NO322146B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO322146B1 NO322146B1 NO20000008A NO20000008A NO322146B1 NO 322146 B1 NO322146 B1 NO 322146B1 NO 20000008 A NO20000008 A NO 20000008A NO 20000008 A NO20000008 A NO 20000008A NO 322146 B1 NO322146 B1 NO 322146B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- citalopram
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- -1 1,3-dihydroisobenzofuran compound Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MODICZDQBKABBG-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound O1CC2=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 MODICZDQBKABBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPBCOBPKMKJUSG-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 OPBCOBPKMKJUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZFNMBDDEBPCIAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound O1CC2=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 ZFNMBDDEBPCIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLUXAPHYNSOSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 PSLUXAPHYNSOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECQEQCYCDJXJC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound O1CC2=CC(C(O)=O)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GECQEQCYCDJXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFIGVHWSIDOXJO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 MFIGVHWSIDOXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- LSJNBGSOIVSBBR-UHFFFAOYSA-N thionyl fluoride Chemical compound FS(F)=O LSJNBGSOIVSBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstillingen av det velkjente antidepressive legemiddel citalopram, 1-{3-(dimetylamino)propyl{-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril og intermediater an-vendt i fremgangsmåten.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som har vært kjent på markedet i noen år og har den følgende struk-tur:
Den er en selektiv, sentralt aktivt serotonin (5-hydroksy-tryptamin; 5-HT) gjenopptaksinhibitor, og har følgelig antidepressive aktiviteter. Forbindelsens antidepressive aktivitet har blitt rapportert i flere publikasjoner, for eksempel J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.,1982, 6, 277-295 og A. Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Forbindelsen har videre blitt vist å vise effekter i behandlingen av demens og cerebro-vaskulære forstyrrelser, EP-A 474580.
Citalopram ble først brakt for dagen i DE 2,657,013 som tilsvarer US 4,136,193. Denne patentpublikasjonen beskriver fremstillingen av citalopram og skisserer en videre fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille citalopram.
I henhold til den beskrevne fremgangsmåte reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-kar-bonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondensasjonsmiddel. Startmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-bromderivat ved reaksjon med koppercyanid.
I henhold til fremgangsmåten, som bare er skissert i gene-relle termer, kan citalopram oppnås ved ringlukning av forbindelsen:
i nærvær av et tørkemiddel og etterfølgende substitusjon av 5-bromgruppen med koppercyanid. Startmaterialet med formelen II oppnås fra 5-bromftalid ved to etterfølgende Grignard-reaksjoner, dvs. hhv. med 4-fluorfenylmagnesium-klorid og N,N-dimetylaminopropyl magnesiumklorid. En ny og overraskende fremgangsmåte og et intermediat for fremstillingen av citalopram beskrives i US patentnr. 4,650,884 i henhold til hvilken en intermediat med formel
underkastes en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovelsyre for å oppnå citalopram. Intermediatet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to sukses-sive Grignard-reaksjoner, dvs. hhv. med 4-fluorfenylmagne-siumhalogenid og N,N-dimetylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Til slutt i US patentnr. 4,943,590 vises fremgangsmåter ved fremstilling av de individuelle enatiomerer av citalopram. Fra patentet fremkommer det også at ringlukningen av intermediatet med formel III kan utføres under basiske betingelser.
Det er nå overraskende blitt funnet at citalopram kan fremstilles ved en fordelaktig og sikker prosedyre som anvender hensiktsmessige startmaterialer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av citalopram omfattende trinnene å reagere en forbindelse med formel IV
hvor R<1> er Ci_6 alkyl og X er O eller NH, suksessivt med et Grignard reagens av 4-halogenfluorfenyl for derved å oppnå en forbindelse med formel IVa hvor R<1> og X er som definert over, og et Grignard-reagens av 3-halogen-N,N-dimetylpropylamin, som bevirker ringlukning av den resulterende forbindelse med formel V. hvor R<L> og X er som definert over, og å konvertere den resulterende forbindelse med formel VI
hvor R<1> og X er som definert over, til det tilsvarende 5-cyanoderivat, dvs. citalopram, som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt frembringer den foreliggende oppfinnelse de nye intermediater hhv. med formlene IVa og V.
