ES2334875A1 - Metodo para preparar escitalopram. - Google Patents
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Abstract
Método para preparar escitalopram. Esta patente describe un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4''-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una mezcla de enantiómeros, racémica o no racémica, en sus enantiómeros aislados, comprendiendo dicho método la etapa de cristalización fraccionada de 4-[4-(dimetilamino )-1-(4''-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como sal con el enantiómero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- del ácido O,O''-di-p-toluoil-tartárico en un sistema disolvente que comprende: 1-propanol, etanol o acetonitrilo.
Description
Método para preparar escitalopram.
La presente invención se refiere a un método
para la preparación del antidepresivo bien conocido
escitalopram.
Escitalopram es un fármaco antidepresivo, bien
conocido, que presenta la siguiente estructura:
Es un inhibidor de la reabsorción de serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT), que
actúa centralizado, selectivo, que tiene por consiguiente
actividades antidepresivas.
Escitalopram y la actividad farmacéutica del
mismo se describen en la patente de EE.UU. Nº. 4.943.590. Se
describen dos métodos para la preparación de escitalopram. En uno
de ellos
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
se cristaliza de manera fraccionada como una sal con ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
en 2-propanol. El producto cristalino producido de
esta manera consiste en cristales pequeños que drenan muy lentamente
y tienden a retener las aguas madres. La eliminación insuficiente
de las aguas madres da un producto con una baja pureza
enantiomérica y se requieren por lo tanto purificaciones
adicionales. Las purificaciones exigen mucho tiempo y disolvente.
Estos problemas son más evidentes a escala industrial.
Ahora se ha encontrado que la resolución de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxime-
til)-benzonitrilo por cristalización fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxime-
til)-benzonitrilo como una sal con ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico en un sistema disolvente que comprende 1-propanol, en el que no se usan más de 0,5 moles de ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, da como resultado un producto cristalino en el que los cristales son más grandes y de una forma diferente a la de los de 2-propanol. Se ha demostrado que este proceso es un método robusto y estable para producir cristales con buenas propiedades de filtración. Esto da como resultado propiedades de drenaje mucho mejores y tiempos de filtración reducidos que presentan un impacto importante en la producción a gran escala. Los tiempos de filtración típicos para un lote a escala industrial es unas horas o menos.
til)-benzonitrilo por cristalización fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxime-
til)-benzonitrilo como una sal con ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico en un sistema disolvente que comprende 1-propanol, en el que no se usan más de 0,5 moles de ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, da como resultado un producto cristalino en el que los cristales son más grandes y de una forma diferente a la de los de 2-propanol. Se ha demostrado que este proceso es un método robusto y estable para producir cristales con buenas propiedades de filtración. Esto da como resultado propiedades de drenaje mucho mejores y tiempos de filtración reducidos que presentan un impacto importante en la producción a gran escala. Los tiempos de filtración típicos para un lote a escala industrial es unas horas o menos.
Este método de resolución es útil en la
preparación de escitalopram.
Un aspecto de la presente invención es
proporcionar un método para la resolución de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
como una mezcla de enantiómeros, racémica o no racémica, en sus
enantiómeros aislados, comprendiendo dicho método la etapa de
realización de cristalización fraccionada de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
como una sal con el enantiómero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- del ácido
O,O'-di-p-toluoil-tartárico
en un sistema disolvente que comprende 1-propanol,
etanol o acetonitrilo.
En una realización particular no se usa más de 1
mol, más en particular no más de 0,5 moles, del enantiómero
(+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- del ácido
O,O'-di-p-toluoil-tartárico
por mol de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
\newpage
En una realización se usa ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico.
En otra realización se usa ácido
(-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico.
En una realización particular
1-propanol es el constituyente principal del sistema
disolvente. En una realización más particular, el
1-propanol constituye al menos el 50% del sistema
disolvente, tal como al menos 75%, al menos 90% o al menos 95% y en
la realización más particular el 1-propanol es el
único disolvente.
