ponovnega vnosa serotonina (5hidroksitriptamin; 5-HT), zato ima skladno s tem antidepresivne aktivnosti.
Escitalopram in njegova farmacevtska aktivnost sta opisana v US patentu št. 4,943,590. Opisana sta dva postopka priprave escitaloprama. V enem od njih je 4[4-(dimetiiamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril frakcionirno kristaliziran kot sol s (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinsko kislino v 2propanolu. Tako proizveden kristaliničen produkt sestoji iz majhnih kristalov, ki se počasi drenirajo in radi zadržijo matične raztopine. Ker se matične raztopine ne odstranijo v zadostni meri, dobimo produkt z nižjo enantiomerno čistoto, zato so potrebna dodatna čiščenja. Čiščenja terjajo veliko časa in topila. Te težave so še bolj očitne v industrijskem merilu.
Povzetek izuma
Ugotovljeno je bilo, da raztapljanje 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila s frakcionirno kristalizacijo 4-[4(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutilj-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kot soli s (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-vinsko kislino v sistemu topil, ki vsebuje 1propanol, kjer ni uporabljeno več kot 0,5 mol (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)-O,O-di-ptoluoil-vinske kisline na mol 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3(hidroksimetil)-benzonitrila, da kristaliničen produkt, kjer so kristali večji in drugačne oblike od tistih iz 2-propanola. Izkazalo se je, da je ta postopek robusten in stabilen za proizvodnjo kristalov z dobrimi lastnostmi filtriranja. Tako je doseženo veliko boljše dreniranje in krajši časi filtriranja, kar je pomembno v velikoserijski proizvodnji. Tipični časi filtriranja za industrijsko serijo so nekaj ur ali manj.
Ta postopek raztapljanja je uporaben pri proizvodnji escitaloprama.
Podroben opis izuma
En vidik tega izuma je ponuditi postopek raztapljanja 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kot racemne ali neracemne enantiomerne mešanice v njegove izolirane enantiomere, pri čemer ta postopek obsega korak frakcionirne kristalizacije 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kot soli s (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)enantiomerom Ο,Ο'-di-p-toluoil-vinske kisline v sistemu topil, ki vsebuje 1propanol, etanol ali acetonitril.
V posebnem izvedbenem primeru se ne uporablja več kot 1 mol, zlasti ne več kot 0,5 mola (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)-enantiomera 0,0 -di-p-toluoil-vinske kisline na mol 4-[4-(dimetilamino)-1-(4,-fluorofenil)-1-hidroksibutilj-3-(hidroksimetil)-benzonitrila.
V enem izvedbenem primeru se uporablja (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinska kislina.
V drugem izvedbenem primeru se uporablja (-)-0,0-di-p-toluoil-(R,R)-vinska kislina.
V prednostnem izvedbenem primeru je 1-propanol glavna sestavina sistema topil.
V še bolj prednostnem izvedbenem primeru 1-propanol predstavlja vsaj 50% sistema topil, na primer vsaj 75%, vsaj 90% ali vsaj 95% in v najbolj prednostnem izvedbenem primeru je 1-propanol edino topilo.
V ravno tako prednostnem izvedbenem primeru je etanol glavna sestavina sistema topil. V bolj prednostnem izvedbenem primeru etanol predstavlja vsaj 50 % (m/m) sistema topil, kot na primer vsaj 75%, vsaj 90% ali vsaj 95% in v najbolj prednostnem izvedbenem primeru je etanol edino topilo.
V ravno tako prednostnem izvedbenem primeru je acetonitril glavna sestavina sistema topil. V bolj prednostnem izvedbenem primeru acetonitril predstavlja vsaj 50% (m/m) sistema topil, kot na primer vsaj 75%, vsaj 90% ali vsaj 95% in v najbolj prednostnem izvedbenem primeru je acetonitril edino topilo.
V drugem izvedbenem primeru obsega sistem topil enega ali več organskih kotopil, zlasti izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo toluen, dietileter, etil-acetat, diklorometan in acetonitril, zlasti toluen. V bolj prednostnem izvedbenem primeru je količina ko-topila v razponu 0-20% (m/m) sistema topil, kot na primer 0-15%, 010%, 0,5-8%, 1-5% ali 1,5-3%.
V še nadaljnjem izvedbenem primeru sistem topil obsega vodo. V bolj prednostnem izvedbenem primeru je količina vode v razponu 0-8% (m/m) sistema topil, kot na primer 0,05-5%, 0,1-3% ali 0,15-2%.
V nadaljnjem prednostnem izvedbenem primeru sistem topil obsega akiralno kislino, ki je sposobna protonirati 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-14 hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril, a ne obori 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kot soli v teh pogojih. V posebnem izvedbenem primeru izberemo akiralno kislino iz skupine, ki jo sestavljajo organske kisline, kot so mravljična kislina, ocetna kislina, trifluoroocetna kislina in metansulfonska kislina, zlasti prednostno ocetna kislina. V bolj prednostnem izvedbenem primeru je količina akiralne kisline v razponu 0-0,5 ekvivalenta glede na količino 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril, kot npr. 0-0,4 ek.