I et ytterligere aspekt frembringer den foreliggende oppfinnelse de nye intermediater med formel VI.
Følgelig kan en antidepressiv farmasøytisk sammensetning omfattende citalopram fremstilles ved fremgangsmåten av oppfinnelsen.
Gjennom beskrivelsen og kravene refereres C1-C6 alkyl til en forgrenet eller ikke-forgrenet alkylgruppe som har fra en til seks karbonatomer inklusive, slike som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-2-propyl.
Grignard-reagenser av 4-halogen-fluorfenyl som kan anvendes i det første trinnet er magnesiumhalogenidene, slik som kloridet, bromidet eller iodidet. Fortrinnsvis anvendes magnesiumbromidet. Grignard-reagenser av 3-halogen-N,N-di-metylpropylamin som kan anvendes er magnesiumhalogenidene, slik som kloridet, bromidet eller iodidet, fortrinnsvis magnesiumbromidet. Intermediatet med formel IVa kan eller kan ikke isoleres. Fortrinnsvis utføres de to reaksjonene suksessivt uten isolering av intermediatet.
Ringlukningen av forbindelsen med formel V bevirkes ved en syre eller via en labil ester med en base. Sur ringlukning utføres med en uorganisk syre, slik som en svovel- eller en fosforsyre, eller en organisk syre slik som metylsulfon, p-toluensulfon- eller trifluoreddiksyre. Den basiske ringlukningen utføres via en labil ester, slik som metansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kamfersulfonyl, trifluoracetyl- eller trifluormetansulfonylesteren med tilsetting av en base, slik som trietylamin, dimetylanilin, pyridin etc. Reaksjonen utføres i et inert løsemiddel, fortrinnsvis med av-kjøling, spesielt ved ca. 0 °C og utføres fortrinnsvis ved en "one-pot''-prosedyre, dvs. med esterifisering og samtidig tilsetting av basen.
Når X er 0, utføres konversjonen av gruppen R<1->X-C0- til cyano fortrinnsvis via den tilsvarende amidgruppe, som deretter konverteres til cyanogruppen på samme måte som forbindelser med formel VI hvor X er NH.
Reaksjonen av R<1->X-C0- (X=0) til amid utføres ved hydrolyse med en syre eller en base og etterfølgende konversjon til syreklorid og amidering ved reaksjon med ammoniakk eller et alkylamin, fortrinnsvis t-butylamin. Sur hydrolyse kan ut-føres ved anvendelse av hvilken som helst egnet syre, slik som HBr, HC1, HBr/eddiksyre. Basisk hydrolyse kan utføres med en hvilken som helst egnet base, slik som K2C03, NaOH, KOH, etc. Konversjonen til amid kan også oppnås ved reaksjon av esteren (X=0) med ammoniakk eller et alkylamin
under trykk og varming.
Amidet konverteres til cyanogruppen ved konvensjonell nitrilsyntese. Således konverteres det resulterende amid eller amidet med formel V hvor X er NH fortrinnsvis til cyanoforbindelsen, dvs. citalopram, ved reaksjon med et tørkemiddel, mest foretrukket tionylklorid, fosforpentaklorid, etc.
Alternativt kan en ester, dvs. en forbindelse med formel VI hvor X er 0 hydrolyseres og deretter reageres med klor-sulfonylisocyanat for å danne nitrilet.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen kan utføres med eller uten isolering av intermediatene.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen kan også anvendes for å fremstille den aktive (S)-enantiomer av citalopram. I dette tilfellet separeres forbindelsen med formel V til de optisk aktive enantiomerer ved en prosedyre analog med den be-skrevet i US patentnr. 4,943,590 for derved å oppnå (S)-enantiomeren av forbindelsen med formel V, som anvendes i ringlukningsreaksjonen i trinn c). Følgelig er de individuelle enantiomerer av intermediatene med hhv. formlene V og VI omfattet av formlene.
