CZ200062A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents

Způsob výroby citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ200062A3
CZ200062A3 CZ200062A CZ200062A CZ200062A3 CZ 200062 A3 CZ200062 A3 CZ 200062A3 CZ 200062 A CZ200062 A CZ 200062A CZ 200062 A CZ200062 A CZ 200062A CZ 200062 A3 CZ200062 A3 CZ 200062A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
process according
formula
citalopram
compound
acid
Prior art date
Application number
CZ200062A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291440B6 (cs
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ200062A3 publication Critical patent/CZ200062A3/cs
Publication of CZ291440B6 publication Critical patent/CZ291440B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby dobře známého antidepresivního léčiva citalopramu, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu a meziproduktů používaných při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je již na trhu několik let a které má následující strukturu:
CH3 ch3
Jde o selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5hydroxytryptaminu; 5-HT) s centrálním působením a tedy s antidepresivními účinky. Antidepresivní účinnost sloučeniny byla
2o popisována v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. NeuroPsychofarmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 - 486. Později bylo popisováno, že tato sloučenina má také účinky při léčení demence a cerebrovaskulárních onemocnění, EP-A 474580.
• · · · · • » ♦ · • · · · • · · ·
- 2 Citalopram byl poprvé popsán v DE 2,657,271, který odpovídá US 4,136,193. Tento patent popisuje výrobu citalopramu a uvádí další způsob, který může být pro výrobu citalopramu použit.
Podle popsaného způsobu reaguje odpovídající 1-(4-fluorfenyl)5 1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril s 3-(N,N-dimethylamino)propyichloridem v přítomnosti methylensulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka byla vyrobena z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle tohoto způsobu, který se popisuje pouze obecně, může ío být citalopram získán uzavřením kruhu sloučeniny:
N ch3 ch3
II v přítomnosti dehydratačního činidla a následnou výměnou skupiny 5-brom s kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se získá z 5-bromftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumchloridem, popřípadě N,N2o dimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
Nová a překvapivá metoda a meziprodukt pro výrobu citalopramu se popisují v US patentu No. 4,650,884, podle kterého se u meziproduktu vzorce
F
- 3 provede reakce uzavření kruhu dehydratací silnou kyselinou sírovou pro získání citalopramu. Meziprodukt vzorce III byl získán z 5kyanoftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumhalogenidem, případně N,N-dimethylamino5 propylmagnesiumhalogenidem.
Konečně se v US patentu No. 4,943,590 popisují způsoby výroby jednotlivých enantiomerů citalopramu, přičemž z uvedeného patentu také vyplývá, že uzavření kruhu meziproduktu vzorce III může být provedeno za basických podmínek.
ío Nyní bylo překvapivě zjištěno, že citalopram může být vyráběn výhodným a bezpečným způsobem použitím běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká nového způsobu výroby 15 citalopramu, který zahrnuje následující kroky: sloučenina vzorce IV o
kde R1 je C-i-6 alkyl a X je O nebo NH, se ponechá postupně reagovat s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu, za získání sloučeniny vzorce IVa • ·
- 4 • · • ·
IVa kde R1 a X jsou jak definováno výše, a Grignardovým činidlem 3halogen-N,N-dimethylpropylaminem, a provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce V
kde R1 a X jsou jak definováno výše, a získaná sloučenina vzorce VI
kde R1 a X jsou jak definováno výše se převede na odpovídající
5-kyanoderivát, tedy citalopram, který se izoluje ve formě base nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález nové meziprodukty vzorců IVa, popřípadě V.
* ♦ · « · 9 · » · V · · r · 9 » t, 9 9 9 • 999 9 · <· ♦·*« • · ·· 99 » » · » t
- 5 V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytují nové meziprodukty vzorce VI.
V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku s antidepresivními účinky, který obsahuje citalopram vyrobený způsobem podle vynálezu.
