DE69815158T2

DE69815158T2 - Heteroaromatische verbindungen

Info

Publication number: DE69815158T2
Application number: DE69815158T
Authority: DE
Inventors: Atsuro Nakazato; Toshihito Kumagai; Shigeyuki Chaki; Kazuyuki Tomisawa; Masashi Kawachinagano-shi NAGAMINE; Makoto Kawachinagano-shi GOTOH; Masanori Kawachinagano-shi YOSHIDA
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1998-03-18
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2018-03-19
Also published as: AU738777B2; EP1065205A4; EP1065205B1; ES2200319T3; DE69815158D1; AU6419498A; WO1999047513A1; ATE241614T1; DK1065205T3; US6291467B1; CN1290262A; KR20010034605A; CA2324268A1; EP1065205A1; CN1136214C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Dopamin D₄-Rezeptorantagonisten-Verbindungen, die als Antipsychotika brauchbar sind.
Antipsychotika werden nicht nur zum Behandeln von Schizophrenie und Problemverhalten in Verbindung mit cerebrovaskulären Erkrankungen und seniler Demenz (z. B. aggressives Verhalten, psychogene Erregung, Wanderlust oder Delirium) verwendet. Dopamin D₂-Rezeptorantagonisten, Antipsychotika des Standes der Technik, verursachen jedoch ernste extrapyramidale Erkrankungen als Nebenwirkungen, was ein schwerwiegendes Problem darstellt.
Andererseits entsprechen die neulich aufgefundenen Dopamin D₄-Rezeptoren den Dopamin D₂-Rezeptoren im Hinblick auf die Strukturen und die Eigenschaften, sind aber im Hinblick auf die intracerebrale Verteilung von Dopamin D₂-Rezeptoren vollkommen verschieden. Die intracerebrale Verteilung von Dopamin D₄-Rezeptoren ist so beschaffen, dass sie in dem corticocerebralen Frontallappen, der am Ausbruch von Schizophrenie beteiligt ist, in hohen Konzentrationen vorhanden sind und dass sie im Striatum, das am Ausbruch von extrapyramidalen Erkrankungen beteiligt ist, in einer niedrigen Konzentration vorhanden sind. Entsprechend ist es sehr wahrscheinlich, dass Dopamin D₄-Rezeptorantagonisten im Gegensatz zu Dopamin D₂-Rezeptorantagonisten neue therapeutische Wirkstoffe für Schizophrenie ohne extrapyramidale Erkrankungen als Nebenwirkungen werden (Nature, 350, 610–614 (1991); Nature 358 , 109 (1992); Nature, 365, 393 (1993); Nature 365, 441–445 (1993)).
Zu solchen Verbindungen gehört Clozapin. Es wurde berichtet, dass die Affinität von Clozapin für Dopamin D₄-Rezeptoren höher ist als die Affinität für Dopamin D₂-Rezeptoren (Nature, 350, 610–614 (1991)). Es wurde auch berichtet, dass bei einer klinischen Untersuchung von Clozapin im Gegensatz zum Dopamin D₂-Rezeptor Clozapin bei arzneimittelre sistenter Schizophrenie und Negativismus wirksam ist und kaum extrapyramidale Erkrankungen verursacht (Arch. Gen. Psych., 45, 789–796 (1988)). Clozapin weist jedoch den schwerwiegenden Mangel auf, dass es eine Blutkrankheit verursacht, die als Agranulozytose bezeichnet wird, und es gibt Berichte über davon verursachte Todesfälle (Summary and Clinical Data, Sandoz, Canada Inc. (1990)).
Entsprechend sind Dopamin D₄-Rezeptorantagonisten ohne solche Nebenwirkungen als therapeutische Wirkstoffe für Schizophrenie sehr nützlich, welche höchstwahrscheinlich keine extrapyramidalen Erkrankungen verursachen.
EP-A-816 362 offenbart Thiazolderivate, welche eine hohe Affinität für Dopamin D₄-Rezeptoren aufweisen und eine antipsychotische Wirkung ohne irgendeine extrapyramidale Störung aufweisen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, Dopamin D₄-Rezeptorantagonisten-Verbindungen bereit zu stellen, welche eine antipsychotische Wirkung haben, ohne extrapyramidale Erkrankungen zu verursachen.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend erläutert.