Andre reaksjonsbetingelser, løsemidler, etc. er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan enkelt be-stemmes av fagmannen.
Startmaterialene med formel IV er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra 5-karboksyftalid ved reaksjon med tionylklorid og deretter Ci-6 alkanol eller Ci-6 alkylamin. 5-karboksyftalid er kommersielt tilgjengelig og kan
fremstilles ved velkjente prosedyrer (Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sei. Bretagne 26, 1959,35).
I en utførelse av oppfinnelsen er X lik 0 og R<1> er etyl, propyl eller butyl, fortrinnsvis etyl, 2-propyl eller t-butyl.
I en annen utførelse av oppfinnelsen er X lik NH og R<1> er etyl, propyl eller butyl, fortrinnsvis etyl, 2-propyl eller t-butyl, mest foretrukket t-butyl.
Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie basen eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bis-metylensali-syl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, citracon-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, gly-kol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyl-lineddiksyrer, samt 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfamsyre, fosforsyre og salpetersyre.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede mengde syre i et vannblandbart løsemiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og kjøling, eller med et overskudd av syren i et ikke-vannblandbart løsemiddel, slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan, hvor saltet separeres spontant.
De farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen kan admi-nistreres på enhver egnet måte og i enhver egnet form,
for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller parenteralt i form av vanligvis sterile løsninger for injeksjon.
De farmasøytiske formuleringer av oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i faget, for eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med vanlige adjuvantia og/eller diluenter og deretter sammenpressing av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på.adjuvantia eller diluenter omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talk, mag-nesiumstearat, gelatin, laktose, gummi og lignende. Et hvert annet adjuvant eller additive fargestoffer, aroma, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av løsemid-let for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, for å justere løsningen til ønskede volum, sterilisering av løsningen og fylling i egnede ampuller eller flasker. Ethvert egnet additiv som anvendes konvensjonelt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserverings-midler, anti-oksidanter, etc.
Eksempler
Eksempel 1
5- tert- butoksykarbonylftalid.
5-karboksyftalid (100 g, 0,56 mol) suspenderes i pyridin (1200 ml). p-Toluensulfonylklorid (211 g, 1,12 mol) tilsettes og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Tert-butanol (54 g, 0,73 mol) tilsettes og reaksjonsblandingen etterlates ved romtemperatur med effektiv om-røring i 3 dager. Den klare løsning helles i isvann, og de presipiterte krystaller filtreres fra. Produktet omkrystalliseres fra 2-propanol (500 ml). Utbytte: 123 g, 94%. DSC begynnelse: 151,50C.
Eksempel 2
5-( 2- propyloksykarbonyl) fta lid.
Metode A): 5-karboksyftalid (36 g, 0,2 mol) suspenderes i tionylklorid {100 ml). DMD (1,5 ml) tilsettes og blandingen reflukseres i 1 time. Toluen (200 ml) tilsettes og løsemid-lene dampes av in vacuo. 2-Propanol (200 ml) tilsettes og blandingen reflukseres i 30 minutter. Etter avkjøling til 0 °C filtreres krystallene fra og vaskes med kald 2-propanol (50 ml). Utbytte: 38 g, 87 %. DSC begynnelse: 144 °C.
Metode B): 5-etoksykarbonylftalid (52 g, 0,25 mol) suspenderes i 2-propanol (1000 ml). Ti(iPrO)4 (38 g, 0,14 mol) tilsettes og blandingen reflukseres i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0 °C og krystallene filtreres fra og vaskes med kald 2-propanol (70 ml). Utbytte: 47 g, 85 %. DSC begynnelse: 144 °C.
Eksempel 3
5- tert- butylkarbamylftalid.
5-karboksyftalid (36 g, 0,2 mol) suspenderes i tionylklorid (100 ml). DMF (1,5 ml) tilsettes og blandingen reflukseres 1 1 time. Toluen (200 ml) tilsettes, og løsemidlene dampes av in vacuo. Residuet løses i THF (200 ml) og tilsettes til en løsning av tert-butylamin (31 g, 0,42 mol) i THF
(200 ml) ved 5 °C. Blandingen tillates å varme til romtemperatur og omrøres over natten. Reaksjonen helles deretter i isvann (400 ml) og de presipiterte krystaller filtreres fra. Krystallene vaskes med vann (100 ml). Utbytte: 41 g, 87 %. DSC begynnelse: 189,5 °C.