V nadaljnjem izvedbenem primeru sistem topil skupaj z raztopljenim 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofen il)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom in (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoil-vinsko kislino ohladimo s prve temperature v razponu od 20°C do temperature refluksa za sistem topil, prednostno 25°C do 70°C, bolj prednostno 30°C do 50°C, na drugo temperaturo v razponu od 0°C do 40°C, prednostno 10°C do 30°C, bolj prednostno 15°C do 25°C. V prednostnem izvedbenem primeru je razlika med prvo in drugo temperaturo v razponu od 5°C do 50°C, prednostno 10°C do 40°C, še bolj prednostno 15°C do 30°C.
V prednostnem izvedbenem primeru zmes 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoilvinske kisline in sistema topil ohranjamo pri prvi temperaturi 0-4 ure pred ohlajanjem, bolj prednostno 0,5-3 ure in še bolj prednostno 1-2 uri.
V nadaljnjem prednostnem izvedbenem primeru zmes 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluoro-fenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)O,O-di-p-toluoil-vinske kisline in sistema topil posujemo s kristali želene soli pri prvi temperaturi ali med ohlajanjem. Tipično je količina posejanih kristalov v razponu 0,4-0,8 g posejanih kristalov / kg 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, bolj tipično v razponu 0,45-0,7 g/kg, še bolj tipično v razponu 0,5-0,6 g/kg.
Po ravno tako prednostnem izvedbenem primeru se ohlajanje opravi v 8 urah, zlasti v 4 urah, še bolj prednostno v 2 urah. Po drugem ravno tako prednostnem izvedbenem primeru se oborjeno sol loči iz matične raztopine v 8 urah po nastopu obarjanja, bolj prednostno v 4 urah. In po še ravno tako prednostnem izvedbenem primeru se ločeno sol opere v 4 urah, bolj prednostno v 2 urah.
Po še dodatnem izvedbenem primeru se ločeno sol resuspendira ali rekristalizira enkrat ali večkrat v sistemu topil, ki vsebuje 1-propanol ali etanol, s segrevanjem na temperaturo v razponu od 30°C do temperature refluksa za topilo, bolj prednostno 40°C do 60°C, čemur sledi ohlajanje na temperaturo v razponu od 0°C do 40°C, bolj prednostno 10°C do 30°C, še bolj prednostno 15°C do 25°C. V posebnem izvedbenem primeru je 1-propanol ali etanol glavna sestavina sistema topil. V bolj prednostnem izvedbenem primeru 1-propanol ali etanol predstavlja vsaj 50% sistema topil, kot na primer vsaj 75%, vsaj 90% ali vsaj 95%, in v zlasti prednostnem izvedbenem primeru je 1-propanol ali etanol edino topilo. V prednostnem izvedbenem primeru je glavna sestavina sistema topil, ki se uporablja za resuspendiranje, ista kot glavna sestavina sistema topil, ki se uporablja za kristalizacijo.
Drugi vidik tega izuma je ponuditi postopek izdelave escitaloprama, ki obsega raztapljanje 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fl uorofen il)-1 -h id roksibuti l]-3-(h id roksimetil)benzonitrila v enantiomere, kot je opisano zgoraj.
V enem izvedbenem primeru se eden od izoliranih enantiomerov 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila stereoselektivno pretvori v escitalopram.
V prednostnem izvedbenem primeru se S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1hidroksi-butil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril stereo-selektivno pretvori v escitalopram.
V bolj prednostnem izvedbenem primeru se S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril reagira z derivatom reaktivne kisline, kot je kislinski klorid ali kislinski anhidrid, zlasti metan sulfonilklorid ali p-toluen sulfonilklorid, v prisotnosti baze, kot je trietilamin ali piridin.
Kot se uporablja v opisu in zahtevkih se izraza raztopina in raztopljen nanašata na postopek, pri katerem je enantiomerna čistota racemne ali ne-racemne zmesi enantiomerov povečana, kot na primer postopek, pri katerem je razmerje neželenega enantiomera v zmesi zmanjšana za vsaj 20%, pod pogojem, da je razmerje enantiomera v dobljeni zmesi v korist želenega enantiomera, kot je prikazan v naslednjih dveh primerih:
i) racemna zmes (50:50) se pretvori v zmes z razmerjem enantiomera vsaj 60:40, ali ii) zmes 80:20 se pretvori v zmes z razmerjem enantiomera vsaj 84:16.
Kot se uporablja v opisu in zahtevkih, izraz racemna zmes pomeni 50:50 zmes enantiomerov, pri čemer izraz ne-racemna zmes pomeni katerokoli zmes enantiomerov, ki ni 50:50.
Kot se uporablja v opisu in zahtevkih, izraz izolirani enantiomer pomeni enantiomer, ki je vsaj 95-odstotno enantiomemo čist, prednostno vsaj 97-odstotno enantiomemo čist, še bolj prednostno vsaj 98-odstotno enantiomemo čist, in še zlasti prednostno 99-odstotno enantiomemo čist.
Kot se uporablja v opisu in zahtevkih, izraz frakcionirna kristalizacija pomeni postopek, pri katerem en enantiomer kristalizira kot sol s kiralno kislino, prednostno preko drugega enantiomera in v tem postopku se lahko kristalizacija začne iz raztopine soli ali suspenzije soli.
