DE60206043T2 - Neue indolderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heteroarylderivate, die hochwirksam an den 5-HT1A-Rezeptor binden, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen. Viele der Verbindungen der Erfindung besitzen ebenfalls eine hochwirksame Serotoninwiederaufnahme-Inhibierungsaktivität und werden deshalb als besonders nützlich zur Behandlung von Depression erachtet.
  • Außerdem besitzen viele Verbindungen der Erfindung auch eine Wirkung an Dopamin D3- und D4-Rezeptoren und werden als nützlich zur Behandlung von Psychose erachtet.
  • Stand der Technik
  • Klinische und pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß 5-HT1A-Agonisten und -Partialagonisten nützlich in der Behandlung einer Reihe von affektiven Störungen sind, wie generalisierte Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung, Depression und Aggression.
  • Es wurde ebenfalls berichtet, daß 5-HT1A-Liganden nützlich in der Behandlung von Ischämie sein können.
  • Eine Übersicht über 5-HT1A-Antagonisten und vorgeschlagene potenzielle therapeutische Ziele für diese Antagonisten auf Basis von vorklinischen und klinischen Daten wird von Schechter et al. geliefert, Serotonin 1997, Bd. 2, Ausgabe 7. Es wird angegeben, daß 5-HT1A-Antagonisten nützlich in der Behandlung von Schizophrenie, seniler Demenz, mit Alzheimer-Krankheit verbundener Demenz und in Kombination mit SSRI-Antidepressiva auch nützlich in der Behandlung von Depression sein können.
  • 5-HT-Wiederaufnahmehammer sind wohlbekannte antidepressive Wirkstoffe und nützlich zur Behandlung von Panikstörungen und Sozialphobie.
  • Die Wirkung der kombinierten Verabreichung einer Verbindung, die die Serotoninwiederaufnahme hemmt, und eines 5-HT1A-Rezeptorantagonisten wurde in mehreren Untersuchungen ausgewertet (R.B. Innis et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, S. 195–204, S.E. Gartside, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, S. 1064–1070, P. Blier et al., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). In diesen Untersuchungen wurde festgestellt, daß kombinierte 5-HT1A-Rezeptorantagonisten und Serotoninwiederaufnahmehemmer ein schnelleres Einsetzen der therapeutischen Wirkung erzeugen würden.
  • Dopamin D4-Rezeptoren gehören zur Familie der Dopamin D2-artigen Rezeptoren, die als verantwortlich für die antipsychotischen Wirkungen von Neuroleptika erachtet wird. Dopamin D4-Rezeptoren befinden sich primär in anderen Arealen des Hirns als dem Striatum, was nahelegt, daß Dopamin D4-Rezeptorliganden eine antipsychotische Wirkung besitzen und ihnen extrapyramidale Aktivität fehlt.
  • Entsprechend sind Dopamin D4-Rezeptorliganden potenzielle Wirkstoffe zur Behandlung von Psychose und positiven Symptomen von Schizophrenie, und Verbindungen mit kombinierten Wirkungen an Dopamin D4- und serotonergen Rezeptoren können den weiteren Nutzen einer verbesserten Wirkung auf negative Symptome von Schizophrenie, wie Angst und Depression, Alkoholmißbrauch, Impulskontrollstörungen, Aggression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierte Nebenwirkungen, ischämische Krankheitszustände, Migräne, senile Demenz und kardiovaskuläre Störungen und in der Verbesserung von Schlaf haben.
  • Dopamin D3-Rezeptoren gehören ebenfalls zur Familie von Dopamin D2-artigen Rezeptoren. D3-antagonistische Eigenschaften eines antipsychotischen Wirkstoffs könnten die negativen Symptome und kognitiven Defizite reduzieren und zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil in Bezug auf EPS und hormonelle Veränderungen führen.
  • Entsprechend wird angenommen, daß Mittel, die am 5-HT1A-Rezeptor wirken, sowohl Agonisten als auch Antagonisten, von potenzieller Verwendung in der Therapie von psychiatrischen und neurologischen Störungen und somit hoch erwünscht sind. Außerdem können Antagonisten, die gleichzeitig eine hochwirksame Serotoninwiederaufnahme-Inhibierungsaktivität und/oder D4- und/oder D3-Aktivität besitzen, besonders nützlich zur Behandlung von verschiedenen psychiatrischen und neurologischen Krankheiten sein.