Eksempel 4
Tert- butyl 1-( 3- dimetylaminopropyl)- 1- ( 4- fluorfenyl)- 1, 3-dihydroisobenzofuran- 5- karboksylat, oksa lat.
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (31,5 g, 0,18 mol) og mangesiumspon (5,1 g, 0,21 mol) i tørr THF (150 ml) tilsettes dråpevis til en suspensjon av 5-tert-butoksykarbonylftalid (35,1 g, 0,15 mol) i tørr THF (150 ml). Temperaturen holdes under 5 °C-. Etter at tilsettingen er fullstendig omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved romtemperatur.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-dimetylaminopro-pylklorid (21,9 g, 0,18 mol) og magnesiumspon (5,1 g, 0,21 mol) i tørr THF (150 ml) tilsettes i reaksjonsblandingen. Temperaturen holdes under 10 °C i løpet av tilsettingen. Reaksjonen etterlates over natten ved romtemperatur med om-røring.
Reaksjonsblandingen helles i isvann (300 ml) og en mettet løsning av ammoniumklorid (100 ml). THF dampes av in vacuo. Etylacetat (300 ml) tilsettes, og den organiske fase separeres og vaskes med vann (2 x 100 ml) og saltløsning (50 ml). Den organiske fase ekstraheres med 2 M HC1 (2 x l00 ml). Til den vandige fase tilsettes 4 M NaOH (100 ml) for å gi en endelig pH på 9 eller høyere. Vannfasen ekstraheres med etylacetat (400 ml) og den organiske fase vaskes med vann (100 ml), saltløsning (50 ml) og tørkes med MgSC-4
(20 g).
Til den organiske fase tilsettes trietylamin (45,5 g, 0,45 mol) og løsningen avkjøles til 5 °C. Metansulfonylklorid (19,5 g, 0,17 mol) i etylacetat (100 ml) tilsettes dråpevis, og etter tilsettingen etterlates reaksjonsblandingen i 1 time med omrøring. Reaksjonsblandingen vaskes med 0,1 M NaOH (2 x 100 ml) og den organiske fase tørkes (MgS04, 10
g) og løsemiddelet dampes av in vacuo. Det således oppnådde materialet (15 g av tittelforbindelsen som dens.frie base)
løses i aceton (120 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (13,5 g, 0,15 mol) løst i aceton (120 ml). Blandingen etterlates ved romtemperatur over natten, og det presipiterte oksalat filtreres fra. Utbytte: 34 g, 43 %. DSC begynnelse: 172 °C. <*>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : 1,43 {<J>H, m), 1,47-1,57 (10 H, s+m), 2,21 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10Hz), 5,14 (hi, d, J=12,5 Hz), 5,22 {<2>H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,56 (2H, dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,60 (% d, J=8,5 Hz), 7,82 (<X>H, s), 8,86 (% d, J=8,5Hz).
Anal. kalk. for C26H32NiFi07; C, 63,78: H, 6,60: N, 2,86. Funnet C, 63,95: H, 6,51, N, 3,14.
På en tilsvarende måte ble de følgende forbindelser fremstilt fra hhv, 5-(2-propyloksykarbonyl)ftalid og fra 5-(etoksykarbonyl)ftalid,henholdsvis: 2- propyl 1-( 3- dimetyl- aminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3- dihydroisobenzofuran- 5- karboksylat, oka lat.
Utbytte: 20 g, (42 %) fra aceton. DSC begynnelse: 79 °C.
<*>H NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 1,40 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,40-1,60 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 {6H, s), 2,98 (2H, t, J=10 Hz), 5,12 (1H, heptett, J=6,5 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,24 (<l>H, d, J=12,5 Hz), 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (% s), 8,90 {% d, J=8,5 Hz).