Kot se uporablja v opisu in zahtevkih, izraz sistem topil pomeni kombinacijo organskih topil in vode, kadar je prisotna. Izraz organsko topilo obsega katerokoli protično ali aprotično topilo, kot so alkoholi, estri, alkani, etri in aromatiki, vendar izključuje kisline, kot so karboksilne kisline, in baze, kot so amini.
Kot se uporablja v opisu in zahtevkih, se izraz resuspendiran nanaša na postopek, pri katerem se kristaliničen material suspendira v topilu pri temperaturi, kjer se kristaliničen material raztopi, čemur delno sledi ohlajanje, potem pa raztopljeni material ponovno delno kristalizira.
Kot se uporablja v opisu in zahtevkih, se izraz rekristaliziran nanaša na postopek, kjer se kristaliničen material raztopi v topilu pri neki temperaturi, po izbiri filtrira, da se odstrani netopen material, čemur sledi ohlajanje, potem pa raztopljeni material ponovno delno kristalizira.
Če kiralna čistota S- ali R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutilj-3(hidroksimetil)-benzonitrilnega produkta, ki ga dobimo po tukaj opisanem postopku, ni dovolj visoka, kar se lahko med drugim pojavi, kadar uporabljamo matično raztopino kot produkt, lahko kiralno čistoto dalje izboljšamo z obarjanjem racemnega 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofen il)-1 -h id roksibutil]-3-(h idroksimeti I)benzonitrila iz raztopine produkta, obogatenega v S- ali R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilu, da dobimo bolj obogateni S- ali R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-f luorofenil)-1 -h id roksibutil]-3-(h id roksimetiI)benzonitril v raztopini, kot je opisano v W02004/056754.
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril lahko stereo-selektivno pretvorimo v escitalopram, kot je opisano v EP0347066.
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril lahko pretvorimo v escitalopram, kot je opisano v W003/000672.
Če kiralna čistota produkta S-citaloprama, ki ga dobimo po tukaj opisanem postopku, ni dovolj visoka, kar se lahko med drugim pojavi, kadar uporabljamo matično raztopino kot produkt, lahko kiralno čistoto dalje izboljšamo z obarjanjem racemnega citaloprama iz raztopine produkta, da dobimo bolj obogateni Scitalopram, kot je opisano v W02003/000672.
Del s poskusi
V celotnem opisu in zahtevkih se uporabljajo naslednje okrajšave:
Ek pomeni ekvivalente in je izračunan kot molsko razmerje glede na količino 4-[4(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila.
V pomeni volumne in je izračunan kot mililiter topila na gram 4-[4-(dimetil-amino)1-(4-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilne proste baze.
Molski donos je izračunan kot mol S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila v produktu na mol racemnega
4- [4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilnega začetnega materiala.
Sejalni kristali
Sejalne kristale lahko pripravimo z mešanjem raztopine S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (10 g) v 1-propanolu (9,5 ml) z raztopino (+)-0,0-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline (11,6 g) v 1-propanolu (88 ml) ali z mešanjem raztopine R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (10 g) v 1-propanolu (9,5 ml) z raztopino (-)-0,0-di-p-toluoil-(R,R)-vinske kisline (11,6 g) v 1-propanolu (88 ml). Alternativno lahko sejalne kristale izdelamo na podoben način z uporabo etanola kot topila namesto 1-propanola. Prednostno sejalne kristale kristaliziramo iz istega topila, kot se uporablja za kristalizacijo, kjer bodo uporabljeni. Kristali, proizvedeni v skladu s spodnjimi primeri, se tudi lahko uporabljajo kot sejalni kristali.
5- ali R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksilmetil)benzonitril, ki se uporablja za pripravo sejalnih kristalov, lahko pridobimo, kot je opisano v EP0347066 ali W003/006449.
Poskus 1 (+)-0,0-di-p-toluoil-(S,S)-vinsko kislino (0,39 ek.) smo raztopili v 1-propanolu (3,44 V). Zmes smo segreli na pribl. 40°C in dodali ocetno kislino (0,2 ek.). V roku ene ure smo to raztopino prenesli v raztopino proste baze 4-[4-(dimetilamino)-1(4,-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila v 1-propanolu (0,95 V), ki je vseboval 0,1 V toluena. Zmes raztopine, ki je sedaj vsebovala skupno 4,4 V 1propanola, smo posuli s sejalnimi kristali, ki so vsebovali S-4-[4-(dimetilamino)-1(4,-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril in (+)~O, O -di-p-toluoil(S.S)-vinsko kislino in potem mešali 2 uri pri 40°C. Zmes smo ohladili v 2 urah na 20-25°C. Produkt smo filtrirali in sprali dvakrat z 1-propanolom. Enantiomerna čistota je bila tipično v razponu od okoli 91% do okoli 98% S.
Produkt smo resuspendirali v 1-propanolu (2,5 V) 2 uri pri okoli 50°C. Zmes smo ohladili na 20-25°C. Produkt smo filtrirali in sprali z 1-propanolom. Enantiomerna čistota je bila tipično okoli 99,3% S.
Molski donos je bil tipično 34-36%.