Die vorliegende Erfindung ist auf ein aromatisches heterocyclisches Derivat, das durch die Formel [I] wiedergegeben wird:
worin Z eine Gruppe ist, die durch die folgende Formel [II], [IV] oder [V] wiedergegeben wird:
worin Ar¹ eine Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe ist, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, Y ein Wasserstoffatom, eine Mercaptogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine mit einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe ist, Ar² eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe und einer Trifluormethylgruppe, oder eine Phenylgruppe ist, B¹-B² CH-CO oder C=C(R¹) ist (wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist), und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gerichtet.
In der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe und Beispiele dafür sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe und eine Isobutylgruppe. Die Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezieht sich auf ei- ne geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe und Beispiele dafür sind eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butyl- thiogruppe und eine Isobutylthiogruppe. Das Halogenatom bezieht sich auf ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein lodatom. Entsprechend sind Beispiele für die Phenylgruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe und einer Trifluormethylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 3-Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruappe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruappe, eine 4-Methyl phenylgruppe, eine 3-Trifluormethylphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe und eine 4-Nydroxyphenylgruppe.
Außerdem schließt das pharmazeutische annehmbare Salz in der vorliegenden Erfindung Salze mit Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure und Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure ein.
Bevorzugte Verbindungen in der vorliegenden Erfindung können wie folgt angegeben werden:
Das heißt, wenn Z eine durch die Formel [II] wiedergegebene Gruppe in Formel [I] ist, sind bevorzugte Verbindungen solche, worin Ar¹ eine Fluorphenylgruppe ist, Ar² eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist, B¹-B² CH-CO oder C=CH ist und n 2 ist, und besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Ar² eine Fluorphenylgruppe ist, und B¹-B² C=CH ist. Wenn Z eine durch Formel [IV] wiedergegebene Gruppe in Formel [I] ist, sind bevorzugte Verbindungen solche, worin Ar¹ eine Phenylgruppe oder eine mit einem Fluoratom oder einer Methylgruppe substituierte Phenylgruppe ist, Ar² eine mit einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe ist, B¹-B² CH-CO oder C=CH ist und n 2 ist und besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Ar² eine mit einem Fluoratom oder einer Methylgruppe substituierte Phenylgruppe ist und B¹-B² C=CH ist. Wenn Z eine durch Formel [V] wiedergegebene Gruppe in Formel [I], ist, sind bevorzugte Verbindungen solche, worin Ar¹ eine Fluorphenylgruppe ist, Ar² eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist, Y ein Wasserstoffatom, eine Mercaptogruppe oder eine Methylthiogruppe ist, B¹-B² CH-CO oder C=CH ist und n 2 ist, und besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Ar² eine Fluorphenylgruppe ist und B¹-B² C=CH ist.
In der vorliegenden Beschreibung wird ein Imidazolylring oder ein Pyrazolylring aus Bequemlichkeitsgründen durch eines seiner Tautomere wiedergegeben, aber beide sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen.
Die Verbindung der Formel [1] kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. In den folgenden Reaktionsformeln sind Ar¹, Ar², R¹, R², B¹-B² und n wie vorstehend definiert, R³ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R⁴ und R⁵ sind jeweils eine Methylgruppe oder R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine N-Methylpiperazinogruppe, R⁶ ist eine Schutzgruppe des Stickstoffatoms wie beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe (z. B. eine t-Butoxycarbonylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe), eine Acylgruppe (z. B. eine Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe), eine Sulfonylgruppe (z. B. eine Tosylgruppe), eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe, R¹ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, M ist z. B. ein Natriumatom, ein Kaliumatom oder NH₄, X¹ ist ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, X² ist eine anorganische Säure (z. B. HCl, HBr, HI oder 1/2H₂SO₄), und Y ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe.
Das Amin (4) kann gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
<Herstellunngsverfahren 2>
Ein Ketonderivat (1) wird mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel halogeniert.
Zu dem inerten Lösungsmittel gehören organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure), organische Halogenide (z. B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform), Alkohole (z. B. Ethanol oder Isopropanol), Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran), Kohlenwasserstoffe (z. B. To-luol), N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser oder ein Gemisch davon. Beispiele für das Halogenierungsmittel sind Chlor, Brom, Iod, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimd und Sulfurylchlorid.