Anal.kalk. for C23H28NiFi03, l,l(COOH}2; C, 62,41: H, 6,27:
N, 2,90. Funnet C, 62,41:H, 6,34: N, 3,21.
JEtyl 1- ( 3- dimetylaminopropyl) - l-( 4- fluorfenyl) - 1, 3- dihydroisobenzofuran- 5- karboksylat, oksalat.
Utbytte: 14,1 g, (30 %) fra aceton. DSC begynnelse: 148 °C.
<*>H NMR (DMSO-d6,500 MHz): 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (1H, m), 1,55 (1H, m), 2,22 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 {6H, s), 3,00 (2H, t, J=10 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,5Hz), 5,15 {1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 UH, s), 8,92 (1H, d, J=8,5 Hz).
Anal.kalk. for C26H32N Fi0lf 1,5 H20; C, 59,00: H, 6,40: N, 2,86. Funnet C, 58,99: H, 5,93: N, 2,92.
Eksempel 5
5-( tert- butylkarbamyl)- 1- ( 3- dimetylaminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3- dihydroisobenzofuran, oksalat.
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid fremstilt fra 4-fluorbrombenzen {42 g, 0,24 mol) og magnesiumspon {7 g, 0,29 mol) i tørr THF (120 ml,) tilsettes dråpevis til en suspensjon av 5-tert-butylkarbamylftalid (23,3 g, 0,1 mol) i tørr THF (120 ml). Temperaturen holdes under 5 °C. Etter at tilsettingen er fullstendig, omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved romtemperatur.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-diemtylamino-pro-pylklorid (14,6 g, 0,12 mol) og magnesiumspon (3,4 g, 0,14 mol) i tørr THF (100 ml) tilsettes til reaksjons-blandingen. Temperaturen holdes under 10 °C i løpet av tilsettingen. Reaksjonen etterlates over natten ved romtemperatur med omrøring.
Reaksjonsblandingen helles i isvann (250 ml) og en mettet løsning av ammoniumklorid (100 ml). THF dampes av in vacuo. Etylacetat (300 ml) tilsettes, og den organiske fase separeres og vaskes med vann (2 x 100 ml) og saltløsning (50 ml). Den organiske fase ekstraheres med 2 M HC1 (2 x 100 ml). Til den vandige fase tilsettes 4 M NaOH (100 ml) for å gi en endelig pH på 9 eller høyere. Vannfasen ekstraheres med etylacetat (400 ml) og den organiske fase vaskes med vann (100 ml), saltløsning (50 ml) og tørkes med MgS04
(20 g).
Til den organiske fase tilsettes trietylamin (45,5 g, 0,45 mol) og løsningen avkjøles til 5 °C. Metansulfonylklorid (19,5 g, 0,17 mol) i etylacetat (100 ml) tilsettes dråpevis, og etter tilsettingen etterlates reaksjonsblandingen i 1 time med omrøring. Reaksjonsblandingen vaskes med 0,1 M NaOH (2 x 100 ml) og den organiske fase tørkes (MgS04, 10
g) og løsemiddelet dampes av in vacuo. Det således oppnådde materialet (15 g av tittelforbindelsen som dens frie base)
løses i aceton (100 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (10 g, 0,11 mol) løst i aceton (100 ml). Blandingen etterlates ved romtemperatur med omrøring i 3 dager, og det presipiterte oksalat filtreres fra. Utbytte: 7 g, 14 %. DSC begynnelse: 167 °C. <*>H NMR (DMS0-d6, 500 MHz): 1,35 (9H,
s), 1,37-1,58 (2H, m+m), 2,21 (2H, t, J=10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=10 Hz), 5,12 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,20 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J=l,3 Hz J=8,5 Hz), 7,67-7,75 (3H, s+br s+d, J=8,5 Hz).
Anal. kalk. for CaeHazNxFiO,; C, 63,91: H, 6,82: N, 5,73. Funnet C, 63,53: H, 6,82: N, 5,81.
Eksempel 6
1-( 3- dimetylaminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3- dihydroisobenzofuran- 5- karbonitril, oksalat.