Poskus 2 (+)-0,0-di-p-toluoil-(S,S)-vinsko kislino (0,4 ek.) smo raztopili v 1-propanolu (3,5 V). Zmes smo segreli na okoli 40°C, dodali ocetno kislino (0,2 ek.) in potem raztopino prenesli v raztopino proste baze 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila v 1-propanolu, ki je vseboval 0,1 V toluena. Zmes raztopine, ki je sedaj skupno vsebovala 4,5 V 1-propanola, smo posuli s sejalnimi kristali, ki so vsebovali S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril in (+)-O,O’-di-p-toluoil-(S,S)-vinsko kislino in potem dve uri mešali pri 40°C. Zmes smo v dveh urah ohladili na 20-25°C. Produkt smo filtrirali (filtrski reaktor) in sprali z 1-propanolom.
Enantiomerna čistota je bila tipično okoli 97% S ali višja.
Poskusna serija je dala molski donos: 33,8%, enantiomerna čistota: 99,0% S.
Poskus 3
Uporabili smo splošen postopek iz poskusa 2, vendar smo uporabili 0,5 ek. (+)O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in 10 V 1-propanola. V sistemu ni bil prisoten toluen ali ocetna kislina.
Poskusna serija je dala molski donos: 29,5%; enantiomerna čistota: 99,2% S.
Poskus 4
Uporabili smo splošen postopek iz poskusa 2. Raztopini proste baze 4-[4(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila v 1 propanolu smo dodali 0,05 V vode. V sistemu ni bil prisoten toluen ali ocetna kislina.
Poskusna serija je dala molski donos: 29,3%; enantiomerna čistota: 99,3% S.
Poskus 5
Uporabili smo splošen postopek iz poskusa 2 z uporabo samo 0,25 ek. (+)-O,O'-dip-toluoil-(S,S)-vinske kisline. V sistemu ni bila prisotna ocetna kislina. Poskusna serija je dala molski donos: 29,4%; enantiomerna čistota: 99,0% S.
Poskus 6
Uporabili smo splošen postopek iz poskusa 2. V sistemu ni bila prisotna ocetna kislina.
Poskusna serija je dala molski donos: 32,6%; enantiomerna čistota: 98,0% S.
Poskus 7
Uporabili smo splošen postopek iz poskusa 2. V sistemu ni bila prisotna ocetna kislina. Poskus smo opravili z majhno količino vode (0,01V). Poskusna serija je dala molski donos: 32,5%; enantiomerna čistota: 98,7% S.
Poskus 8
Uporabili smo splošen postopek iz poskusa 2. V sistemu ni bila prisotna ocetna kislina. Poskus smo opravili z večjo količino vode (0,05V). Poskusne serije so dale: Molski donos: 34,7%; enantiomemo čistoto: 99,0% S.
Poskus 9
Uporabili smo splošen postopek iz poskusa 2. Dodatno smo dodali majhno količino vode (0,05 V) v raztopino proste baze 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila v 1-propanolu.
Poskusna serija je dala molski donos: 33,0%; enantiomerna čistota: 99,1% S.
Poskus 10
100 g (0,292 mola) 4-(4-dimetilamino-l-(4’-fluorofenil)-1-hidroksibutil)-3(hidroksimetil)-benzonitrila smo raztopili v 150 ml čistega etanola pri 40°C.
Pri ohranjanju temperature okoli 40°C smo v eni uri dodali raztopino, sestavljeno iz
57,5 g (0,148 molov) (+)-0,0-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in 350 ml čistega etanola. Zmes smo posuli in jo potem preko noči ohladili na sobno temperaturo. Suspenzijo smo ohladili na 0°C in potem filtrirali. Molski donos 29,5%, enantiomerna čistota 98,2% S.
Poskus 11 (+)-0,0-di-p-toluoil-(S,S)-vinsko kislino (0,25 ek.) smo raztopili v 1-propanolu (200 ml). Zmes smo segreli na okoli 40°C in potem raztopino prenesli v raztopino proste baze 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksil-metil)benzonitrila (100 g) v 1-propanolu (100 ml), ki je vsebovala 11 g toluena. Zmes raztopine, ki je sedaj skupno vsebovala 3 V 1-propanola, smo pri 40°C posejali s sejalnimi kristali, ki so vsebovali S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-112 hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril in (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinsko kislino in potem mešali 2 uri pri 40°C. Zmes smo v dveh urah ohladili na 20°C in jo preko noči ohranjali pri 20°C. Produkt smo filtrirali (filtrski reaktor) in sprali z 1propanolom.
Molski donos: 31,8%, enantiomerna čistota: 95,5% S.
Poskus 12
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 10 V. Molski donos: 30,7%, enantiomerna čistota: 98,9% S.
Poskus 13
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 4,3 V in uporabili smo 0,39 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline. Ta primer smo večkrat ponovili. Kristalizacijske serije smo ohranjali pri 20°C do 16 ur, tipično do 8 ur.
Molski donosi: okoli 35%, enantiomerna čistota: > 98% S.
Poskus 14
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 4,5 V, uporabili smo 0,50 ek. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline, in čas čakanja pred filtracijo je bil 0,5 ure.
Molski donos: 36%, enantiomera čistota: 97,2% S.
Poskus 15
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 4,4 V, uporabili smo 0,60 ek. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil 0,5 ure.
Molski donos: 38,9%, enantiomerna čistota: 82,8% S.