Die erhaltene Verbindung wird dann mit einem S-Alkylisothioharnstoff (6) in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, um ein Imidazolderivat (7) zu ergeben.
Beispiele für die Base sind organische Amine (z. B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin), Alkoholate (z. B. Natriumethoxid), Alkalimetallamide (z. B. Natriumamid), Alkalimetallsalze einer organischen Carbonsäure (z. B. Natriumacetat), anorganische Basen (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid). Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure), organische Halogenide (z. B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran), Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol), N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser und ein Gemisch davon.
Anschließend wird das Imidazolderivat (7) mit einem Amin (4) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, um eine Verbindung (8) der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
Beispiele für die Base sind organische Amine (z. B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin), Alkoholate (z. B. Natriumethoxid), Alkalimetallamide, (z. B. Natriumamid), Alkalimetallsalze einer organischen Carbonsäure (z. B. Natriumacetat), anorganische Basen (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid). Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure), organische Halogenide (z. B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran), Kohlenwasserstoffe (z. B.Toluol), N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser und ein Ge- misch davon.
<Herstellungsverfahren 3>
Das Ketonderivat (1) wird mit dem Amin (4) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel umgesetzt, um ein Aminoketonderivat (9) zu ergeben.
Beispiele für die Base sind tertiäre Amine (z. B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin), anorganische Basen (z. B. Kaliumcacbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natciumhydroxid oder Natriumhydrid). Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure), organische Halogenide (z. B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorform), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran), Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol), N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser und ein Gemisch davon.
Dann wird das Aminoketonderivat (9) mit einem N,N-Dimethylformamiddialicylecetat (10) in Gegenwart oder Abwesenheit eines cyclischen Amins in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, um ein Enaminderivat (11) zu ergeben, welches anschließend mit Hydrazin umgesetzt wird, um eine Verbindung (12) der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
Zu dem cyclischen Amin gehören Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin und dergleichen. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol), Acetonitril und N,N-Dimethylformamid. Zu dem Lösungsmittel in der Reaktion mit Hydrazin gehören Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran), Kohlen-wasserstoffe (z. B. Toluol, N,N-Dimethylformamid; Acetonitril, Wasser, ein Gemisch davon und dergleichen.
Außerdem wird das Aminoketonderivat (9) gemäß einer gewöhnlichen Formylierung einer aktivierten Methylengruppe unter Verwendung eines Ameisensäureesters und einer Base formyliert, gefolgt von der gleichen Reaktion wie vorstehend beschrieben unter Verwendung von Hydrazin um eine Verbindung (12) der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
<Herstellungsverfahren 4>
Das Enaminderivat (11) wird mit einem Gemisch (14) aus Formamid und Ammoniumformiat, einer Verbindung, die durch Formel (13) wiedergegeben wird, oder Thioharnstoff (15), falls erforderlich, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, umgesetzt, um, eine Verbindung (16) der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
Beispiele für die Base sind tertiäre Amine (z. B. Triethylamin oder N;N-Diiosopropylethylamin), Alkalimetallsalze einer organischen Carbonsäure (z. B. Natriumacetat), anorganische Basen (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid). Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure), organische Halogenide (z. B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform), Alkohohle (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran), Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol), N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser und ein Gemisch davon.
<Herstellungsverfahren 5>
Das gemäß Herstellungsverfahren 4 erhaltene Mercaptoderivat (17) (Y=HS in Formel (16)) wird mit einem Alkylhalogenid (18) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, um eine Verbindung (19) der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
Beispiele für die Base sind tertiäre Amine (z. B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethyl- ämin), Alkalimetallsalze einer organischen Carbonsäure (z. B. Natriumacetat), anorganische Basen (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat; Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid). Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure), organische Halogenide (z. B Tetrachlorkohlensfoff oder Chlorform), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol öder Isopro- panol), Ether (z. B. Diethylether öder Tetrahydrofuran), Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol) N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser und ein Gemisch davon.
<Herstellungsverfahren 6>
Eine 4-Benzylidenpiperidinverbindung (24) kann durch Kondensieren eines Piperidonderivats (20) mit einem Triphenylarylmethylphosphoniumsalz (21) oder einem Dialkylarylmethylphosphonat (22) in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe mit einem Mittel zum Entfernen von Schutzgruppen hergestellt werden.
Beispiele für die Base sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid; Natriummethoxyd, Kalium-tbutoxid, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-bis(trimethylsilynamid und Natriumamid, und sie können, falls dies erforderlich ist, zusammen mit einem Katalysator (z. B. 15--Krone-5-ether oder 18-Krone-6-ether), Tetramethylethylendiamin oder Hexamethylphosphoramid verwendet werden. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol), Alkohole (z. B. Ethanol), N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser und ein Gemisch davon Beispiele für ein Reaktionslösungsmittel, das für das Entfernen der Schutzgruppen verwendet werden soll, sind Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan), Koh-lenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol), Alkohole (z. B. Ethanol), organische Carboxylate (z. B. Ethylacetat), Ketone (z. B. Aceton), halogenierte Alkane (Dichlormethan oder Chloro form), organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure), N,N-Dimethylformamid und Wasser. Beispiele für das Mittel zum Entfernen von Schutzgruppen sind in dem Fall, dass R⁶ eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist, Säuren wie anorganische Säuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure), organische Säuren (z. B. Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Methansulfonsäure) oder eine Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan oder Ethylacetat, und Basen wie anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid). In dem Fall, dass R⁶ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoftatomen oder eine Benzylgruppe ist, wird nach der Umwandlung in eine Alkoxycarbonylgruppe gemäß einer Reaktion mit einem Alkylhalogen- formiat (z. B. Ethylchlorformiat) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base das Entfernen der Schutzgruppen auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Im Fall, dass R⁶eine Benzylgruppe ist, kann das Entfernen der Schutzgruppen gemäß einer Birch-Reduktion durchgeführt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine überlegene Affinität für den Dopamin D₄-Rezeptor auf, weisen aber keine niedrige Affinität für den Dopamin D₂-Rezeptor auf und haben eine übeclegene Selektivität. Entsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Verhütung oder Behandlung von Problemverhalten, das mit cerebrovaskulären Erkrankungen und seniler Demenz verbunden ist, brauchbar und als Arzneimittel ohne extrapyramidae Erkrankungen als Nebenwirkungen brauchbar.
Für die vorstehend erwähnten Zwecke werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Füllstoften, Bindemitteln, Sprengmitteln, pN-Modulatoren, Lösungsvermittlern, usw. kombiniert, um sie zu Tabletten, Pillen, Körnern, Pulvern, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Injektionen, usw. gemäß herkömmlichen Herstellungsmethoden zu formulieren.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral in der Dosis von 0,1 bis 500 mg/Tag an einen erwachsenen Patienten in einer einzigen Portion oder mehreren abgeteilten Portionen verabreicht werden. Diese Dosis kann je nach der Art der Erkran- kung, dem Alter, dem Körpergewicht oder den Symptomen des Patienten passend erhöht oder vermindert werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Versuche ausführlicher veranschaulicht.
Beispiel 2
Synthese von 2-Methylthio-5-(2-chlorethyl)-4-(4-fluorphenyl)imidazol-(2-methylthio-4-(2-chlorethyl-5-(4-fluorphenyl)imidazol)
Zu einer Lösung von 2,00 g 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon in 5 ml Chloroform wurde eine Lösung von 0,52 ml Brom in 1 ml Chloroform im Laufe von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschließend wurden 3,50 g S-Metylisothioharnstoff-hydrochlorid, 2,76 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,15 g Natriumiodid zugegeben, gefolgt von 1 Stunde langem Rühren mit Erwärmen auf 80°C. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewachen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, gefolgt von einem Einengen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch eine Blitzsäulenchromatographie (Silicagel: Wakogel C200 (hergestellt von Wako Pure Chemicals), Elutionsmittel; Hexan-Ethyfacetat = 2 : 1) gereinigt und aus Isopropyletherumkristallisiert, wobei 1,13 g 2-Methylthio-5-(2-hlorethy)-4-(4-fluorphenyl)imidazol-(2-methylthio-4-(2-chlorethyl)-5-(4-fluorphenyl)-imidazol) erhalten wurden.
Schlmelzpunkt 134,0–135,0°C
Beispiel 3
Synthese von 2-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-[4-(3-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl]thiazol
In 2 ml Methanol wurden 773 mg 2-Hydroxy-5-(2-chlorethyl)-4-(4-fluorphenyl)thiazol, 683 mg 4-(3-Fluorbenzyliden)piperidin-hydrochlorid und 1,04 ml N,N-Diisopropylethylamin 3 Tage bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch eine Blitzsäulenchromatographie (Silicagel; ChromatorexNH NHDM1020 (hergestellt von Fuji-Davison Chemical Co.), Elufionsmittel; Hexan-Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt und aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, wobei 265 mg 2-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-[4-(3-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl]thiazol erhalten wurden.
Schmelzpunkt 140,5–142,0°C
Die Strukturen und Daten der physikalischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindung und der auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 4
Synthese von 5-(4-Fluorphenyl-4-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl]pyrazol-oxalat (3-(4-Fuuorphenyl)-4-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)-piperidin-1-yl]ethyl]pyrazol-oxalat)
(1) In 10 ml Methanol wurden 12,2 g 2-(4-Fluorphenyn-2-(3-chlorpropyl)-1,3-dioxolan, 11,4 g 4-(2-Fluorbenzyliden)piperidin-hydrochlorid und 19,4 g N,N-Diisopropylethylamin 3 Tage bei 80°C umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung abgetrennt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch eine Blitzsäulenchromatographie (Silicagel: Wakogel C200 (hergestellt von Wako Pure Chemicals), Elutionsmittel; Hexan-Ethylacetat = 3 : 1–1 : 1) gereinigt, wobei 16,3 g einer öligen Verbindung erhalten wurden.
Diese wurde in einem Gemisch aus 75 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 75 ml Tetrahydrofuran 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat und einer wässrigen 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung abgetrennt und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit 4 N Chlorwasserstoff/1,4-Dioxan-Lösung behandelt und aus Ethylacetat auskristallisiert, wobei 12,9 g 1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-hydrochlorid erhalten wurden.
(2) Ein Gemisch aus 1,96 g 1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-(2-fluorberizyliden)piperidinhydrochlorid, 345 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat, 5,0 ml N,N-Dimethylformemiddimethylacetal, 3,5 ml Pyrrolidin und 5,0 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2,5 Stunden bei 120°C an einem Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und Wasser getrennt und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes 1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-3-pyrrolidinomethylenbutyl]-4-(2-fluorbenzyliden)piperidin als Öl erhalten wurde.
Dies wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und 3 ml 80%ige wässrige Hydrazinlösung wurde hinzugegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Refluxieren mit Erwärmen. Die Reaktionslö- sung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat getrennt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der resultierende Rückstand wurde durch eine Blitzsäulenchromatographie (Silicagel; ChromatoreXNH NHDM1020 (hergestellt von Fuji-Davison Chemical Co.), Elutionsmittel; Hexan-Ethylacetat = 5 : 1–1 : 1) gereinigt, wobei ungefähr 1,6 g einer öligen Verbindung erhalten wurden, welche anschließend in 15 ml Isopropanol gelöst wurde, und dazu wurde eine Lösung von 700 mg Oxalsäure in 10 ml Isopropanol zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Fiiltration gesammelt und mit einer kleinen Menge Isopropanol gewaschen, wobei 1,42 g 3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[4-(2-fluorbenzyliden) piperidin-1-yl]ethyl]pyrazol-oxalat {3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl]pyrazol-oxalat} erhalten wurden.
Schmelzpunkt 144,5–145,5°C
Die Strukturen und Daten der physikalischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindung und der auf der gleichen Weise wie in Beispiel 4 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 5
Synthese von 4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl]pyrimidindihydrochlorid
6,04 g 1-[4-(4-Fluorphenyl)4-oxobutyl]-4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-hydrochlorid wurden mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung getrennt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die resultierende ölige Verbindung, 20,0 ml N,N-Dimethylforamid-dimethylacetal, 14,0 ml Pyrrolidin und 12 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2,5 Stunden bei 120°C an einem Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verminder- tem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom- Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 7,16 g rohes 1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-3-pyrrolidinomethylenbutyl]-4-(2-fluorbenzyliden)-piperidin als Öl erhalten wurden.
Zu 3,0 g des rohen 1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-3-pyrrolidinomethylenbutyl]-4-(2-fluorbenzyl)- den)-piperidin wurden 30 g Formamid, 3,0 g Ammoniumformiat und 0,6 ml Wasserzugegeben, gefolgt von 1,5 Stunden langem Rühren bei 180°C. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung getrennt und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat-getrocknet, gefolgt vom Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzenfriert und. der Rückstand wurde durch eine Blitzsäulenchromatographie (Silicagel; ChromatorexNH NHDM1020 (hergestellt von Fuji-Davison Chemical Co.), Elutionsmittel; Hexan-Ethylacetaf = 6 : 1–4 : 1) gereinigt, mit 4 N Chlorwasserstoff/1,4-Dioxan-Lösung behandelt und aus Methanol-Isopropylether umkristalisiert, wobei 580 g 4-(4-Fluorphenyl)5-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl-pyrimidin-dihydrochlorid erhalten wurden.
Schmelzpunkt 144,5–146,5°C
Die Strukturen und Daten der physikalischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindung und der auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5' hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 6
Synthese von 4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl]-2- mercaptopyrimidin
Zu 3,70 g des rohen 1-[4-(4-Fluorphenyl)4-oxo-3-pyrrolidinomethylenbutyl]-4-(2-fluorbenzyliden)-piperidin, das in Beispiel 5 erhalten wurde, wurde eine Lösung von 0,45 g Kaliumhydroxid in 40 ml Ethanol und 1,23 g Thioharnstoff zugegeben, gefolgt von 5 Stunden langem Refluxieren mit Rühren. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchlordlösung und eine kleine Menge Ethylacetat zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,27 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl]-2-mercaptopyrimidin erhalten wurden.
Schmelzpunkt 157,0–158,0°C
Die Strukturen und Daten der physikalischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindung und der auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 7
Synthese von 4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-1-y1]ethyl]-2-methylthiopyrimidin-dihydrochlorid
Zu einer Lösung von 284 mg 4-(4-Fluorphenyl)5-[2-[4-(fluorbenzyliden)piperidin-1-y1]ethyl]-2-mercaptopyrimidiri in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurden 42 μ1 Methyliodid zugegeben, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Entfernen des Trocknungsmittels durch-Filtration. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch eine Blitzsäulenchromatographie (Silicagel; ChromatorexNH NHDM1020 (hergestellt von Fuji-Davison Chemical Co.), Elutionsmittel; Hexan- Ethylacetat = 10 : 1–8 : 1) gereinigt, mit 4 N Chlorwasserstoff/1,4-Dioxan-Lösung behandelt und aus Isoprbpylether kristallisiert, wobei 310 mg 4-(4-Fluorphenyl)5-[2-[4-(2-fluorbenzyliden)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methylthiopyrimidin-dihydrochlorid erhalten wurden.
H¹-NMR (CDCl₃) δ (ppm);
2,54 (3H, s), 2,52-3,61 (12H, m), 5,55 (1H, br. s), 6,40 (1H, s), 7,15-7,43 (6H, m), 7,63-7,78 (2H, m), 8,70 (1H, s), 11,18 (1H, br. s)
MS m/e; 438 (M⁺ + 1,100%)
Die Strukturen und Daten der physikalischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindung der auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 ge zeigt.
Beispiel 8
Synthese von 4-(4-Fluorbenzyliden)pipendin-hydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von 13,20 g 60% Natriumhydrid (in Öl), enthaltend 1,65 g 15-Krone-5-ether in 650 ml Tetrahydrofuran wurden eine Lösung von 59,78 g N-t-Butoxycarbonylpiperidon und 81,25 g Diethyl-4-fluorbenzylphosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung im Laufe von 20 Minuten, tropfenweise zugegeben. Nach einem Tag Rühren bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung vorsichtig zugegeben, gefolgt von Extrahieren mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydcogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Entfernen des Trocknungsmittels durch filtration. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und durch eine Blitzsäulenchromatographie (Silicagel: Wakogef C200 (hergestellt von Wako Pure Chemicals), Elutionsmittel; Hexan-Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, wobei 55,23 g N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-fluorbenzyliden)piperidin als Öl erhalten wurden, welches anschließend durch Stehenassen bei Raumtemperatur über Nacht kristallisiert wurde.
Schmelzpunkt 69-70°C
Zu 55,00 g N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-fluorbenzyliden)piperidin wurden 475 ml einer eisgekühlten Lösung von 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die resultierenden Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 40,72-g 4-(4-Fluorbenzyliden)piperidin-hydrochlorid erhalten wurden.
Schmelzpunkt 184–185,5°C
Die Strukturen und Daten der physikalischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindung und der auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
In Tabelle 1 bedeutet:
Verb.-Nr.; Verbindung-Nummer
Bsp.-Nr.; Beispiel-Nummer, die für die Synthese der Verbindung verwendet wurde.
Lösungsmittel für die Umkristallisierung; IPE = Diisopropylether, IPA = isopropylalkohol, Hex = Hexan, EtOAc = Ethylacetat, Tol = Toluol, EtOH = Ethanol, MeOH = Methanol,
*1: nur eines der Pyrazoltautomere ist aufgeführt
*2: nur eines der Imidazoltautomere ist aufgeführt
*3: Lösungsmittel für die Kristallisation
*4: Verbindung A-14
H¹-NMR (CDCl₃) δ (ppm)
2,54 (3H, s), 2,52-3,61 (12H, m), 5,55 (1H, br. s), 6,40 (1H, s), 7,15-7,43 (6H, m), 7,63-7,78 (2H, m), 8,70 (1H, s), 11,18 (1H, br. s)
MS m/e; 438 (M⁺ + 1,100%)
*5; Verbindung A-15
H¹-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 2,30-2,51 (10H, m), 2,75 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 7,7), 6,22 (1H, s), 6,94- 7,23 (6H, m), 7,48-7,58 (2H, m), 8,60 (1H, s) MS m/e; 406 (M⁺ + 1), 204 (100%)
*6; Verbindung A-16
H¹-NMR (CDCl₃) δ (ppm)
2,35-2,49 (10H, m), 2,68-2,75 (2H, m), 4,99 (2H, br. s), 6,19 (1H, s), 6,99-7,21 (6H, m), 7,46-7,53 (2H, m), 8,28 (1H, s) MS m/e; 407 (M⁺ + 1), 204 (100%)
Tabelle 2
in Tabelle 2 bedeutet
Verb.-Nr.; Verbindung-Nummer
Lösungsmittel für die Umkristallisierung; IPA = isopropylalkohol, IPE = Diisopropylether.
Versuch [Rezeptorbindungsassay]
1. Dopamin D₄-Rezeptor-Bindungsassay
Als Rezeptorzubereitung wurden Zellmembranen von Ovarzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) verwendet, in denen der menschliche D₄ _, ₂-Rezeptor exprimiert wurde.
Als [³H]-markierter Ligand wurde [³H]Spiperon verwendet: Eine Bindungsreaktion unter Verwendung des [³H]-markierten Liganden wurde gemäß dem folgenden Verfahren, das in Eur. J. Pharmacol., 233, 173(1993) beschrieben ist, durchgeführt.
Dopamin D_4,2-Rezeptor-Bindungsassay: die CHO-Zellmembranen, in denen der menschliche D_4,2-Rezeptor exprimiert wurde, [³H]Spiperon (0,5 mM) und jedes Testarzneimittel würden in 50 mM Tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer (pH 7,4), der 5 mM EDTA, 1,5 MM CaCl₂, 5 mM KCl und 120 mM NaCl enthielt, 2 Stunden bei 27°C umgesetzt.
Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch einen Glasfilter (GF/B) saugfiltriert und die Radioaktivität auf dem Filter wurde durch ein Flüssigszintillationsspektrometer gemessen.
Die Bindung unter der Reaktioni in Gegenwert von 10 μM Haloperidol wurde als unspezifische Bindung von [³H]Spiperon definiert und die Differenz zwischen der Gesamtbindung und der unspezifischen Bindung wurde als spezifische Bindung definiert. Eine Hemmkurve würde durch Umsetzen einer bestimmten Konzentration von [³H]Spiperon mit verschiedenen Konzentrationen des Testarzneimittels unter den vorstehend erwähnten Bedingungen erhalten und die Konzentration (IC₅ ₀) des Testarzneimittels, welche zu einer 50%igen Hemmung der [³H]Spiperon-Bindung führte, wurde anhand der Hemmkurve bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
2. Dopamin D₂-Rezeptor-Bindungsassay
Als Rezeptorzubereitung wurde Rattenstriatummembran verwendet.
[³H]Racloprid wurde als [³H]-markiener Ligand verwendet.
Eine Bindungsreaktion unter Verwendung des [³H]-markierten Liganden wurde gemäß dem folgenden Verfahren, das in Mol. J. Pharmacol. 43, 749 (1993) beschrieben ist, durchgeführt.
Herstellung der Rezeptorzubereitung: Rattenstriatum wurde in 50 mM Tris-Chlorwasser- stoffsäure-Puffer (pH 7,4) homogenisiert, bei 48000 × g zentrifugiert und der Niederschlag wurde einmal mit einem Tris-Chlorwasserstoftsäure-Puffergewaschen. Der Niederschlag wurde in 50 mM Tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer (pH 7,4), der 120 mM NaCl, 1,5 mM KCl, 2 mM CaCl₂ und 1 mM MgCl₂ enthielt, suspendiert, um eine Membranzubreitung zu ergeben.
Dopamin D₂-Rezeptor-Bindungsassay: Die Membranzubereitung (0,5 mg Protein/ml, [³H]Racloprid (1 nM) und jedes Testarzneimittel wurden eine Stunde bei 25°C umgesetzt.
Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch ein Glasfilter (GF/B) saugfiltriert und die Radioaktivität auf dem Filter wurde durch ein Flüssigszintillationsspektrometer bestimmt.
Die Bindungsunter der Reaktion in Gegenwart von 10 μM Haloperidol wurde als unspezifische Bindung von [³H]Racloprid definiert und die Differenz zwischen der Gesamtbindung und der unspezifischen Bindung wurde als spezifische Bindung definiert. Durch Umsetzen einer bestimmten Konzentration von [³H]Racloprid mit verschiedenen Konzentrationen des Testarzneimittels unter den vorstehend erwähnten Bedingungen wurde eine Hemmkurve erhalten und die Konzentration (IC₅₀) des Testarzneimittels, welche zu einer 50%igen Hemmung der (³H]Racloprid-Bindung führte, wurde anhand der Hemmkurve bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Verhütung oder die Behandlung von Schizophrenie und Problemverhalten, das mit cerebrovaskulären Erkrankungen oder seniler Demenz verbunden ist; brauchbar und sie sind hoch wirksam, wenn sie oral verabreicht werden, und als Arzneimittel ohne extrapyrarnidale Erkrankungen als Nebenwirkungen brauchbar.

Claims

Aromatisches heterocyclisches Derivat, das durch die Formel [I] wiedergegeben wird:
worin Z eine Gruppe ist; die durch die folgende Formel [II], [IV] oder [V] wieder gegeben wird:
worin Ar¹ eine Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe ist; R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, Y ein Wasserstoffatom, eine Mercaptogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine mit einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstofatomen substituierte Aminogruppe ist, Ar² eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählf aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe und einer Trifluormethylgruppe, oder eine Phenylgruppe ist, B¹-B² CH-CO oder C=C(R¹) ist (wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist), und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Aromatisches heterocyclisches Derivat nach Anspruch 1, wobei Z eine Gruppe ist, die durch die Formel [II] wiedergegeben wird, Ar¹ eine Fluorphenylgruppe ist, Ar² eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist, B¹-B² CH-CO oder C=CH ist und n in der Formel [I] 2 ist; oder das pharmazeutisch annehmba- re Salz davon.
Aromatisches heterocyclisches Derivat nach Anspruch 1, wobei Z eine Gruppe ist, die durch die Formel [IV] wiedergegeben wird, Ar¹ eine Phenylgruppe oder eine mit einem Fluoratom oder einer Methylgruppe substituierte Phenylgruppe ist, Ar² eine mit einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Khlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe ist, B¹-B2 C=CH ist und n in der Formel [I] 2 ist; oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
Aromatisches heterocyclisches Derivat nach Anspruch 1, wobei Z eine Gruppe ist, die durch die Formel [V] wiedergegeben, wird, Ar¹ eine Fluorphenylgruppe ist, Ar² eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist, Y ein Wasserstoffatom, eine Mercaptogruppe oder eine Methylthiogruppe ist, B¹-B² CH-CO oder C=CH ist und n in der Formel [I] 2 ist; oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
Doparnin D₄-Rezeptorantagonisten-Zubereitung, welche, das aromatische hetero cyclische Derivat oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff umfasst.
Verwendung des aromatischen heterocyclischen Derivats oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zum Her- stellen eines Arzneimittels, das als Dopamin D₄-Rezeptorantagonisten- Zubereitung wirksam ist.