V celé přihlášce a nárocích znamená Ci.6 alkyl rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2propyl, 2,2-dimethyl-1-ethyl a 2-methyl-1-propyl.
Grignardova činidla 4-halogenfluorfenylu, která mohou být použita v prvním kroku, jsou magnesiumhalogenidy, jako je chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se používá magnesiumbromid. Grignardova činidla 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, která mohou být použita, jsou magnesiumhalogenidy, jako je chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou magnesiumbromid. Meziprodukt vzorce IVa může nebo nemusí být izolován. S výhodou se tyto dvě reakce provádějí postupně bez izolace meziproduktu.
Uzavření kruhu sloučeniny vzorce V se provádí kyselinou nebo přes labilní ester basí. Uzavření kruhu v kyselých podmínkách se provádí anorganickou kyselinou, jako je kyselina sírová nebo fosforečná, nebo organickou kyselinou, jako je kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová. Uzavření kruhu za basických podmínek se provádí přes labilní ester, jako je methansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester s přidáním base, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin atd. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou za chlazení, zvláště přibližně při 0 °C, a s výhodou se provádí v jediném reaktoru (one-pot), tj. s esterifikací a současným přidáním base.
Jestliže X je O, konverze skupiny R1-X-CO- na kyanovou skupinu se s výhodou provádí přes odpovídající amidovou skupinu, »♦ 99 *« • · * < r • * « · · · Ρ • · ·· · · « « • · · · · i, ·· »· ·«
- 6 která se potom převádí na kyanovou skupinu stejným způsobem jako sloučeniny vzorce VI, ve kterých X je NH.
Reakce skupiny R1-X-CO- (X=O) na amid se provádí hydrolýzou kyselinou nebo basí a následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidací reakcí s amoniakem nebo alkylaminem, s výhodou tbutylaminem. Kyselá hydrolýza může být prováděna použitím jakékoli vhodné kyseliny, jako je HBr, HCI, HBr/kyselina octová. Hydrolýza v basickém prostředí může být prováděna jakoukoli vhodnou basí jako je K2CO3, NaOH, KOH atd. Konverze na amid může být také dosaženo reakcí esteru (X=O) s amoniakem nebo alkylaminem pod tlakem a za zahřívání.
Amid se přeměňuje na kyanovou skupinu běžnou nitrilovou syntézou. Získaný amid nebo amid vzorce V, kde X je NH, se s výhodou převádí na kyanovou sloučeninu, tj. citalopram, reakcí s dehydratačním činidlem, nejvýhodněji thionylchloridem, chloridem fosforečným atd.
Alternativně je možno ester, tj. sloučeninu vzorce VI, kde X je O, hydrolyzovat a potom ponechat reagovat s chlorsulfonylisokyanátem za vytvoření nitrilu.
Způsob podle vynálezu může být prováděn s izolací nebo bez izolace meziproduktů.
Způsobu podle vynálezu je možno použít pro výrobu aktivního (S)-enantiomeru citalopramu. V tomto případě se sloučenina vzorce V dělí na opticky aktivní enantiomery analogickým postupem jako byl popsán v US patentu No. 4,943,590 za získání (S)-enantiomeru sloučeniny vzorce V, který se použije při reakci uzavření kruhu v kroku c). Jednotlivé enantiomery meziproduktů vzorců V, popřípadě VI, jsou tedy uvedenými vzorci zahrnuty také.
- 7 ·« · • fc
Další reakční podmínky rozpouštědla atd. jsou běžné podmínky používané při provádění těchto reakcí a odborník v oboru je může snadno určit.
Výchozí látky vzorce IV jsou běžně dostupné nebo mohou být vyrobeny z 5-karboxyftalidu reakíi s thionylchloridem a potom C-i-6 alkanolem nebo Ci.6 alkylaminem.
5-karboxyftalid je komerčně dostupný a může být vyroben známými způsoby (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bratagne 26, 1959, 35).
V jednom provedení vynálezu X je O a R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo butyl.
V dalším provedení vynálezu X je NH a R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo t-butyl, nejvýhodněji t-butyl.
Sloučenina obecného vzorce I může být použita ve formě volné base nebo jako její farmakologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Jako adiční soli mohou být použity soli vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou stejně jako s 8-halotheofyliny, například 8bromtheofyiin. Příklady těchto anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami mohou být vyrobeny v oboru známými způsoby. Base se ponechá reagovat buď s vypočteným množstvím kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol s následnou izolací soli koncentrací • · • · · · · · β · ·· · · ·· · ·
- 8 a ochlazením nebo s nadbytkem kyseliny v rozpouštědle nemísitelném s vodou, jako je ethylether, ethylacetát nebo dichlormethan, přičemž se sůl odděluje samovolně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány 5 jakýmkoli vhodným způsobem a v jakékoli vhodné formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekce.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být vyrobeny v oboru běžnými způsoby. Tablety je například možno vyrábět mícháním aktivní složky s obvyklými adjuvantními látkami a/nebo ředivy a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Mezi příklady adjuvantních látek nebo řediv je možno uvést: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatinu, laktosu, gumy apod. Je možno použít jakýchkoliv dalších adjuvandních látek nebo dalších barviv, aromatických látek, ochranných látek atd. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být vyrobeny rozpouštěním účinné složky a případných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou sterilní vodě, nastavením objemu roztoku na požadovanou hodnotu, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampuli nebo lahviček. Je možno přidat jakékoli vhodné aditivum běžně používané v oboru, jako jsou látky upravující osmotický tlak, ochranné látky, antioxidanty apod.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-terc-butoxykarbonylftalid
5-karboxyftalid (100 g, 0,56 mol) se suspenduje v pyridinu (1200 ml). Přidá se p-toluensulfonylchlorid (211 g, 1,12 mol) a směs se míchá 30 min při pokojové teplotě. Přidá se terc-butanol (54 g, «· · · » · • · · ř • · · · · » β • · * · · « , v • · · · » • · · · · ·
- 9 0,73 mol) a reakční směs se ponechá při pokojové teplotě za důkladného míchání 3 dny. Čirý roztok se vlije do ledové vody a vysrážené krystaly se odfiltrují. Produkt se rekrystalizuje z 2-propanolu (500 ml). Výtěžek: 123 g, 94 %. Teplota nástupu DSC 151,5 °C.
Příklad 2
5-(2-propyloxvkarbonvl)ftalid
Způsob A): 5-karboxyftalid (36 g, 0,2 mol) se suspenduje v thionylchloridu (100 ml). Přidá se DMF (1,5 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Přidá se toluen (200 ml) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Přidá se 2-propanol (200 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 30 min. Po ochlazení na 0 °C se krystaly odfiltrují a promyjí chladným 2-propanolem (50 ml). Výtěžek: 38 g, 87 %. Teplota nástupu DSC 144 °C.
Způsob B): 5-ethoxykarbonylftalid (52 g, 0,25 mol) se suspenduje v 2-propanolu (1000 ml). Přidá se Ti(iPrO)4 (38 g, 0,14 mol) a směs se vaří pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs se ochladí na 0 °C a krystaly jsou odfiltrovány a promyty chladným 2propanolem (70 ml). Výtěžek: 47 g, 85 %. Teplota nástupu DSC 144 °C.
Příklad 3
5-terc-butylkarbamylftalid
5-karboxyftalid (36 g, 0,2 mol) se suspenduje v thionylchloridu (100 ml). Přidá se DMF (1,5 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Přidá se toluen (200 ml) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v THF (200 ml) a přidá k roztoku tercbutylaminu (31 g, 0,42 mol) v THF (200 ml) při 5 °C. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Reakční směs se potom vlije do ledové vody (400 ml) a vysrážené krystaly se odfiltrují.