Poskus 16
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 4,5 V, uporabili smo 0,675 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 35,2%, enantiomerna čistota: 76,2% S.
Poskus 17
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 6 V, uporabili smo 0,75 ek. (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil 0,5 ure.
Molski donos: 24,8%, enantiomerna čistota: 99,4% S.
Poskus 18
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 6 V, uporabili smo 0,75 ek. (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 31%, enantiomerna čistota: 99,4% S.
Poskus 19
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 4,5 V, uporabili smo 0,75 ek. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 30,3%, enantiomerna čistota: 99,0% S.
Poskus 20
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da je bil skupen volumen 1-propanola 4,5 V, uporabili smo 0,75 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil 4 dni.
Molski donos: 32,2%, enantiomerna čistota: 92,8% S.
Poskus 21
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo kot topilo uporabili acetonitril namesto 1propanola v skupnem volumnu 10 V, uporabili smo 0,25 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 30,0%, enantiomerna čistota: 96,0% S.
Poskus 22
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo kot topilo uporabili acetonitril namesto 1propanola v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,50 ek. (+)-0,0-di-p-toluoil(S.S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 24,7%, enantiomerna čistota: 99,2% S.
Poskus 23
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (50:50) kot topilo v skupnem volumnu 2 V. ((+)-0,0di-p-toluoil-(S,S)-vinsko kislino in prosto bazo 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1-hidroksibutil]-3-(hidroksilmetil)-benzonitriia smo raztopili v 4,5 V diklorometana,
3,5 V diklorometana smo oddestilirali in dodali 1 V 1-propanoia), uporabili smo 0,25 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 18,5%, enantiomerna čistota: 96,9% S.
Poskus 24
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (95:5) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,35 ek. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 35,7%, enantiomerna čistota: 78,8% S.
Poskus 25
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (85:15) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,4 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 31%, enantiomerna čistota: 98,2% S.
Poskus 26
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (50:50) kot topilo v skupnem volumnu 4,4 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 16,4%, enantiomerna čistota: 98,9% S.
Poskus 27
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (75:25) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 34,2%, enantiomerna čistota: 98,8% S.
Poskus 28
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da kristalizacijska zmes ni vsebovala toluena, namesto 1-propanola smo kot topilo uporabili zmes 1-propanola in diklorometana (85:15) v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-0,0-di-p-toluoil-(S,S)vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 37,8%, enantiomerna čistota: 98.8% S.
Poskus 29
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (85:15) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 36,6%, enantiomerna čistota: 97,6% S.
Poskus 29
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (90:10) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči. Poskus smo ponovili dvakrat z naslednjimi rezultati.
Molski donos: 38,9%, enantiomerna čistota: 97,7% S.
Molski donos: 35,8%, enantiomerna čistota: 98,5% S.
Poskus 30
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (92,5:7,5) kot topilo v skupnem volumnu 6,0 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči. Poskus smo ponovili dvakrat z naslednjimi rezultati. Molski donos: 35,1%, enantiomerna čistota: 98,6% S.
Molski donos: 39,0%, enantiomerna čistota: 81,3% S.
Poskus 31
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (95:5) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil 0,5 ure.
Molski donos: 35,0%, enantiomerna čistota: 98,4% S.
Poskus 32
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in diklorometana (90:10) kot topilo v skupnem volumnu 4,6 V, uporabili smo 0,6 ek. (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 38,5%, enantiomerna čistota: 99,1% S.
Poskus 33
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in acetonitrila (15:85) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil 0,5 ure.
Molski donos: 25,9%, enantiomerna čistota: 99,2% S.
Poskus 34
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in acetonitrila (85:15) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 18,5%, enantiomerna čistota: 99,4% S.
Poskus 35
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in acetonitrila (90:10) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil preko noči.
Molski donos: 29,9%, enantiomerna čistota: 99,3% S.
Poskus 36
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in etil-acetata (31:69) kot topilo v skupnem volumnu 4,5 V, nakar smo dodali dodatna 2 V 1-propanola, uporabili smo 0,25 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil 0,5 ure.
Molski donos: 28,6%, enantiomerna čistota: 98,4% S.
Poskus 37
Ponovili smo poskus 11 z razliko, da smo namesto 1-propanola uporabili zmes 1propanola in etanola (50:50) kot topilo v skupnem volumnu 4,4 V, uporabili smo 0,5 ek. (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kisline in čas čakanja pred filtracijo je bil 0,5 ure.
Molski donos: 27,4%, enantiomerna čistota: 99,4% S.
Poskus 38
Opravili smo vrsto poskusov, da bi preučili raztapljanje diola s (+)-(S,S)-DTT. Splošen postopek je opisan spodaj, podrobni rezultati za vsako reakcijo so razvidni iz tabele 1.
Racemni diol (20 g, 58,4 mmol) smo raztopili v približno polovici topila, uporabljenega za poskus, pri 40°C. Dodali smo (+)-(S,S)-DTT.H2O (količina je navedena v tabeli) kot raztopino v drugo polovico topila. Raztopino smo ohranjali pri 40°C in jo v dveh minutah posuli s kristali (S)-diol.'/2(+)-(S,S)-DTT (približno 5 mg). Kristalizacija se je tipično pričela v 5-10 po posejanju. Po 2 urah pri 40°C smo temperaturo raztopine 2 uri zniževali na 20°C in raztopino ohranjali pri tej temperaturi še nadaljnjo 1 uro. Produkt smo potem ločili s filtracijo, sprali z ustreznim topilom (2 x 20 ml) in preko noči sušili pri 60°C pod zmanjšanim tlakom.