Metode A): Tert-butyl 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karboksylat, oksalat (20
g, 0,048 mol) løses i eddiksyre (100 ml). HBr (20 ml, 33 %
i AcOH) tilsettes og etterlates med omrøring i 10 minutter. Løsemidlene fjernes in vacuo og residuet ko-inndampes med toluen (100 ml). Residuet løses i toluen (80 ml) og tionylklorid (80 ml). DMF (1 ml) tilsettes og blandingen reflukseres i 1 time. Løsemidlene fjernes in vacuo og residuet løses i etylacetat (100 ml). NH4OH (100 ml, 25 % i vann) og is (100 g) blandes og tilsettes og etterlates med god om-røring i 30 minutter. Den organiske fase vaskes med vann (50 ml) og saltløsning (20 ml) og tørkes med MgS04 (10 g) . Løsemidlene fjernes in vacuo og residuet løses i tionyl-i florid (40 ml) og reflukseres i 2 timer. Toluen (100 ml) tilsettes, og løsemidlene fjernes in vacuo. Toluen (100 ml) tilsettes og den organiske fase vaskes med 2N NaOH (100 ml)
og vann (50 ml). Løsemidlene fjernes in vacuo. Det således oppnådde produkt renses ved flash-kromatografi hvilket gir tittelforbindelsen som den frie basen som en olje.
Oksalsyresaltet omkrystalliseres fra aceton. Utbytte: 9,0 g (43 %). DSC begynnelsen: 156 °C. <*>H NMR (DMS0-d6, 500 MHz): 1,40 (1H, m), 1,50 (1H, m), 2,21 <2H, t, J=10 Hz), 2,61
(6H, s), 2,95 (2H, t, J=10 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz),
5,22 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H,
dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8, 5 Hz), 8, 82 (1H, s) .
Anal .-kal. for C22H23N2F1O5; C, 63,75: H, 5,60: N, 6,76.
Funnet C, 63,12,: H, 6,59: N, 6,66.
Metode B): 5-(tert-butylkarbamyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran, oksalat (1 g,
0,002 mol) løses i tionylklorid (10 ml) og blandingen reflukseres i 2 timer. Toluen (10 ml) tilsettes og løsemid-
lene fjernes in vacuo. Residuet løses i etylacetat (15 ml). NH4OH (5 ml, 25 % i vann) og is (5 g) blandes og tilsettes og fasene separeres. Den organiske fase vaskes med vann (10 ml) og tørkes med MgSO*. Etter at løsemidlet er fjernet in vacuo, krystalliseres tittelforbindelsen fra aceton. Utbytte: 0,66 g, 78 %. DSC begynnelse: 156 °C.
Claims (20)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av citalopram karakterisert ved at den omfattende trinnene å reagere en forbindelse med formel IV
hvor R<1> er Ci-$ alkyl og X er 0 eller NH, suksessivt med et Grignard-reagens av 4-halogen-fluorfenyl, for derved å oppnå en forbindelse med formel IVa
hvor R<1> og X er som definert over,
og et Grignard-reagens av 3-halogen-N,N-dimetylpropylamin, som bevirker ringlukningen av den resulterende forbindelse med formel V
hvor R<1> og X er som definert over, og å konvertere den resulterende forbindelse med formel VI
hvor R<1> og X er som definert over, til det tilsvarende 5-cyanoderivat, dvs. citalopram, som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er 0.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er NH.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at R<1> er etyl, propyl eller butyl, fortrinnsvis etyl, 2-propyl eller t-butyl, mest foretrukket t-butyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det anvendte Grignard reagens er et magnesiumhalogenid, fortrinnsvis kloridet, bromidet eller iodidet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det anvendte Grignard-reagens i det første trinn er magnesiumbromidsaltet.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det anvendte Grignard-reagens i det andre trinn er magnesiumkloridet.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at ringlukningen av forbindelsen med formel V bevirkes ved sur ringlukning utført med en uorganisk syre, slik som en svovel- eller fosforsyre, eller en organisk syre, slik som metylsulfon-, p-toluensulfon-, eller trifluoreddiksyre.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at ringlukningen av forbindelsen med formel V utføres ved en basisk ringlukning via en labil ester fortrinnsvis med samtidig esterifisering og tilsetting av base.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den labile ester er metansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kamfersulfonyl-, trifluoracetyl- eller trifluormetan-sulfonylester og basen er trietylamin, dimetylanilin eller pyridin.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at X er 0 og konversjonen av gruppen I^-X-CO- til cyano utføres via den tilsvarende amidgruppe.