• ·
- 10 Krystaly se promyjí vodou (100 ml). Výtěžek: 41 g, 87 %. Teplota nástupu DSC 189,5 °C.
Příklad 4
Oxalát terc-butyl 1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 -(4-fluorfenyl)-1,3dihydroisobenzofuran-5-karboxylátu
Roztok 4-fluorfenylmagnesiumbromidu připravený z 4-fluorbrombenzenu (31,5 g, 0,18 mol) a hořčíkových hoblin (5,1 g, 0,21 mol) v suchém THF (150 ml) se po kapkách přidává k suspenzi 5-tercbutoxykarbonylftalidu (35,1 g, 0,15 mol) v suchém THF (150 ml). Teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 3 hod při pokojové teplotě.
Do reakční směsi se přidá roztok druhého Grignardova činidla vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (21,9 g, 0,18 mol) a hořčíkových hoblin (5,1 g, 0,21 mol) v suchém THF (150 ml). Teplota se udržuje pod 10 °C po celou dobu přidávání. Reakce se ponechá probíhat přes noc při pokojové teplotě za míchání.
Reakční směs se vlije do ledové vody (300 ml) a nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml). THF se odpaří ve vakuu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a organická fáze se oddělí a promyje vodou (2 x 100 ml) a roztokem soli (50 ml). Organická fáze se extrahuje 2 M HCI (2 x 100 ml). K vodné fázi se přidá 4 M NaOH (100 ml) za získání konečné hodnoty pH 9 nebo vyšší.
Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (400 ml) a organická fáze se promyje vodou (100 ml), roztokem soli (50 ml) a suší MgSO4 (20 g).
K organické fázi se přidá triethylamin (45,5 g, 0,45 mol) a roztok se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v ethylacetátu (100 ml) a po ukončení přidávání se reakční směs ponechá 1 hod za míchání. Reakční směs se promyje • ·
- 11 ··· ··· ···· • ···· · ··· · · · · • ·· · · · ······· ·· · *··« · · · ···· • · ·· · · · ·· ··
0,1 M NaOH (2 χ 100 ml) a organická fáze se suší (MgSO4, 10 g) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný materiál (15 g v názvu uvedené sloučeniny jako její volné base) se rozpustí v acetonu (120 ml) a ponechá reagovat s bezvodou kyselinou šťavelovou (13,5 g, 0,15 mol) rozpuštěnou v acetonu (120 ml). Směs se udržuje při pokojové teplotě přes noc a vysrážený oxalát se odfiltruje. Výtěžek: 34 g, 43 %. Teplota nástupu DSC 172 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,43 (1H, m), 1,47-1,57 (10 H, s+m), 2,21 (2H, t, J=10 HZ), 2,63 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz), 5,14 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,22 (1H, ío d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,56 (2H, dt, J=1,2 Hz J=8,5 Hz),
7,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, s), 8,86 (1H, d, J=8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro C26H32N1F1O7; C, 63,78: H,6,60: N, 2,86. Nalezeno C, 63,95: H, 6,51: N, 3,14.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny z 515 (2-propyloxykarbonyl)-ftalidu, popřípadě 5-(ethoxykarbonyl)ftalidu:
Oxalát 2-propyl 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenvl)-1,3dihydroisobenzofuran-5-karboxylátu
Výtěžek 20 g, (42 %) z acetonu. Teplota nástupu DSC: 79 °C. 1H 20 NMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,40 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,40-1,60 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,98 (2H, t, J=10 Hz), 5,12 (1H, heptet, J=6,5 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,24 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J=1,2 Hz J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d,
8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro C23H28N1F1O3, 1,1 (COOH)2; C, 62,41: H, 6,27: N, 2,90. Nalezeno C, 62,41: H, 6,34: N, 3,21.
• · • ···· · ··· » · · · • · · · · · ······· · · · ···· ·· · ·»·· • · · · · · · ·· ··
- 12 Qxalát ethyl 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenvl)-1,3dihydroisobenzofuran-5-karboxylátu
Výtěžek 14,1 g (30 %) z acetonu. Teplota nástupu DSC 148 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (1H, m),
1,55 (1H, m), 2,22 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=10 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,5 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J=J=1,2 Hz J=8,5 Hz),
7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,92 (1H, d, J=8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro C26H32NFTO7, 1,5 H2O; C, 59,00: H, 6,40: N,
2,86. Nalezeno C, 58,99: H, 5,93: N, 2,92.
Příklad 5
Qxalát 5-(terc-butylkarbamyl)-1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 -(4fluorfenvl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
Roztok 4-fluorfenylmagnesiumbromidu, připravený z 4-fluorbrombenzenu (42 g, 0,24 mol) a hořčíkových hoblin (7 g, 0,29 mol) v suchém THF (120 ml) se přidává po kapkách k suspenzi 5-tercbutylkarbamylftalidu (23,3 g, 0,1 mol) v suchém THF (120 ml). Teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 3 hod při pokojové teplotě.
Do reakční směsi se přidá roztok druhého Grignardova činidla vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (14,6 g, 0,12 mol) a hořčíkových hoblin (3,4 g, 0,14 mol) v suchém THF (100 ml). Teplota se udržuje pod 10 °C po celou dobu přidávání. Reakční směs se ponechá stát za míchání při pokojové teplotě přes noc.
Reakční směs se vlije do ledové vody (250 ml) a nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml). THF se odpaří ve vakuu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a organická fáze se oddělí a promyje vodou (2 x 100 ml) a roztokem soli (50 ml). Organická fáze se extrahuje 2 M HCI (2 x 100 ml). K vodné fázi se přidá 4 M NaOH (100 ml) pro získání
- 13 konečné hodnoty pH 9 nebo vyšší. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (400 ml) a organická fáze se promyje vodou (100 ml), roztokem soli (50 ml) a suší MgSO4 (20 g).
K organické fázi se přidá triethylamin (45,5 g, 0,45 mol) a roztok se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v ethylacetátu (100 ml) a reakční směs se ponechá po přidání 1 hodinu za míchání. Reakční směs se promyje 0,1 M NaOH (2 x 100 ml) a organická fáze se suší (MgSO4, 10 g) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný materiál (15 g v názvu uvedené sloučeniny jako její volné base) se rozpustí v acetonu (100 ml) a smísí s bezvodou kyselinou šťavelovou (10 g, 0,11 mol) rozpuštěnou v acetonu (100 ml). Směs se ponechá za míchání při pokojové teplotě 3 dny a vysrážený oxalát se odfiltruje. Výtěžek: 7 g, 14 %. Teplota nástupu DSC 167 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,35 (9H, s), 1,37-1,58 (2H, m+m), 2,21 (2H, t, J=10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=10 Hz), 5,12 (1H, d, J=12,5 Jz), 5,20 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J=1,3 Hz J=8,5 Hz), 7,67-7,75 (3H, s+br s+d, J=8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro C26H32N1FÍO7I C, 63,91: H, 6,82: N, 5,73. Nalezeno C, 63,53: H, 6,82: H, 5,81.
Příklad 6
Oxalát 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenvl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitrilu
Způsob A): Oxalát terc-butyl 1-[3-(dimethylaminopropyl]-1-(4fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylátu (20 g, 0,048 mol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml). Přidá se HBr (20 ml, 33 % v AcOH) a směs se ponechá míchat 10 min. Rozpouštědla jsou odstraněna ve vakuu a zbytek se odpařuje spolu s toluenem (100 ml). Zbytek se rozpustí v toluenu (80 ml) a thionylchloridu (80 ml). Přidá se • · • · • · • · · · · · ··· · • · · ··· ······· • · · · ·· · · • · · · · · ·
- 14 DMF (1 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Smíchá se Na4OH (100 ml, 25 % ve vodě) a led (100 g) a směs se nechá reagovat za dobrého míchání 30 min. Organická fáze se promyje vodou (50 ml) a roztokem soli (20 ml) a suší MgSO4 (10 g). Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v thionylchloridu (40 ml) a vaří pod zpětným chladičem 2 hod. Přidá se toluen (100 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přidá se toluen (100 ml) a organická fáze se promyje 2 N NaOH (100 ml) a vodou ío (50 ml). Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získaný produkt se čistí bleskovou chromatografií za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako volné base jako oleje.
Sůl kyseliny šťavelové se krystalizuje z acetonu. Výtěžek: 9,0 g (43 %). Teplota nástupu DSC 156 °C. 1H NMR (DMSO-ds, 500 MHz):
1,40 (1H, m), 1,50 (1H, m), 2,21 (2H, t, J=10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J=10 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J=1,2 Hz J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,82 (1H, s).
Anal. vypočt. pro C22H23N2F1O5; C, 63,75: H, 5,60: N, 6,76.
2o Nalezeno C, 63,12: H, 6,59: N, 6,66.
Způsob B): Oxalát 5-(terc-butylkarbamyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu (1 g, 0,002 mol) se rozpustí v thionylchloridu (10 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 2 hod. Přidá se toluen (10 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (15 ml). Přidá se směs NH4OH (5 ml, 25 % ve vodě) a ledu (5 g) a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou (10 ml) a suší MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu krystalizuje v názvu uvedená sloučenina z acetonu. Výtěžek 0,66 g, 78 %. Teplota nástupu DSC 156 °C.
3o Zastupuje:

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby citalopramu, vyznačující se tím, ž e zahrnuje následující kroky: sloučenina vzorce IV
    IV kde R1 je Ci-β alkyl a X je O nebo NH, se ponechá postupně reagovat s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu, za získání sloučeniny vzorce IVa
    IVa kde R1 a X jsou jak definováno výše a Grignardovým činidlem 3halogen-N,N-dimethylpropylaminu, provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce V • · · kde R1 a X jsou jak definováno výše, a získaná sloučenina vzorce VI kde R1 a X jsou jak definováno výše se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, tedy citalopram, který se izoluje ve formě base nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, ž e skupina X je O.
    vyznačující se tím,
  3. 3. Způsob podle nároku 1, ž e skupina X je NH.
    vyznačující se tím,
    Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2propyl nebo t-butyl, nejvýhodněji t-butyl.
    • · • ·
    - 17 5. Způsob podle některého z nároků 1až
  4. 4, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo se použije magnesiumhalogenid, s výhodou chlorid, bromid nebo jodid.
    6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e jako Grignardovo činidlo v prvním kroku se použije magnesiumbromidová sůl.
    7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e jako Grignardovo činidlo v druhém kroku se použije magnesiumchlorid.
    8. Způsob podle některého z nároků 1až7, vyznačující se tím, že uzavření kruhu sloučeniny V se provede uzavřením kruhu v kyselém prostředí provedeným anorganickou kyselinou jako je kyselina sírová nebo fosforečná nebo organickou kyselinou jako je kyselina methylsulfonová, ptoluensulfonová nebo trifluoroctová.
    9. Způsob podle některého z nároků 1až7, vyznačující se tím, že uzavření kruhu sloučeniny vzorce V se provede uzavřením kruhu v basickém prostředí přes labilní ester s výhodou se současnou esterifikací a přidáním base.
    10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e jako labilní ester se použije methansulfonyl-, ptoluensulfonyl-, 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluor• · methansulfonylester a jako base se použije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.
    11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím,
  5. 5 ž e X je O a přeměna skupiny R1-X-CO- na kyanoskupinu se provede přes odpovídající amidovou skupinu.
    12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e reakce skupiny R1-X-CO- na amidovou skupinu se ío provede hydrolýzou kyselinou nebo basí, následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidací reakcí s amoniakem nebo alkylaminem, s výhodou s t-butylaminem,
    13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím,
    15 že hydrolýza se provede použitím vhodné kyseliny, jako je
    HBr, HCI, HBr/kyselina octová.
    14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e hydrolýza se provede použitím vhodné base, s výhodou
    2o K2CO3, NaOH nebo KOH.
    15. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e reakce skupiny R1-X-CO- na amid se provede reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem za tlaku a zahřívání.
    16. Způsob podle některého z nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že amid se převede na kyanovou skupinu reakcí s dehydratačním činidlem, s výhodou thionylchloridem nebo chloridem fosforečným.
    - 19 • · · · * · • · · · a ···· · a . » • · ♦ ♦ · ····· • · · · · « • · * · ·
    17. Způsob podle některého z nároků 1až6, vyznačující se tím, že před použitím při reakci uzavření kruhu se sloučenina vzorce V rozdělí na opticky aktivní enantiomery za získání (S)-enantiomeru.
    18. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce IVa
    Iva kde R1 je Ci-6 alkyl a X je O nebo NH.
    19. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce V ch3 ch3 kde R1 je C1-6 alkyl a X je O nebo NH.
    25 20. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce VI • · • 9 · • · ch3 tu
    CH;
    VI kde R1 je Ci-6 alkyl a X je O nebo NH.
    21. Farmaceutický prostředek s antidepresivními účinky, vyznačující se tím, že obsahuje citalopram vyrobený způsobem podle některého z nároků 1 až 16.
CZ200062A 1997-07-08 1998-03-03 Způsob výroby citalopramu CZ291440B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5278897P 1997-07-08 1997-07-08
DK82697 1997-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200062A3 true CZ200062A3 (cs) 2000-07-12
CZ291440B6 CZ291440B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26064729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200062A CZ291440B6 (cs) 1997-07-08 1998-03-03 Způsob výroby citalopramu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6229026B1 (cs)
EP (1) EP1015416B1 (cs)
JP (1) JP3526581B2 (cs)
KR (1) KR100357975B1 (cs)
CN (1) CN1206207C (cs)
AT (1) ATE205824T1 (cs)
AU (1) AU737610B2 (cs)
BG (1) BG64823B1 (cs)
CA (1) CA2291067C (cs)
CZ (1) CZ291440B6 (cs)
DE (2) DE69801764T2 (cs)
DK (1) DK1015416T3 (cs)
EA (1) EA001728B1 (cs)
ES (1) ES2148120T3 (cs)
HU (1) HU228744B1 (cs)
IL (2) IL133511A (cs)
IS (1) IS2023B (cs)
NO (1) NO322146B1 (cs)
NZ (1) NZ501737A (cs)
PT (1) PT1015416E (cs)
SK (1) SK283309B6 (cs)
TR (1) TR200000066T2 (cs)
WO (1) WO1998019513A2 (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3892667B2 (ja) * 1998-10-20 2007-03-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
AU764161B2 (en) 1998-12-23 2003-08-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
WO1999030548A2 (en) 1999-04-14 1999-06-24 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AU742554B2 (en) 1999-10-25 2002-01-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
SI1298124T1 (sl) 1999-10-25 2007-08-31 Lundbeck & Co As H Postopek za pripravo citaloprama
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
EA004742B1 (ru) 1999-12-28 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
SK11052002A3 (sk) * 1999-12-30 2003-01-09 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy medziproduktu pri príprave citalopramu
EA005134B1 (ru) 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
IT1317729B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
SK14522002A3 (sk) 2000-03-13 2003-03-04 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
SK14602002A3 (sk) 2000-03-13 2003-02-04 H. Lundbeck A/S Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AT5093U1 (de) * 2000-03-16 2002-03-25 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
FI20011621L (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
SK286283B6 (sk) 2000-12-22 2008-06-06 H. Lundbeck A/S Spôsob výroby čisteného citalopramu
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
MXPA01013336A (es) 2000-12-28 2002-07-09 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion de citalopram puro.
EP1355897A1 (en) 2001-01-30 2003-10-29 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
IN192057B (cs) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
RS8304A (en) 2001-07-31 2006-12-15 H.Lundbeck A/S. Crystalline composition containing escitalopram
EP1281707B1 (en) * 2001-08-02 2004-12-29 Infosint Sa Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans
GR1004635B (el) * 2001-08-14 2004-07-14 H@Αlundbeckαa@Sαα Μεθοδοσαπαρασκευησατησασιταλοπραμης@αα
EP1288211A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
AU2003222435A1 (en) 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB2387844B (en) * 2002-02-27 2005-05-11 Matrix Lab Ltd Separation of impurities from a crude mixture of citalopram
HU0200980D0 (cs) * 2002-03-14 2002-05-29 Gabor S Pal Dr
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US7687645B2 (en) 2003-03-21 2010-03-30 H. Lundbeck A/S Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram
EP1486492A3 (en) 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
DE60300502T2 (de) * 2003-10-28 2006-02-23 Adorkem Technology S.P.A., Costa Volpino Verfahren zur Herstellung von Citalopram
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
WO2009111031A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (cs) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
DK213290D0 (da) * 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN1206207C (zh) 2005-06-15
US6229026B1 (en) 2001-05-08
WO1998019513A3 (en) 2000-05-04
SK32000A3 (en) 2000-07-11
ES2148120T3 (es) 2002-01-16
EA001728B1 (ru) 2001-08-27
JP2002509526A (ja) 2002-03-26
CZ291440B6 (cs) 2003-03-12
JP3526581B2 (ja) 2004-05-17
EP1015416B1 (en) 2001-09-19
IL153125A (en) 2008-11-03
NZ501737A (en) 2001-10-26
IS2023B (is) 2005-08-15
ATE205824T1 (de) 2001-10-15
BG104116A (en) 2000-12-29
PT1015416E (pt) 2002-03-28
HUP0003177A3 (en) 2002-12-28
DK1015416T3 (da) 2001-11-05
TR200000066T2 (tr) 2000-11-21
IL133511A (en) 2004-05-12
DE1015416T1 (de) 2000-10-05
KR100357975B1 (ko) 2002-10-25
WO1998019513A2 (en) 1998-05-14
EA200000102A1 (ru) 2000-06-26
KR20010021516A (ko) 2001-03-15
HU228744B1 (en) 2013-05-28
CA2291067C (en) 2002-07-30
CA2291067A1 (en) 1998-05-14
DE69801764T2 (de) 2002-07-04
NO322146B1 (no) 2006-08-21
IL133511A0 (en) 2001-04-30
ES2148120T1 (es) 2000-10-16
SK283309B6 (sk) 2003-05-02
NO20000008L (no) 2000-01-03
EP1015416A2 (en) 2000-07-05
CN1495157A (zh) 2004-05-12
BG64823B1 (bg) 2006-05-31
NO20000008D0 (no) 2000-01-03
DE69801764D1 (de) 2001-10-25
AU737610B2 (en) 2001-08-23
HUP0003177A2 (hu) 2001-04-28
IS5300A (is) 1999-12-14
AU6609898A (en) 1998-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200062A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
JP3813820B2 (ja) シタロプラムの製造方法
AU738526B2 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1173431B2 (en) Method for the preparation of citalopram
BG65574B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
HUP0003666A2 (en) Method for the preparation of citalopram and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99011854A (en) Method for the preparation of citalopram
MXPA00004093A (es) Metodo para la preparacion de citalopram
BG104487A (bg) Метод за получаване на циталопрам
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140303