Tabela 1: Rezultati poskusa 38
Številka poskusa Topilo ali zmesi topil (zmesi so izražene kot m/m%) Skupni volumen uporabljen ega topila (ml) Uporabljeni ekvivalenti DTT Donos (%) Razmerje SIR
38a 1-propanol 60 0,25 16,7 96,0/4,0
38b 1-propanol 86 0,39 19,9 97,0/3,0
38c 1-propanol 90 0,5 26 77,3/22,7
38d 1-propanol 90 0,68 15,8 98,4/1,6
38e 1-propanol 120 0,75 11,5 96,6/3,4
38f acetonitril 200 0,25 9,4 91,8/8,2
38g acetonitril 90 0,5 17,2 78,7/21,3
38h 1 -propanol/acetonitril (15/85) 90 0,5 14,2 99,3/0,7
38i 1 -propanol/acetonitril (85/15) 90 0,5 9,8 99,0/1,0
38j 1-propanol/acetonitril (90/10) 90 0,5 13,9 99,4/0,6
38k 1 -propanol/etil-acetat (31/69) 90 0,25 15,1 94,0/6,0
38I 1-propanol/etanol (50/50) 90 0,5 15,4 99,3/0,7
38m 1-propanol/DCM (50/50) 40 0,25 11,7 96,0/4,0
38n 1-propanol/DCM (85/15) 90 0,4 34,6 98,6/1,4
38o 1-propanol/DCM (75/25) 90 0,5 26,6 98,4/1,6
38p 1-propanol/DCM (85/15) 90 0,5 33,7 98,8/1,2
38q 1-propanol/DCM (90/10) 90 0,5 35,8 99,3/0,7
38r 1-propanol/DCM (92.5/7.5) 120 0,5 37,6 99,0/1,0
38s 1-propanol/DCM (95/5) 90 0,5 36,6 99,4/0,6
38t 1-propanol/DCM (90/10) 90 0,6 29,6 99,1/0,9
38u etanol/DCM (50/50) 60 0,5 0 n/p
38v etanol/DCM (75/25) 90 0,5 0,7 96,5/3,5
38w etanol/DCM (85/15) 90 0,5 9,9 98,8/1,2
38x etanol 100 0,5 20,7 99,6/0,4
Čeprav so bili vsi gornji poskusi opravljeni z uporabo (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)vinske kisline, ki se obori skupaj s S-4-[4-(dimetilarino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetiI)-benzonitrilom, kar da matično raztopino obogateno v R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril, bo strokovnjak s področja videl, da lahko uporabi tudi (-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R)vinsko kislino, ki se obori skupaj z R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom, kar da matično raztopino obogateno v S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril.
Čeprav je običajen način adicije: (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinska kislina dodana k 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksil-metil)-benzonitrilu, je lahko ta adicijski postopek invertiran (4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril dodan k (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-vinski kislini).

Claims (22)

1. Escitalopram izdelan po postopku raztapljanja 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kot racemne ali neracemne enantiomerne zmesi v njegove izolirane enantiomere, pri čemer postopek obsega korak frakcionirne kristalizacije 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kot soli s (+)-(S,S) ali (-)-(R,R)enantiomerom Ο,Ο'-di-p-toluoil-vinske kisline v sistemu topil, ki vsebuje 1propanol, etanol ali acetonitril.
2. Escitalopram po zahtevku 1, značilen po tem, da se ne uporabi več kot 1 mol, prednostno ne več kot 0,5 mola, (+)-(S,S) ali (-)-(R,R)-enantiomera Ο,Ο-di-ptoluoil-vinske kisline na mol 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3(hidroksimetil)-benzonitrila.
3. Escitalopram po zahtevku 1 ali 2, značilen po tem, da se uporablja (+)-O,O-di-ptoluoil-(S,S)-vinska kislina.
4. Escitalopram po zahtevku 1 ali 2, značilen po tem, da se uporablja (-)-0,O-di-ptoluoil-(R,R)-vinska kislina.
5. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-5, značilen po tem, da je 1propanol glavna sestavina sistema topil.
6. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-5, značilen po tem, da je etanol glavna sestavina sistema topil.
7. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-5, značilen po tem, da je acetonitril glavna sestavina sistema topil.
8. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-7, značilen po tem, da sistem topil vsebuje eno ali več organskih ko-topil, prednostno izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo toluen, dietileter, etil-acetat in diklorometan, bolj prednostno toluen.
9. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-8, značilen po tem, da sistem topil vsebuje vodo.
10. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-9, značilen po tem, da topilo vsebuje akiralno kislino, ki je sposobna protonirati 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril, vendar ne obori 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kot soli v prisotnih pogojih.
11. Escitalopram po zahtevku 10, značilen po tem, da akiralno kislino izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo organske kisline, kot so mravljična kislina, ocetna kislina, trifluoroocetna kislina in metansulfonska kislina, bolj prednostno ocetna kislina.
12. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-11, značilen po tem, da sistem topil skupaj z raztopljenim 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3(hidroksimetil)-benzonitrilom in (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoil-vinsko kislino ohladimo s prve temperature v razponu od 20°C do temperature refluksa za sistem topil na drugo temperaturo v razponu od 0°C do 40°C.
13. Escitalopram po zahtevku 12, značilen po tem, da zmes 4-[4-(dimetilamino)-1(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, (+)-(S,S)- ali (-)-(R,R)Ο,Ο-di-p-toluoil-vinske kisline in sistema topil ohranjamo pri prvi temperaturi 0-4 ure pred ohlajanjem.
14. Escitalopram po zahtevku 12 ali 13, značilen po tem, da zmes 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -h id roksibuti l]-3-( h idroksimetil)-benzon itrila, (+)(S,S)- ali (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-vinske kisline in sistema topil posujemo s kristali želene soli pri prvi temperaturi ali med ohlajanjem.
15. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 12-14, značilen po tem, da se ohlajanje opravi v 8 urah.
16. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-15, značilen po tem, da oborjeno sol ločimo iz matične raztopine v 8 urah po nastopu obarjanja.
17. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-16, značilen po tem, da ločeno sol speremo v 4 urah.
18. Escitalopram po kateremkoli od zahtevkov 1-17, značilen po tem, da ločeno sol resuspendiramo ali rekristaliziramo enkrat ali večkrat v sistemu topil, ki vsebuje 1propanol ali etanol s segrevanjem v razponu od 30°C do temperature refluksa za topilo, bolj prednostno 40°C do 60°C, čemur sledi ohlajanje na temperaturo v razponu od 0°C do 40°C.
19. Escitalopram izdelan po postopku po kateremkoli od zahtevkov 1-18.
20. Escitalopram po zahtevku 19, ki dalje obsega stereo-selektivno pretvorbo enega od izoliranih enantiomerov 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila v escitalopram.
21. Escitalopram po zahtevku 20, kjer S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril stereo-selektivno pretvorimo v escitalopram.
22. Escitalopram po zahtevku 21, kjer S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril reagiramo z derivatom reaktivne kisline, kot je kislinski klorid ali kislinski anhidrid, zlasti etil sulfonilklorid ali p-toluen sulfonilklorid, v prisotnosti baze, kot je trietilamin ali piridin.
SI200800207A 2007-09-11 2008-09-05 Escitalopram izdelan po novem postopku SI22567A2 (sl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200701314 2007-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI22567A2 true SI22567A2 (sl) 2008-12-31

Family

ID=39735675

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200800207A SI22567A2 (sl) 2007-09-11 2008-09-05 Escitalopram izdelan po novem postopku
SI200830361T SI2061753T1 (sl) 2007-09-11 2008-09-10 Postopek za pripravo escitaloprama

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200830361T SI2061753T1 (sl) 2007-09-11 2008-09-10 Postopek za pripravo escitaloprama

Country Status (52)

Country Link
EP (2) EP2397461A1 (sl)
JP (1) JP4966933B2 (sl)
KR (1) KR101054224B1 (sl)
CN (1) CN101386583A (sl)
AR (2) AR068174A1 (sl)
AT (2) ATE518829T1 (sl)
AU (1) AU2008212055C1 (sl)
BE (1) BE1017548A6 (sl)
BG (1) BG110206A (sl)
BR (1) BRPI0804121B1 (sl)
CA (1) CA2638499C (sl)
CH (1) CH697885B1 (sl)
CL (1) CL2008002686A1 (sl)
CO (1) CO6140012A1 (sl)
CY (2) CY2600B1 (sl)
CZ (1) CZ2008537A3 (sl)
DE (1) DE102008046530A1 (sl)
DK (2) DK2061753T3 (sl)
EA (1) EA012787B1 (sl)
EE (1) EE00864U1 (sl)
ES (2) ES2368294T3 (sl)
FI (1) FI121570B (sl)
FR (1) FR2920766A1 (sl)
GB (1) GB2448848B (sl)
GR (1) GR1006595B (sl)
HR (2) HRP20080425A2 (sl)
HU (1) HUP0800549A2 (sl)
IE (1) IES20080708A2 (sl)
IL (1) IL193845A (sl)
IS (1) IS8758A (sl)
LT (1) LT5577B (sl)
LU (1) LU91479B1 (sl)
LV (1) LV13813B (sl)
ME (1) ME00176B (sl)
MX (1) MX2008011451A (sl)
MY (1) MY144210A (sl)
NL (1) NL2001953C2 (sl)
NO (1) NO20083756L (sl)
NZ (1) NZ570884A (sl)
PL (2) PL386026A1 (sl)
PT (2) PT104169A (sl)
RO (1) RO125301A2 (sl)
RS (2) RS20080401A (sl)
SE (1) SE533041C2 (sl)
SG (1) SG151195A1 (sl)
SI (2) SI22567A2 (sl)