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at reaksjonen av R<l->X-CO- til amid utføres ved hydrolyse med en syre eller en base, etterfølgende konversjon til syreklorid og amidering ved reaksjon med ammoniakk eller et alkylamin, fortrinnsvis t-butylamin.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved anvendelse av en egnet syre, slik som HBr, HC1, HBr/eddiksyre.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved anvendelse av en egnet base, fortrinnsvis K2CO3, NaOH eller KOH.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at reaksjonen av f^-X-CO- til amid utføres ved reaksjon av esteren med ammoniakk eller et alkylamin under trykk og varming.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,
karakterisert ved at amidet konverteres til cyanogruppen ved reaksjon med et tørkemiddel, fortrinnsvis tionylklorid eller fosforpentaklorid.
17. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-16,
karakterisert ved at før den anvendes i ringlukningsreaksjonen, separeres forbindelsen med formel V til de optisk aktive enantiomerer for derved å oppnå (S)-enantiomer.
18. Et intermediat for fremstilling av citalopram karakterisert ved det har formelen IVa hvor R<1> er Ci-6 alkyl og X er 0 eller NTH.
19. Et intermediat for fremstilling av citalopram karakterisert ved at det har formelen V
hvor R<1> er Ci-e alkyl og X er 0 eller NH.
20. Et intermediat for fremstilling av citalopram karakterisert ved at det har formelen VI hvor R<1> er Ci-6 og X er O eller NH.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5278897P | 1997-07-08 | 1997-07-08 | |
DK82697 | 1997-07-08 | ||
PCT/DK1998/000081 WO1998019513A2 (en) | 1997-07-08 | 1998-03-03 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20000008D0 NO20000008D0 (no) | 2000-01-03 |
NO20000008L NO20000008L (no) | 2000-01-03 |
NO322146B1 true NO322146B1 (no) | 2006-08-21 |
Family
ID=26064729
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20000008A NO322146B1 (no) | 1997-07-08 | 2000-01-03 | Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6229026B1 (no) |
EP (1) | EP1015416B1 (no) |
JP (1) | JP3526581B2 (no) |
KR (1) | KR100357975B1 (no) |
CN (1) | CN1206207C (no) |
AT (1) | ATE205824T1 (no) |
AU (1) | AU737610B2 (no) |
BG (1) | BG64823B1 (no) |
CA (1) | CA2291067C (no) |
CZ (1) | CZ291440B6 (no) |
DE (2) | DE69801764T2 (no) |
DK (1) | DK1015416T3 (no) |
EA (1) | EA001728B1 (no) |
ES (1) | ES2148120T3 (no) |
HU (1) | HU228744B1 (no) |
IL (2) | IL133511A (no) |
IS (1) | IS2023B (no) |
NO (1) | NO322146B1 (no) |
NZ (1) | NZ501737A (no) |
PT (1) | PT1015416E (no) |
SK (1) | SK283309B6 (no) |
TR (1) | TR200000066T2 (no) |
WO (1) | WO1998019513A2 (no) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
BR9915158B1 (pt) * | 1998-10-20 | 2012-02-22 | método para preparação de citalopram, e, compostos da fórmula geral viii, ix e iv, ou qualquer de seus enantiÈmeros e sais com adição de ácido do mesmo. | |
SI1140886T1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
PT1173431E (pt) | 1999-04-14 | 2003-09-30 | Lundbeck & Co As H | Metodo de preparacao do citalopram |
US6245782B1 (en) | 1999-05-17 | 2001-06-12 | Heartdrug Research L.L.C. | Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
EA002801B1 (ru) * | 1999-10-25 | 2002-10-31 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-06-14 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
NZ519739A (en) | 1999-12-28 | 2004-03-26 | H | Method for the preparation of citalopram |
MXPA02006504A (es) | 1999-12-30 | 2002-12-09 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
MXPA02006915A (es) | 2000-01-14 | 2002-10-23 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
IT1317729B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
TR200202166T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lndbeck A/S | Sitalopramın preparasyon metodu |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
AU2001239213A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-24 | H Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
MXPA02008652A (es) * | 2000-03-16 | 2003-02-24 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos. |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
FI20011621A (fi) * | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
DK1181713T3 (da) | 2000-12-22 | 2005-01-31 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram |
DE10112828C1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-11-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