En una realización igualmente particular, el
etanol es el constituyente principal del sistema disolvente. En una
realización más particular el etanol constituye al menos el 50%
(v/v) del sistema disolvente, tal como al menos 75%, al menos 90% o
al menos 95% y en la realización más particular el etanol es el
único disolvente.
En una realización igualmente particular el
acetonitrilo es el constituyente principal del sistema disolvente.
En una realización más particular el acetonitrilo constituye al
menos el 50% (v/v) del sistema disolvente, tal como al menos 75%, al
menos 90% o al menos 95% y en la realización más particular el
acetonitrilo es el único disolvente.
En otra realización, el sistema disolvente
comprende uno o más disolventes conjuntos, orgánicos, seleccionados
en particular del grupo que consiste en: tolueno, dietil éter,
acetato de etilo, diclorometano y acetonitrilo, más en particular
tolueno. En una realización más particular la cantidad de
disolvente conjunto está en el intervalo de 0-20%
(v/v) del sistema disolvente, tal como: 0-15%,
0-10%, 0,5-8%, 1-5%
o 1,5-3%.
En otra realización más el sistema disolvente
comprende agua. En una realización más particular la cantidad de
agua está en el intervalo de 0-8% (v/v) del sistema
disolvente, tal como 0,05-5%, 0,1-3%
o 0,15-2%.
En otra realización más el sistema disolvente
comprende un ácido aquiral, capaz de protonar
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
pero no precipita el
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
como sal en las condiciones presentes. En una realización particular
el ácido aquiral se selecciona del grupo que consiste en ácidos
orgánicos tales como: ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacético y ácido metanosulfónico, más en particular ácido
acético. En una realización más particular la cantidad de ácido
aquiral está en el intervalo de 0-0,5 equivalentes
en relación con la cantidad de 4-[4-
(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
tal como 0-0,4 eq.
En una realización más el sistema disolvente
junto con el
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
disuelto y el ácido (+)-(S,S)- o
(-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico,
se enfría desde una primera temperatura en el intervalo de 20ºC a
la temperatura de reflujo para el sistema disolvente, en particular
25ºC a 70ºC, más en particular 30ºC a 50ºC, a una segunda
temperatura en el intervalo de 0ºC a 40ºC, en particular 10ºC a
30ºC, más en particular 15ºC a 25ºC. En una realización particular
la diferencia entre la primera y la segunda temperatura está en el
intervalo de 5ºC a 50ºC, en particular 10ºC a 40ºC, más en
particular 15ºC a
30ºC.
30ºC.
En una realización particular la mezcla de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
ácido (+)-(S,S)- o
(-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico
y sistema disolvente, se mantiene a la primera temperatura durante
un periodo en el intervalo de 0-4 horas antes de
enfriar, más en particular 0,5-3 horas y lo más en
particular 1-2 horas.
En otra realización particular la mezcla de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
ácido (+)-(S,S)- o
(-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico
y sistema disolvente, se siembra con cristales de la sal deseada a
la primera temperatura o durante el enfriamiento. Típicamente la
cantidad de cristales de siembra está en el intervalo de
0,4-0,8 g de cristales de siembra/kg de
4-[4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
más típicamente en el intervalo de 0,45-0,7 g/kg,
lo más típicamente en el intervalo de 0,5-0,6
g/kg.
En una realización igualmente particular el
enfriamiento se hace en menos de 8 horas, en particular en menos de
4 horas, más en particular en menos de 2 horas. En otra realización
igualmente particular, la sal precipitada se separa de las aguas
madres en menos de 8 horas después del comienzo de la
precipitación, más en particular en menos de 4 horas. En una
realización igualmente particular más, la sal separada se lava en
menos de 4 horas, más en particular en menos de 2 horas.