SK (1) SK500302008A3 (sl)
TR (2) TR200806903A2 (sl)
TW (1) TWI391383B (sl)
UA (2) UA41919U (sl)
WO (1) WO2009033488A1 (sl)
ZA (1) ZA200807753B (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007012954A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
CN102796065A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法
CN104119240A (zh) * 2013-04-23 2014-10-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
US10287240B2 (en) 2014-11-14 2019-05-14 Zhejiang Hushai Pharmaceuticals Co., Ltd. Method for resolution of citalopram intermediate 5-cyano diol

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
AR034612A1 (es) 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
CA2511143C (en) 2002-12-23 2011-06-28 H. Lundbeck A/S Preparation of racemic and/or s- or r-citalopram diols and their use for the preparation racemic and/or s- or r-citalopram
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
WO2005047274A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
WO2007012954A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
ES2334875A1 (es) 2010-03-16
HRP20110636T1 (hr) 2011-10-31
PT2061753E (pt) 2011-09-14
RS20080401A (en) 2010-03-02
PT104169A (pt) 2009-02-02
RO125301A2 (ro) 2010-03-30
ZA200807753B (en) 2009-04-29
FI20085807A (fi) 2009-03-12
AT10984U1 (de) 2010-02-15
KR101054224B1 (ko) 2011-08-08
EP2397461A1 (en) 2011-12-21
EP2061753A1 (en) 2009-05-27
GR20080100581A (el) 2009-04-30
TR200806903A2 (tr) 2009-03-23
DK2061753T3 (da) 2011-09-26
LT2008068A (en) 2009-03-25
LT5577B (lt) 2009-06-25
JP2009149600A (ja) 2009-07-09
RS51909B (en) 2012-02-29
FI20085807A0 (fi) 2008-08-29
SI2061753T1 (sl) 2011-10-28
BRPI0804121A8 (pt) 2021-04-13
GB0815773D0 (en) 2008-10-08
MEP10108A (en) 2010-10-10
CZ2008537A3 (cs) 2009-03-18
GB2448848B (en) 2011-01-26
CA2638499C (en) 2010-09-28
TW200906814A (en) 2009-02-16
WO2009033488A1 (en) 2009-03-19
BG110206A (en) 2009-03-31
HU0800549D0 (en) 2008-10-28
MY144210A (en) 2011-08-15
JP4966933B2 (ja) 2012-07-04
GR1006595B (el) 2009-11-16
NL2001953A1 (nl) 2008-12-22
AR108885A2 (es) 2018-10-03
NZ570884A (en) 2010-03-26
UA41919U (uk) 2009-06-10
EA200801797A2 (ru) 2008-12-30
IES20080708A2 (en) 2009-03-18
HUP0800549A2 (en) 2009-03-02
AR068174A1 (es) 2009-11-11
GB2448848A (en) 2008-10-29
ES2368294T3 (es) 2011-11-16
EP2061753B1 (en) 2011-08-03
LU91479B1 (fr) 2010-03-11
SG151195A1 (en) 2009-04-30
AU2008212055C1 (en) 2011-06-02
DK200801265A (en) 2009-03-12
AU2008212055A1 (en) 2009-03-26
PL386026A1 (pl) 2009-02-16
CA2638499A1 (en) 2008-11-21
PL2061753T3 (pl) 2011-12-30
EE00864U1 (et) 2009-10-15
SE533041C2 (sv) 2010-06-15
AU2008212055B2 (en) 2010-08-12
ME00176B (me) 2011-02-10
SE0801929L (sv) 2009-03-12
ATE518829T1 (de) 2011-08-15
NO20083756L (no) 2009-03-12
EA012787B1 (ru) 2009-12-30
LV13813B (en) 2008-11-20
EA200801797A3 (ru) 2009-02-27
HRP20080425A2 (hr) 2010-04-30
IS8758A (is) 2009-03-12
CO6140012A1 (es) 2010-03-19
CY2600B1 (en) 2010-03-03
BRPI0804121B1 (pt) 2022-04-12
ES2334875B1 (es) 2010-10-27
CN101386583A (zh) 2009-03-18
IL193845A (en) 2011-03-31
DE102008046530A1 (de) 2009-03-19
BE1017548A6 (fr) 2008-11-04
DK177075B1 (da) 2011-06-14
CL2008002686A1 (es) 2009-01-02
TWI391383B (zh) 2013-04-01
TR200907629A2 (tr) 2009-11-23
SK500302008A3 (sk) 2009-04-06
NL2001953C2 (en) 2009-05-07
KR20090027185A (ko) 2009-03-16
CY1111924T1 (el) 2015-11-04
UA43461U (uk) 2009-08-25
BRPI0804121A2 (pt) 2009-09-29
MX2008011451A (es) 2009-03-10
FR2920766A1 (fr) 2009-03-13
FI121570B (fi) 2011-01-14
CH697885B1 (de) 2009-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI22567A2 (sl) Escitalopram izdelan po novem postopku
US6235908B1 (en) Method for producing (S,S)-benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
JP2009149600A5 (sl)
US8022232B2 (en) Method for manufacture of escitalopram
JP2014012713A (ja) ２，６−ｔｒａｎｓ−ジメチルモルホリンのラセミ分離
IE20080708U1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
IES85258Y1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
JPH05502027A (ja) Ｒ（＋）　―テロジリン及びそれらの塩の製造方法
WO2009080708A1 (en) Use of enantiopure n-sulphonyl pyroglutamic acid as resolving agent
CZ298688B6 (cs) Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20080919

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20120410