AU2001100399B4 (en) * | 2000-12-28 | 2002-03-21 | H Lundbeck As | Process for the preparation of pure citalopram |
EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
IN192057B (no) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
CN1660074A (zh) | 2001-07-31 | 2005-08-31 | H·隆德贝克有限公司 | 含有依他普仑的晶体组合物 |
ATE286037T1 (de) * | 2001-08-02 | 2005-01-15 | Infosint Sa | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten isobenzofuranen |
GR1004635B (el) * | 2001-08-14 | 2004-07-14 | H@Αlundbeckαa@Sαα | Μεθοδοσαπαρασκευησατησασιταλοπραμης@αα |
EP1288211A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Sekhsaria Chemicals Ltd. | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
AU2003222435A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
GB2387596B (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-11 | Matrix Lab Ltd | Process |
HU0200980D0 (no) * | 2002-03-14 | 2002-05-29 | Gabor S Pal Dr | |
BG65515B1 (bg) * | 2002-07-26 | 2008-10-31 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на 5-цианофталид |
WO2004016602A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
CN1761659A (zh) | 2003-03-21 | 2006-04-19 | H·隆德贝克有限公司 | 用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体 |
EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
ES2240931T3 (es) * | 2003-10-28 | 2005-10-16 | Adorkem Technology Spa | Procedimiento para la preparacion de citalopram. |
DE05815687T1 (de) | 2004-08-23 | 2007-10-18 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
TWI347942B (en) | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143703A (no) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-03-03 KR KR1020007000063A patent/KR100357975B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 DE DE69801764T patent/DE69801764T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 PT PT98905125T patent/PT1015416E/pt unknown
- 1998-03-03 CA CA002291067A patent/CA2291067C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 SK SK3-2000A patent/SK283309B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 NZ NZ501737A patent/NZ501737A/en unknown
- 1998-03-03 CN CNB2003101164072A patent/CN1206207C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 ES ES98905125T patent/ES2148120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 HU HU0003177A patent/HU228744B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 CZ CZ200062A patent/CZ291440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 EP EP98905125A patent/EP1015416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 DE DE1015416T patent/DE1015416T1/de active Pending
- 1998-03-03 TR TR2000/00066T patent/TR200000066T2/xx unknown
- 1998-03-03 IL IL13351198A patent/IL133511A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 WO PCT/DK1998/000081 patent/WO1998019513A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-03 EA EA200000102A patent/EA001728B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 AU AU66098/98A patent/AU737610B2/en not_active Ceased
- 1998-03-03 DK DK98905125T patent/DK1015416T3/da active
- 1998-03-03 JP JP52097198A patent/JP3526581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 AT AT98905125T patent/ATE205824T1/de active
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5300A patent/IS2023B/is unknown
-
2000
- 2000-01-03 NO NO20000008A patent/NO322146B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 US US09/479,832 patent/US6229026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-31 BG BG104116A patent/BG64823B1/bg unknown
-
2002
- 2002-11-27 IL IL153125A patent/IL153125A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO322146B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling | |
EP1032566B9 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
EP1173431B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
EP1042310B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
EP1228056B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
NO327038B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av citalopram | |
US20020177722A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
MXPA99011854A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent | |
MXPA00004093A (es) | Metodo para la preparacion de citalopram | |
BG64901B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
PL195626B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu oraz związki pośrednie | |
BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |