DE05815687T1 - Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren - Google Patents

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Srinivasu Sun Pharma A KILARU
Rajamannar Sun Pharma A THENNATI
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1-[3-(Dimethylamino-)propyl-]1-(4-fluorphenyl-)1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, umfassend ein Umsetzen einer Verbindung der Formel IVa in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel RX,
Figure 00000001
Formel IVa worin R gewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl, die gegebenenfalls mit Elektronen abziehenden Gruppen substituiert sein können, und X gewählt ist aus F, Cl, Br, I, CN, OTf und OR1, worin Tf für eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe steht und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, Z eine Cyano-Gruppe oder eine Gruppe ist, die in eine Cyano-Gruppe umgewandelt werden kann;
weiter worin RX so gewählt ist, dass ein als Zwischenstufe erhaltenes Ether-Derivat, eine Verbindung der Formel Va, die durch die Reaktion gebildet wird, zu einer Verbindung der Formel VI zyklisiert,
Figure 00000002
Formel Va

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung von 1-[3-(Dimethylamino-)propyl-]1-(4-fluorphenyl-)1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, umfassend ein Umsetzen einer Verbindung der Formel IVa in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel RX,
    Figure 00010001
    Formel IVa worin R gewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl, die gegebenenfalls mit Elektronen abziehenden Gruppen substituiert sein können, und X gewählt ist aus F, Cl, Br, I, CN, OTf und OR1, worin Tf für eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe steht und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, Z eine Cyano-Gruppe oder eine Gruppe ist, die in eine Cyano-Gruppe umgewandelt werden kann; weiter worin RX so gewählt ist, dass ein als Zwischenstufe erhaltenes Ether-Derivat, eine Verbindung der Formel Va, die durch die Reaktion gebildet wird, zu einer Verbindung der Formel VI zyklisiert,
    Figure 00020001
    Formel Va
    Figure 00020002
    Formel VI und worin Z keine Cyano-Gruppe ist, und Umwandeln der Gruppe Z in der Verbindung der Formel VI in eine Cyano-Gruppe unter Bildung von 1-[3-(Dimethylamino-)propyl-]1-(4-fluorphenyl-)1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
  2. Verfahren zur Herstellung von 1-[3-(Dimethylamino-)propyl-]1-(4-fluorphenyl-)1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, umfassend ein Umsetzen von 4-[4-(Dimethylamino-)1-(4-fluorphenyl-)1-hydroxy-1-butyl-]3-(hydroxymethyl-)benzonitril in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel RX, worin R gewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl, die gegebenenfalls mit Elektronen abziehenden Gruppen substituiert sein können, und X gewählt ist aus F, Cl, Br, I, CN, OTf und OR1, worin Tf für eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe steht und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist; weiter worin RX so gewählt ist, dass ein als Zwischenstufe erhaltenes Ether-Derivat, eine Verbindung der Formel V, die durch die Reaktion gebildet wurde,
    Figure 00030001
    Formel V zu 1-[3-(Dimethylamino-)propyl-]1-(4-fluorphenyl-)1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril zyklisiert.
  3. Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, worin racemisches 1-[3-(Dimethylamino-)propyl-]1-(4-fluorphenyl-)1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril gebildet wird durch Umsetzen von racemischem 4-[4-(Dimethylamino-)1-(4-fluorphenyl-)1-hydroxy-1-butyl-]3-(hydroxymethyl-)benzonitril mit einer Verbindung der Formel RX.
  4. Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, worin (S)-(+)-1-[3-(Dimethylamino-)propyl-]1-(4-fluorphenyl-)1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril gebildet wird durch Umsetzen von (S)-(–)-4-[4-(Dimethylamino-)1-(4-fluorphenyl-)1-hydroxy-1-butyl-]3-(hydroxymethyl-)benzonitril mit einer Verbindung der Formel RX.
  5. Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, worin in der Verbindung der Formel RX die Gruppe R für
    Figure 00030002
    steht, worin einer oder mehrere der Gruppen a, b und c Kohlenstoff oder ein Hetero-Atom sein kann können, das/die gleich oder verschieden sein kann/können, P und Q gewählt sind aus Elektronen abziehenden Gruppen wie NO2, CF3, CN, Halogen, COOR9, CHO und dergleichen, worin R9 für Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht.
  6. Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, worin die Verbindung der Formel RX gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus den folgenden Verbindungen:
    Figure 00040001
  7. Verbindung der Formel Va oder ein Säureadditionssalz davon,
    Figure 00040002
    Formel Va worin R gewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl, die gegebenenfalls mit Elektronen abziehenden Gruppen substituiert sein können, und Z für eine Cyano-Gruppe oder eine Gruppe steht, die in eine Cyano-Gruppe umgewandelt werden kann.
  8. Verbindung der Formel V oder ein Säureadditionssalz davon
    Figure 00050001
    Formel V worin R gewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl, die gegebenenfalls mit Elektronen abziehenden Gruppen substituiert sein können.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Va, umfassend ein Umsetzen einer Verbindung der Formel IVa in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel RX,
    Figure 00050002
    Formel IVa
    Figure 00050003
    Formel Va worin R gewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl, die gegebenenfalls mit Elektronen abziehenden Gruppen substituiert sein können, und X gewählt ist aus F, Cl, Br, I, CN, OTf und OR1, worin Tf für eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe steht und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, Z eine Cyano-Gruppe oder eine Gruppe ist, die in eine Cyano-Gruppe umgewandelt werden kann.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V
    Figure 00060001
    Formel V umfassend ein Umsetzen von 4-[4-(Dimethylamino-)1-(4-fluorphenyl-)1-hydroxy-1-butyl-]3-(hydroxymethyl-)benzonitril in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel RX, worin R gewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl, die gegebenenfalls mit Elektronen abziehenden Gruppen substituiert sein können, und X gewählt ist aus F, Cl, Br, I, CN, OTf und OR1, worin Tf für eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe steht und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist.
  11. 4-[4-(Dimethylamino-)1-(4-fluorphenyl-)1-hydroxy-1-butyl-]3-(2-nitro-4-chlorphenoxymethyl-)benzonitril, eine Verbindung der Formel VIII, oder ein Säureadditionssalz davon
    Figure 00070001
    Formel VIII
  12. (S)-4-[4-(Dimethylamino-)1-(4-fluorphenyl-)1-hydroxy-1-butyl-]3-(2-nitro-4-chlorphenoxymethyl-)benzonitril oder ein Säureadditionssalz davon.
  13. Das Hydrochlorid-Salz der Verbindung, wie sie in Anspruch 12 beansprucht ist.
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