En una realización adicional más, la sal
separada se vuelve a suspender o se vuelve a cristalizar una o más
veces en un sistema disolvente que comprende
1-propanol o etanol por calentamiento a una
temperatura en el intervalo de 30ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente, más en particular 40ºC a 60ºC, seguido por enfriamiento
a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 40ºC, en particular 10ºC
a 30ºC, más en particular 15ºC a 25ºC. En una realización
particular el 1-propanol o etanol es el
constituyente principal del sistema disolvente. En una realización
más particular 1-propanol o etanol constituye al
menos el 50% del sistema disolvente, tal como al menos 75%, al
menos 90% o al menos 95% y en la realización más particular el
1-propanol o etanol es el único disolvente. En una
realización particular el constituyente principal del sistema
disolvente usado para resuspensión es el mismo que el constituyente
principal del sistema disolvente usado para la cristalización.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un método para la preparación de escitalopram que
comprenda la resolución de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
en sus enantiómeros, como se describió anteriormente.
En una realización uno de los enantiómeros
aislados de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
se transforma de manera estereoselectiva en escitalopram.
En una realización particular
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
se transforma de manera estereoselectiva en escitalopram.
En una realización más particular se hace
reaccionar el
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
con un derivado de ácido reactivo tal como un cloruro de ácido o
anhídrido de ácido, en particular cloruro de metanosulfonilo o
cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una
base, tal como trietilamina o piridina.
Como se usa en toda la descripción y las
reivindicaciones, las terminologías "resolución" y
"resuelto" se refieren a un procedimiento en el que aumenta la
pureza enantiomérica de una mezcla, racémica o no racémica, de
enantiómeros tal como un procedimiento en el que la proporción del
enantiómero no deseado en la mezcla se reduce por al menos 20%
siempre que la proporción de enantiómero en la mezcla resultante
sea a favor del enantiómero deseado, como se ejemplifica por los dos
ejemplos siguientes:
- i)
- se transforma una mezcla racémica (50:50) en una mezcla con una proporción de enantiómero, de al menos 60:40 o
- ii)
- se transforma una mezcla 80:20 en una mezcla con una proporción de enantiómero de al menos 84:16.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en toda la descripción y las
reivindicaciones, la terminología "una mezcla racémica" quiere
decir una mezcla 50:50 de enantiómeros, mientras la terminología
"una mezcla no racémica" quiere decir cualquier mezcla de
enantiómeros que no sea 50:50.
Como se usa en toda la descripción y las
reivindicaciones, la terminología "enantiómero aislado" quiere
decir un enantiómero que es al menos 95% enantioméricamente puro,
en particular al menos 97% enantioméricamente puro, más en
particular al menos 98% enantioméricamente puro y lo más en
particular al menos 99% enantioméricamente puro.
Como se usa en toda la descripción y las
reivindicaciones, la terminología "cristalización fraccionada"
quiere decir un procedimiento en el que un enantiómero cristaliza
como sal con un ácido quiral preferentemente más que del otro
enantiómero y en dicho proceso la cristalización puede empezar a
partir de una disolución de la sal o una suspensión de la sal.
Como se usa en toda la descripción y las
reivindicaciones, la terminología "sistema disolvente" quiere
decir la combinación de disolventes orgánicos y agua, cuando esté
presente. La terminología "disolvente orgánico" incluye
cualquier disolvente prótico o aprótico, tales como alcoholes,
ésteres, alcanos, éteres y compuestos aromáticos pero excluye los
ácidos tales como ácidos carboxílicos y bases tales como aminas.
Como se usa en toda la descripción y las
reivindicaciones, la terminología "resuspendido" se refiere a
un procedimiento en el que el material cristalino se suspende en un
disolvente a una temperatura por la que el material cristalino se
disuelve parcialmente, seguido por enfriamiento, con lo que el
material disuelto cristaliza parcialmente de nuevo.
Como se usa en toda la descripción y las
reivindicaciones, la terminología "recristalizado" se refiere
a un procedimiento en el que el material cristalino se disuelve en
un disolvente a una temperatura, se filtra opcionalmente para
eliminar material insoluble y seguido por enfriamiento, con lo que
el material disuelto cristaliza parcialmente de nuevo.
Si la pureza quiral de un producto S- o
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
resultante del método, como se describe en la presente memoria, no
es suficientemente alta, que puede ocurrir entre otras cosas cuando
se usan aguas madres como el producto, la pureza quiral se puede
mejorar además por precipitación de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
racémico a partir de una disolución del producto enriquecido en S-
o
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)
benzonitrilo, dejando un S- o
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
enriquecido además, en disolución, como se describe en la patente
internacional WO2004/056754.
Se puede transformar estereoselectivamente
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-
metil)-benzonitrilo en escitalopram, como se describe en la patente europea EP0347066.
metil)-benzonitrilo en escitalopram, como se describe en la patente europea EP0347066.
Se puede transformar
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
en escitalopram, como se describe en la patente internacional
WO03/000672.
Si la pureza quiral de un producto de
S-citalopram resultante del método, como se
describe en la presente memoria, no es suficientemente alta, que
puede ocurrir entre otras cosas cuando se usan aguas madres como el
producto, la pureza quiral se puede mejorar adicionalmente por
precipitación de citalopram racémico de una disolución del producto
enriquecido en S-citalopram, dejando un
S-citalopram enriquecido adicionalmente en
disolución, como se describe en la patente internacional
WO2003/000672.
En la descripción y las reivindicaciones se usan
las siguientes abreviaturas:
Eq quiere decir equivalentes y se calcula como
la proporción molar en relación con la cantidad de
4-[4-(dimetila-
mino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-)(hidroximetil)-benzonitrilo.
mino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-)(hidroximetil)-benzonitrilo.
V quiere decir volúmenes y se calcula como
mililitros de disolvente por gramo de base libre de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
El rendimiento molar se calcula como mol de
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidro-
ximetil)-benzonitrilo en el producto por mol de material de partida de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, racémico.
ximetil)-benzonitrilo en el producto por mol de material de partida de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, racémico.
Se pueden preparar cristales de siembra
mezclando una disolución de
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
(10 g) en 1-propanol (9,5 ml) con una disolución de
ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
(11,6 g) en 1-propanol (88 ml) o por mezcla de una
disolución de
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
(10 g) en 1-propanol (9,5 ml) con una disolución de
ácido
(-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico
(11,6 g) en 1-propanol (88 ml). Alternativamente se
pueden preparar cristales de siembra de una manera similar usando
etanol como disolvente en vez de 1-propanol.
Preferiblemente los cristales de siembra se cristalizan del mismo
disolvente que el de la cristalización en el caso de que se usen.
También se pueden usar cristales producidos según los ejemplos a
continuación, como cristales de siembra.
El S- o
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo
usado para la preparación de cristales de siembra se puede obtener
como se describe en la patente europea EP0347066 o la patente
internacional WO03/006449.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
1
Se disolvió ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
(0,39 eq) en 1-propanol (3,44 V). Se calentó la
mezcla hasta ca. 40ºC y se añadió ácido acético (0,2 eq.). Se
transfirió esta disolución en menos de una hora a una disolución de
base libre de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
en 1-propanol (0,95 V) que contenía 0,1 V de
tolueno. La mezcla de resolución, que contenía ahora en total 4,4 V
de 1-propanol, se sembró con cristales de siembra
que comprendían
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
y ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y después se agitó a 40ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a
20-25ºC en menos de 2 horas. Se filtró el producto
y se lavó dos veces con 1-propanol. La pureza
enantiomérica estuvo típicamente en el intervalo de aproximadamente
91% a aproximadamente 98% S.
Se resuspendió el producto en
1-propanol (2,5 V) a alrededor de 50ºC durante 2
horas. Se enfrió la mezcla a 20-25ºC. Se filtró el
producto y se lavó con 1-propanol. La pureza
enantiomérica fue típicamente aproximadamente
99,3% S.
99,3% S.
El rendimiento molar fue típicamente
34-36%.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
2
Se disolvió ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
(0,4 eq) en 1-propanol (3,5 V). Se calentó la
mezcla hasta ca. 40ºC, se añadió ácido acético (0,2 eq.) y después
se transfirió la disolución a una disolución de una base libre de
4-[4-dimetilamino)-
1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
en 1-propanol que contenía 0,1 V de tolueno. La
mezcla de resolución, conteniendo ahora en total 4,5 V de
1-propanol se sembró con cristales de siembra que
comprendían
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
y ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y después se agitó a 40ºC durante dos horas. Se enfrió la mezcla a
20-25ºC en dos horas. Se filtró el producto (reactor
filtro) y se lavó con 1-propanol.
La pureza enantiomérica fue típicamente de
alrededor de 97% S o mayor.
Un lote ejemplar dio rendimiento molar: 33,8%,
pureza enantiomérica: 99,0% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
3
Se aplicó el procedimiento general del
Experimento 2, sin embargo se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y 10 V de 1-propanol. No hubo tolueno ni ácido
acético presente en el sistema.
Un lote ejemplar dio rendimiento molar: 29,5%;
pureza enantiomérica: 99,2% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
4
Se aplicó el procedimiento general del
Experimento 2. A la disolución de base libre de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
en 1-propanol se añadieron 0,05 V de agua. No hubo
tolueno ni ácido acético presente en el sistema.
Un lote ejemplar dio rendimiento molar: 29,3%;
pureza enantiomérica: 99,3% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
5
Se aplicó el procedimiento general del
Experimento 2 usando sólo 0,25 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico.
No hubo ácido acético presente en el sistema.
Un lote ejemplar dio rendimiento molar: 29,4%;
pureza enantiomérica: 99,0% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
6
Se aplicó el procedimiento general del
Experimento 2. No hubo ácido acético presente en el sistema.
Un lote ejemplar dio rendimiento molar: 32,6%;
pureza enantiomérica: 98,0% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
7
Se aplicó el procedimiento general del
Experimento 2. No hubo ácido acético presente en el sistema. El
experimento se realizó con una pequeña cantidad de agua (0,01
V).
Un lote ejemplar dio rendimiento molar: 32,5%;
pureza enantiomérica: 98,7% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
8
Se aplicó el procedimiento general del
Experimento 2. No hubo ácido acético presente en el sistema. El
experimento se realizó con una cantidad mayor de agua (0,05 V).
Lotes ejemplares dieron:
Rendimiento molar: 34,7%; pureza enantiomérica:
99,0% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
9
Se aplicó el procedimiento general del
Experimento 2. Adicionalmente se añadió una pequeña cantidad de
agua (0,05 V) a la disolución de base libre de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
en 1-propanol.
Un lote ejemplar dio rendimiento molar: 33,0%;
pureza enantiomérica: 99,1% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
10
Se disolvieron 100 g (0,292 moles) de
4-(4-dimetilamino-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
en 150 ml de etanol puro a 40ºC. Manteniendo la temperatura
alrededor de 40ºC, una disolución hecha de 57,5 g (0,148 moles) de
ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y se añadieron 350 ml de etanol puro en una hora. Se sembró la
mezcla y después se enfrió a temperatura ambiente durante la noche.
Se enfrió la suspensión a 0ºC y después se filtró.
Rendimiento molar 29,5%, pureza enantiomérica
98,2% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
11
Se disolvió ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
(0,25 eq) en 1-propanol (200 ml). Se calentó la
mezcla hasta ca. 40ºC y se transfirió después la disolución a una
disolución de base libre de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo
(100 g) en 1-propanol (100 ml) conteniendo 11 g de
tolueno. La mezcla de resolución, conteniendo ahora en total 3 V de
1-propanol se sembró a 40ºC con cristales de
siembra que comprendían
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
y ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y después se agitó a 40ºC durante dos horas. Se enfrió la mezcla a
20ºC en dos horas y se mantuvo a 20ºC, durante la noche. Se filtró
el producto (reactor filtro) y se lavó con
1-propanol.
Rendimiento molar: 31,8%, pureza enantiomérica:
95,5% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
12
Se repitió el Experimento 11 excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 10 V.
Rendimiento molar: 30,7%, pureza enantiomérica:
98,9% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
13
Se repitió el Experimento 11, excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 4,3 V y se usaron
0,39 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico.
Se repitió este ejemplo varias veces. Se mantuvieron los lotes de
cristalización a 20ºC, durante hasta 16 h, típicamente hasta 8
h.
Rendimientos molares: aproximadamente 35%,
pureza enantiomérica: > 98% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
14
Se repitió el Experimento 11, excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 4,5 V, se usaron
0,50 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue 0,5 h.
Rendimiento molar: 36%, pureza enantiomérica:
97,2% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
15
Se repitió el Experimento 11, excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 4,4 V, se usaron
0,60 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue 0,5 h.
Rendimiento molar: 38,9%, pureza enantiomérica:
82,8% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
16
Se repitió el Experimento 11, excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 4,5 V, se usaron
0,675 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 35,2%, pureza enantiomérica:
76,2% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
17
Se repitió el Experimento 11 excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 6 V, se usaron 0,75
eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue 0,5 h.
Rendimiento molar: 24,8%, pureza enantiomérica:
99,4% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
18
Se repitió el Experimento 11, excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 6 V, se usaron 0,75
eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 31%, pureza enantiomérica:
99,4% S.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Experimento
19
Se repitió el Experimento 11 excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 4,5 V, se usaron
0,75 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 30,3%, pureza enantiomérica:
99,0% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
20
Se repitió el Experimento 11, excepto que el
volumen total de 1-propanol fue 4,5 V, se usaron
0,75 eq de ácido
(+)-O,O'di-p-toluoil-(S,S)-tartárico y
el tiempo de espera antes de la filtración fue 4 días.
Rendimiento molar: 32,2%, pureza enantiomérica:
92,8% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
21
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
acetonitrilo como disolvente en vez de 1-propanol
en un volumen total de 10 V, se usaron 0,25 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 30,0%, pureza enantiomérica:
96,0% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
22
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
acetonitrilo como disolvente en vez de 1-propanol
en un volumen total de 4,5 V, se usaron 0,50 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 24,7%, pureza enantiomérica:
99,2% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
23
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (50:50)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 2 V (El ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y base libre de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo
se disolvieron en 4,5 V de diclorometano, se separaron por
destilación 3,5 V de diclorometano y se añadió 1 V de
1-propanol), se usaron 0,25 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 18,5%, pureza enantiomérica:
96,9% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
24
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (95:5)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,5 V, se usaron 0,35 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 35,7%, pureza enantiomérica:
78,8% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
25
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (85:15)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,5 V, se usaron 0,4 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 31%, pureza enantiomérica:
98,2% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
26
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (50:50)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,4 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 16,4%, pureza enantiomérica:
98,9% S.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Experimento
27
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (75:25)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,5 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 34,2%, pureza enantiomérica:
98,8% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
28
Se repitió el Experimento 11, excepto que la
mezcla de cristalización no contenía tolueno, se usó una mezcla de
1-propanol y diclorometano (85:15) como disolvente
en vez de 1-propanol en un volumen total de 4,5 V,
se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 37,8%, pureza enantiomérica:
98,8% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
29
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (85:15)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,5 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 36,6%, pureza enantiomérica:
97,6% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
29
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (90:10)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,5 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes dé la filtración fue durante la noche.
Este experimento se realizó dos veces con los siguientes
resultados.
Rendimiento molar: 38,9%, pureza enantiomérica:
97,7% S.
Rendimiento molar: 35,8%, pureza enantiomérica:
98,5% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
30
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (92,5:7,5)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 6,0 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la noche.
Este experimento se realizó dos veces con los siguientes
resultados.
Rendimiento molar: 35,1%, pureza enantiomérica:
98,6% S.
Rendimiento molar: 39,0%, pureza enantiomérica:
81,3% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
31
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (95:5) como
disolvente en vez de 1-propanol en un volumen total
de 4,5 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes antes de la filtración fue 0,5 h.
Rendimiento molar: 35,0%, pureza enantiomérica:
98,4% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
32
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y diclorometano (90:10)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,6 V, se usaron 0,6 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 38,5%, pureza enantiomérica:
99,1% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
33
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y acetonitrilo (15:85)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,5 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue 0,5 h.
Rendimiento molar: 25,9%, pureza enantiomérica:
99,2% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
34
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y acetonitrilo (85:15)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,5 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 18,5%, pureza enantiomérica:
99,4% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
35
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y acetonitrilo (90:10) como
disolvente en vez de 1-propanol en un volumen total
de 4,5 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue durante la
noche.
Rendimiento molar: 29,9%, pureza enantiomérica:
99,3% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
36
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y acetato de etilo (31:69)
como disolvente en vez de 1-propanol en un volumen
total de 4,5 V, después de lo cual se añadieron 2 V extra de
1-propanol, se usaron 0,25 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue 0,5 h.
Rendimiento molar: 28,6%, pureza enantiomérica:
98,4% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
37
Se repitió el Experimento 11, excepto que se usó
una mezcla de 1-propanol y etanol (50:50) como
disolvente en vez de 1-propanol en un volumen total
de 4,4 V, se usaron 0,5 eq de ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
y el tiempo de espera antes de la filtración fue 0,5 h.
Rendimiento molar: 27,4%, pureza enantiomérica:
99,4% S.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
38
Se llevó a cabo una serie de experimentos
examinando la resolución de diol con
(+)-(S,S)-DTT. El procedimiento general se
describe a continuación y los detalles y los resultados para cada
reacción están en la tabla 1.
Se disolvió diol racémico (20 g, 58,4 mmoles) en
aproximadamente la mitad del disolvente usado para el experimento a
40ºC. Se añadió (+)-(S,S)-DTT.H_{2}O
(cantidad especificada en la tabla) como disolución en la otra
mitad del disolvente. Se mantuvo la disolución a 40ºC y se sembró
en menos de dos minutos con cristales de
(S)-diol.½(+)-(S,S)-DTT
(aproximadamente 5 mg). La cristalización empezó típicamente en
menos de 5-10 minutos después de la siembra. Después
de 2 h a 40ºC, se disminuyó la temperatura de la disolución a 20ºC
durante 2 h y se mantuvo la disolución a esta temperatura durante 1
h adicional. Después se separó el producto por filtración, se lavó
con el disolvente apropiado (2 x 20 ml) y se secó durante la noche a
60ºC a presión reducida.
Aunque los experimentos anteriores se han
realizado todos usando ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
que precipita junto con
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
dejando las aguas madres enriquecidas en
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
el experto en la materia verá que también podía usar ácido
(-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico
que precipita junto con
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
dejando las aguas madres enriquecidas en
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
Aunque el modo habitual de adición es: ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico
añadido a
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo;
este procedimiento de adición se puede invertir
(4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
añadido a ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico).
Claims (22)
1. Un método para la resolución de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
como mezcla de enantiómeros, racémica o no racémica, en sus
enantiómeros aislados, comprendiendo dicho método la etapa de
cristalización fraccionada de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxime-
til)-benzonitrilo como sal con el enantiómero (+)-(S,S) o (-)-(R,R)- del ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico, en un sistema disolvente que comprende: 1-propanol, etanol o acetonitrilo.
til)-benzonitrilo como sal con el enantiómero (+)-(S,S) o (-)-(R,R)- del ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico, en un sistema disolvente que comprende: 1-propanol, etanol o acetonitrilo.
2. Un método según la reivindicación 1,
caracterizado por que no se usa más de 1 mol, en particular
no más de 0,5 moles, del enantiómero (+)-(S,S) o (-)-(R,R)- del
ácido
O,O'-di-p-toluoil-tartárico
por mol de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
3. Un método según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por que se usa ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico.
4. Un método según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por que se usa ácido
(-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico.
5. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, caracterizado por que
el 1-propanol es el constituyente principal del
sistema disolvente.
6. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, caracterizado por que
el etanol es el constituyente principal del sistema disolvente.
7. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, caracterizado por que
el acetonitrilo es el constituyente principal del sistema
disolvente.
8. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, caracterizado por que
el sistema disolvente comprende uno o más disolventes conjuntos
orgánicos, seleccionados en particular del grupo que consiste en:
tolueno, dietil éter, acetato de etilo y diclorometano, más en
particular tolueno.
9. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, caracterizado por que
el sistema disolvente comprende agua.
10. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, caracterizado por que
el sistema disolvente comprende un ácido aquiral capaz de protonar
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
pero no precipita el
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
como sal en las condiciones presentes.
11. Un método según la reivindicación 10,
caracterizado por que el ácido aquiral se selecciona del
grupo que consiste en ácidos orgánicos tales como: ácido fórmico,
ácido acético, acético trifluoroacético y ácido metanosulfónico, más
en particular ácido acético.
12. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, caracterizado por
que el sistema disolvente junto con el
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
disuelto y ácido (+)-(S,S)- o
(-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico
se enfría desde una primera temperatura en el intervalo de 20ºC a la
temperatura de reflujo para el sistema disolvente a una segunda
temperatura en el intervalo de 0ºC a 40ºC.
13. Un método según la reivindicación 12,
caracterizado por que la mezcla de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
ácido (+)-(S,S)- o
(-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico
y sistema disolvente se mantiene a la primera temperatura durante
un periodo en el intervalo de 0-4 horas antes de
enfriamiento.
14. Un método según la reivindicación 12 ó 13,
caracterizado por que la mezcla de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
ácido (+)-(S,S)- o
(-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico
y sistema disolvente se siembra con cristales de la sal deseada a
la primera temperatura o durante el enfriamiento.
15. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 12-14, caracterizado por
que el enfriamiento se hace en menos de 8 horas.
16. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, caracterizado por que
la sal precipitada se separa de las aguas madres en menos de 8 horas
después del comienzo de la precipitación.
17. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, caracterizado por que
la sal separada se lava en menos de 4 horas.
18. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, caracterizado por que
la sal separada se resuspende o recristaliza una o más veces en un
sistema disolvente que comprende 1-propanol o
etanol, por calentamiento a una temperatura en el intervalo de 30ºC
a la temperatura de reflujo para el disolvente, más en particular
40ºC a 60ºC, seguido por enfriamiento a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a 40ºC.
19. Un método para la preparación de
escitalopram que comprende el método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-18.
20. Un método según la reivindicación 19, que
comprende además una transformación estereoselectiva de uno de los
enantiómeros aislados de
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
en escitalopram.
21. Un método según la reivindicación 20, en el
que
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
se transforma estereoselectivamente en escitalopram.
22. Un método según la reivindicación 21, en el
que se hace reaccionar el
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo
con un derivado de ácido reactivo tal como un cloruro de ácido o
anhídrido de ácido, en particular cloruro de metilsulfonilo o
cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una
base, tal como trietilamina o piridina.
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