  • Zuvor wurde von eng verwandten Strukturen berichtet:
    WO 99/55672 offenbart eine allgemeine Formel, in der Indolderivate mit 5-HT1A-Rezeptor- und D2-Rezeptoraffinität eingeschlossen sind.
  • EP 900 792 offenbart eine allgemeine Formel, in der Indolderivate als 5-HT1A- und 5-HT1D- sowie D2-Rezeptorliganden umfaßt sind.
  • Es wurde jetzt festgestellt, daß eine Klasse von Indolderivaten besonders nützlich als 5-HT1A-Liganden ist. Außerdem wurde festgestellt, daß viele dieser Verbindungen andere hoch vorteilhafte Eigenschaften besitzen, wie z.B. eine hochwirksame Serotoninwiederaufnahme-Inhibierungsaktivität und/oder Affinität für den D4-Rezeptor.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfaßt folgendes:
    Eine durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung:
    Figure 00030001
    worin:
    A O oder S darstellt;
    n 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist;
    m 2 oder 3 ist;
    W N, C oder CH darstellt;
    Q N, C oder CH darstellt;
    und die gestrichelte Linie eine optionale Bindung darstellt;
    R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl oder Acyl darstellt;
    R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Acyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder NR15R16 darstellen, worin R15 und R16 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellen, oder R15 und R16 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält;
    R7 und R7' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen oder zusammen eine Brücke bilden können, die aus zwei oder drei Methylengruppen besteht;
    R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, Thiophenyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Formyl, Acyl, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino und Di(C1-6-alkyl)aminocarbonylamino und NR13R14 worin R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellen oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält;
    ihre Enantiomere und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die Inhibierung der Serotoninaufnahme und einen Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung von 5-HT1A-Rezeptoren und Dopamin D4-Rezeptoren anspricht.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiven Störungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung, Depression, Sozialphobie und Eßstörungen; von anderen psychiatrischen Störungen wie Psychose und neurologischen Störungen.
  • In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit des lebenden tierischen Körpers, einschließlich Mensch, die auf die Inhibierung der Serotoninaufnahme und einen Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht, umfassend das verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich Mensch.
  • In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit des lebenden tierischen Körpers, einschließlich Mensch, die auf die Wirkung von 5-HT1A- und D4-Rezeptoren anspricht, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich Mensch.
  • Aufgrund ihres kombinierten Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren und der Serotoninwiederaufnahme-Inhibierungswirkung werden die Verbindungen der Erfindung als besonders nützlich als Medikamente mit schnellem Einsetzen der Wirkung zur Behandlung von Depression erachtet. Die Verbindungen können ebenfalls nützlich zur Behandlung von Depression bei Patienten sein, die der Behandlung mit derzeit verfügbaren Antidepressiva widerstehen.
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine hohe Affinität für die 5-HT1A- und D4-Rezeptoren. Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich zur Behandlung von affektiven Störungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung, Depression, Sozialphobie und Eßstörungen; von anderen psychiatrischen Störungen wie Psychose und neurologischen Störungen erachtet.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist n 2, 3 oder 4.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stellt W N dar.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stellt Q N dar.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stellt Q C oder CH dar.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind R7 und R7' beide Wasserstoff.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist R1 Wasserstoff.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stellen R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff dar.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stellen R8, R9, R10 und R11 unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, CN, CF3, OCF3, NH2 oder NR13R14 dar, worin R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff ein Piperidin oder Pyrrolidin bilden.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stellen R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig Methyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Cyano, Chlor, Brom, Piperidinyl oder Phenyl dar.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben:
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1a,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-(thiophen-2-yl)-4-trifluoromethylnicotinonitril, 1b,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, 1c,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1d,
    3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-chlorpyridin, 1e,
    3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-brompyridin, 1f,
    3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, 1g,
    3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-5-chlorpyridin, 1h,
    2-{4-(4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1i,
    2-{4-(4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1j,
    2-{3-(4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1k,
    2-{3-(4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1l,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinamid, 2a,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2b,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylpyridin, 2c,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2d,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethyl-6-cyclopropylnicotinonitril, 2e,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2f,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}nicotinonitril, 2g,
    2-{2-(4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methylpyridin, 2h,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnicotinamid, 2i,
    2-{2-(4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)-nicotinonitril, 2j,
    2-{2-(4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-trifluormethyl-6-cyclopropylnicotinonitril, 2k,
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 21,
    6-Chlor-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2m,
    6-Chlor-5-fluor-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-nicotinonitril, 2n,
    4,6-Dimethyl-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2o,
    5-Cyano-4-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2p,
    5-Cyano-4-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, 2q,
    5-Ethyl-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2r,
    2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2s
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Definition von Substituenten etc.
  • Der Betriff C1-6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
  • In ähnlicher Weise bezeichnen C2-6-Alkenyl bzw. C2-6-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, worin die Gruppen wenigstens eine Doppelbindung bzw. Dreifachbindung haben.
  • Die Begriffe C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl etc. bezeichnen solche Gruppen, in denen das C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc.
  • Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl, Naphthyl und insbesondere Phenyl. Wie hier verwendet, kann Aryl ein- oder mehrmals mit Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, Hydroxy und C1-6-Alkoxy substituiert sein.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff Acyl Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, worin das Aryl wie oben definiert ist, C3-8-Cycloalkylcarbonyl oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe.
  • Der Begriff Aminocarbonyl bedeutet -CO-Amino, worin Amino wie oben definiert ist.
  • Der Begriff Acylamino bedeutet eine Gruppe der Formel -NHCOH, -NHCO-C1-6-Alkyl, -NHCO-Aryl, -NHCO-C3-8-Cycloalkyl oder -NHCO-C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, worin das Alkyl, Cycloalkyl und Aryl wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino und Di(C1-6-alkyl)aminocarbonylamino bedeuten eine Gruppe der Formel NHCONH2, -NHCONHC1-6-Alkyl bzw. NHCON(Di-C1-6-alkyl).
  • Die Säureadditionssalze der Erfindung sind bevorzugt pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Erfindung, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
  • Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung in unsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen existieren. Allgemein werden die solvatisierten Formen als den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung äquivalent betrachtet.
  • Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten chirale Zentren, und solche Verbindungen existieren in Form von Isomeren (z.B. Enantiomeren). Die Erfindung schließt alle solche Isomeren und beliebige Mischungen daraus ein, einschließlich racemischer Mischungen.
  • Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden, zum Beispiel durch Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in ihre optischen Antipoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von z.B. d- oder l-Salzen (Tartrate, Mandelate oder Camphersulfonat) aufgetrennt werden. Die Verbin dungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Derivaten aufgetrennt werden.
  • Zusätzliche Verfahren zur Auftrennung optischer Isomeren, die den Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden. Solche Verfahren schließen diejenigen ein, die erörtert werden von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsstoffen hergestellt werden.
  • Schließlich schließt Formel (I) beliebige tautomere Formen der Verbindungen der Erfindung ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch eines der folgenden Verfahren hergestellt werden, umfassend:
    • a) Behandeln einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Reduktionsmittels:
      Figure 00090001
      worin n, m, R1-R11, Q, W, A und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind;
    • b) Behandeln einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) in Gegenwart einer geeigneten Base:
      Figure 00090002
      worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z.B. Chlor, und n, m, R1-R12, Q, W, A und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon isoliert.
  • Die reduktive Aminierung gemäß Verfahren a) wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. Triacetoxyborhydrid, bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Arylierung gemäß Verfahren b) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart einer Base (z.B. Kalium-tert-butoxid) bei einer Temperatur im Bereich von 40–100°C, bevorzugt im Bereich von 40–80°C und am meisten bevorzugt um 50°C durchgeführt.
  • Die Herstellung von Indolylpiperazinen und Tetrahydropyridylpiperazinen der Formel (III) wird in WO 99/67237 beschrieben. Aldehyde der Formel (II) werden wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben hergestellt. Alkohole und Mercaptane der Formel (V) werden wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben hergestellt. Die Ausgangs-Chlorpyridine der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich oder können durch allgemein in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter veranschaulichen. Sie sind jedoch nicht als Beschränkung aufzufassen.
  • Beispiele
  • Schmelzpunkte wurden an einer Vorrichtung Büchi SMP-20 bestimmt und sind unkorrigiert. Analytische LC-MS-Daten wurden an einem Instrument PE Sciex API 150EX, ausgerüstet mit einer IonSpray-Quelle (Verfahren D) oder einem beheizten Vernebler (APCI, Verfahren A und B), und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System erhalten. Die LC-Bedingungen [30 × 4,6 mm YMC ODS-A mit 3,5 μm Teilchengröße] waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (90:10:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10:90:0,03) in 4 min mit 2 ml/min. Reinheit wurde durch Integration der UV-Spur (254 nm) bestimmt. Die Retentionszeiten Rt sind in Minuten ausgedrückt.
  • Massenspektren wurden durch ein alternierendes Abtastverfahren erhalten, um die Molekulargewichtsinformation zu ergeben. Das Molekülion, MH+, wurde bei niedriger Öffnungsspannung (5–20 V) und die Fragmentierung bei hoher Öffnungsspannung (100 V) erhalten.
  • Die präparative LC-MS-Trennung wurde am gleichen Instrument durchgeführt. Die LC-Bedingungen (50 × 20 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße) waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (80:20:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10:90:0,03) in 7 min mit 22,7 ml/min. Die Fraktionssammlung wurde durch Split-Flow-MS-Detektion durchgeführt.
  • 1H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz an einem Instrument Bruker Avance DRX500 oder bei 250,13 MHz an einem Instrument Bruker AC250 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,9 % D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Werte der chemischen Verschiebung sind in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: S=Singulett, d=Dublett, t=Triplett, q=Quartett, Qui=Quintett, h=Heptett, dd=Dublett von Dubletts, dt=Dublett von Tripletts, dq=Dublett von Quartetts, tt=Triplett von Tripletts, m=Multiplett, b=breites Singulett. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, sind allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Standardaufarbeitungsverfahren bezeichnen die Extraktion mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel aus geeigneten wäßrigen Lösungen, Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (wasserfreies MgSO4 oder Na2SO4), Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Für Säulenchromatografie wurden Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 230–400 mesh ASTM verwendet. Für die Ionenaustauscherchromatografie (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack Kat.-Nr. 220776). Vor der Verwendung wurden die SCX-Säulen mit einer 10 %igen Lösung von Essigsäure in Methanol (3 ml) vorkonditioniert.
  • Beispiel 1
  • 4,6-Dimethyl-2-(2-oxo-ethylsulfanyl)nicotinonitril
  • 4,6-Dimethyl-2-mercaptonicotinonitril (3,0 g) wurde in DMF (40 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Kalium-tert-butoxid (19,2 ml, 1 M) in tert-Butanol versetzt. Die Mischung wurde für 10 min gerührt, zu einer Lösung aus Bromacetaldehyd-dimethylacetal (3,2 g) in DMF (10 ml) getropft und über Nacht bei 70°C gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft, um ein Öl (5,3 g) zu ergeben, das in Dioxan (40 ml) gelöst wurde. HCL (20 ml, 3 M) wurde hinzugegeben und die Mischung bei 30°C für 2 h gerührt. NaHCO3 wurde hinzugegeben, bis der pH 5–6 erreichte, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als Öl (2,9 g) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ 2,45 (s, 6H); 3,35 (d, 2H); 6,85 (s, 1H), 9,55 (t, 1H).
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-ylpiperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1a
  • 4,6-Dimethyl-2-(2-oxo-ethylsulfanyl)nicotinonitril (2,9 g) wurde in 1,2-Dichlorethan (150 ml) gelöst, eine Lösung aus 1-(1H-Indol-4-yl)piperazin (2,4 g) in DMF (150 ml) wurde hinzugegeben, dann wurde Triacetoxyborhydrid (14,9 g) hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 2 h. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Na2CO3 versetzt, bis der pH 7–8 erreichte. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das der Reinigung durch Säulenchromatografie (Kieselgel; Ethylacetat und Heptan) unterworfen wurde, um ein Öl zu ergeben, das als Oxalatsalz (0,36 g) aus Aceton ausfiel. LC/MS (m/z) 392 (MH+), RT = 1,92, Reinheit: 99 %.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-(thiophen-2-yl)-4-trifluoromethylnicotinonitril, 1b: LC/MS (m/z) 514 (MH+), RT = 2,54, Reinheit: 100 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, 1c: LC/MS (m/z) 339 (MH+), RT = 1,58, Reinheit: 83 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1d: LC/MS (m/z) 378 (MH+), RT = 1,95, Reinheit: 92 %.
  • 3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-chlorpyridin, 1e: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1,50 Reinheit: 93 %.
  • 3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-brompyridin, 1f: LC/MS (m/z) 403 (MH+), RT = 1,54, Reinheit: 89 %.
  • 3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, 1g: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 0,71, Reinheit: 78 %.
  • 3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-5-chlorpyridin, 1h: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1,58, Reinheit: 100 %.
  • 2-{4-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1i: LC/MS (m/z) 435 (MH+), RT = 2,14, Reinheit: 80 %.
  • 2-{4-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1j: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,07, Reinheit: 75 %.
  • 2-{3-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1k: LC/MS (m/z) 421 (MH+), RT = 2,06, Reinheit: 98 %.
  • 2-{3-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1l: LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 1,99, Reinheit: 100 %.
  • Beispiel 2
  • 2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethanthiol
  • 1-(1H-Indol-4-yl)piperazin (3,9 g) und Thiiran (1,75 g) wurden in DMF (200 ml) gelöst und für 1 h refluxiert. Die Mischung wurde eingedampft und erneut in THF gelöst, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das der Reinigung durch Säulenchromatografie (Kieselgel; Ethylacetat und Heptan) unterworfen wurde, um die Titelverbindung als Öl (2,2 g) zu ergeben. MS m/z (%): 261 (MH+, 100 %), 202 (100 %), 159 (23 %).
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl-ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 2a
  • 2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethanthiol (2,2 g) wurde in einer Lösung aus Kalium-tert-butoxid (0,81 g) in DMF (25 ml) gelöst, für 15 min gerührt und auf 50°C erwärmt. Eine Lösung aus 6-Methyl-2-chlornicotinonitril (1,91 g) in DMF (25 ml) wurde hinzugetropft, und das Rühren wurde für weitere 2 h bei 50°C fortgesetzt. Die Mischung wurde eingedampft und erneut in THF gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das der Reinigung durch Säulenchromatografie (Kieselgel; Ethylacetat, Heptan und Triethylamin) unterworfen wurde, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben, das als Oxalatsalz aus Aceton ausfiel. LC/MS (m/z) 396 (MH+), RT = 1,46, Reinheit: 91 %.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2b: LC/MS (m/z) 364 (MH+), RT = 1,66, Reinheit: 96 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylpyridin, 2c: LC/MS (m/z) 353 (MH+), RT = 1,70, Reinheit: 87 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2d: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 2,29, Reinheit: 95 %.
  • 2-{2-(4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethyl-6-cyclopropylnicotinonitril, 2e: LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,33, Reinheit: 94 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2f: LC/MS (m/z) 507 (MH+), RT = 2,16, Reinheit: 92 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}nicotinonitril, 2g: LC/MS (m/z) 348 (MH+), RT = 1,46, Reinheit: 88 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methylpyridin, 2h: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 1,66, Reinheit: 100 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnicotinamid, 2i: LC/MS (m/z) 380 (MH+), RT = 1,41, Reinheit: 96 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2j: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2,24, Reinheit: 100 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-trifluormethyl-6-cyclopropylnicotinonitril, 2k: LC/MS (m/z) 456 (MH+), RT = 2,20, Reinheit: 100 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 21: LC/MS (m/z) 491 (MH+), RT = 2,16, Reinheit: 70 %.
  • 6-Chlor-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2m: LC/MS (m/z) 413 (MH+), RT = 2,00, Reinheit: 69 %.
  • 6-Chlor-5-fluor-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2n: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1,91, Reinheit: 85 %.
  • 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2o: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1,62, Reinheit: 73 %.
  • 5-Cyano-4-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2p: LC/MS (m/z) 365 (MH+), RT = 1,62, Reinheit: 90 %.
  • 5-Cyano-4-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, 2q: LC/MS (m/z) 488 (MH+), RT = 2,49, Reinheit: 93 %.
  • 5-Ethyl-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2r: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1,79, Reinheit: 72 %.
  • 2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2s: LC/MS (m/z) 408 (MH+), RT = 1,91, Reinheit: 79 %.
  • Pharmakologische Untersuchung
  • Die Affinität der Verbindungen der Erfindung zu 5-HT1A-Rezeptoren wurde durch Messung der Inhibierung der Bindung eines radioaktiven Liganden an 5-HT1A-Rezeptoren bestimmt, wie im folgenden Test beschrieben:
  • Inhibierung der 3H-5-CT-Bindung an humane 5-HT1A-Rezeptoren
  • Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung des 5-HT1A-Agonisten 3H-5-Carboxamidotryptamin (3H-5-CT) an klonierte humane 5-HT1A- Rezeptoren, die stabil in transfizierten HeLa-Zellen (HA7) exprimiert werden (A. Fargin et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848), durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Der Test wurde als Modifikation des von M.A. Harrington et al. beschriebenen Verfahrens durchgeführt, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Humane 5-HT1A-Rezeptoren (40 μg Zellhomogenat) wurden für 15 Minuten bei 37°C in 50 mM Tris-Puffer bei pH 7,7 in Gegenwart von 3H-5-CT inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde durch Einschließen von 10 μM Metergolin bestimmt. Die Reaktion wurde durch schnelle Filtration durch Unifilter GF/B-Filter an einem Tomtec Cell Harvester beendet. Die Filter wurden in einem Packard Top Counter gezählt. Verbindungen 1d, 2b, 2e und 2o wurden untersucht und zeigten IC50-Werte von weniger als 50 nM.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auch auf ihre Wirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin im folgenden Test untersucht:
  • Inhibierung der 3H-5-HT-Aufnahme in Rattenhirn-Synaptosomen
  • Unter Verwendung dieses Verfahrens wird die Fähigkeit von Wirkstoffen zur Inhibierung der Anreicherung von 3H-5-HT in ganzen Rattenhirn-Synaptosomen in vitro bestimmt. Der Test wurde wie von J. Hyttel beschrieben durchgeführt, Psychopharmacology 1978, 60, 13. Verbindungen 1a, 1d, 1l, 2b, 2e und 2o wurden untersucht und zeigten IC50-Werte von weniger als 20 nM.
  • Die 5-HT1A-antagonistische Aktivität einiger der Verbindungen der Erfindung wurde in vitro an klonierten 5-HT1A-Rezeptoren, stabil exprimiert in transzifierten HeLa-Zellen (HA7), abgeschätzt. In diesem Test wird die 5-HT1A-antagonistische Aktivität durch Messung der Fähigkeit der Verbindungen abgeschätzt, der 5-HT-induzierten Inhibierung der Forskolin-induzierten cAMP-Anreicherung entgegenzuwirken. Der Test wurde als Modifikation des von P.J. Pauwels et al. beschriebenen Verfahrens durchgeführt, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Verbindungen 1a, 1d, 1l, 2b und 2e wurden untersucht und zeigten IC50-Werte von weniger als 7.000 nM.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung wurden ebenfalls auf ihre Wirkung auf 5-HT1A-Rezeptoren in vivo im von C. Sánchez et al. beschriebenen Test untersucht, Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, S. 245. In diesem Test werden antagonistische Wirkungen von Testverbindungen durch Messung der Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhibierung des 5-MeO-DMT-induzierten 5-HT-Syndroms bestimmt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle Aktivität als Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren und besitzen antagonistische Wirkung an 5-HT1A-Rezeptoren. Die Verbindungen der Erfindung werden deshalb als nützlich zur Behandlung von Krankheiten und Störungen erachtet, die auf die Inhibierung der Serotoninwiederaufnahme und antagonistische Aktivität an 5-HT1A-Rezeptoren ansprechen. Krankheiten, die auf die Inhibierung der Serotoninwiederaufnahme ansprechen, sind allgemein fachbekannt und schließen affektive Störungen wie Depression, Psychose, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung etc. ein.
  • Wie oben erläutert wurde, wird die antagonistische Aktivität an 5-HT1A-Rezeptoren der Verbindung der Erfindung dem negativen Rückkopplungsmechanismus entgegenwirken, der durch die Inhibierung der Serotoninwiederaufnahme induziert wird, und es wird deshalb erwartet, daß sie die Wirkung der die Serotoninwiederaufnahme inhibierenden Aktivität der Verbindungen der Erfindung verbessert.
  • Die hier beanspruchten Verbindungen werden deshalb als besonders nützlich als Medikamente mit schnellem Einsetzen der Wirkung zur Behandlung von Depression erachtet. Die Verbindungen können auch nützlich zur Behandlung von Depressionen sein, die nicht auf derzeit verfügbare SSRIs ansprechen.
  • Es wurde auch festgestellt, daß einige der Verbindungen der Erfindung eine Affinität zu Dopamin D3- und D4-Rezeptoren in den folgenden zwei Tests haben.
  • Inhibierung der Bindung von 3H-YM-09151-2 an humane Dopamin D4-Rezeptoren
  • Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) an Membranen von humanen klonierten Dopamin D4.2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert nach NEN Life Science Products, Inc.; technisches Datenzertifikat PC2533-10/96.
  • Inhibierung der Bindung von 3H-Spiperon an humane D3-Rezeptoren
  • Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]Spiperon (0,3 nM) an Membranen von humanen klonierten Dopamin D3-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert nach R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79–85.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung wurden auch auf ihre Wirkung auf 5-HT1A-Rezeptoren in vivo im von C. Sánchez et al. beschriebenen Test untersucht, Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, S. 245. In diesem Test werden antagonistische Wirkungen von Testverbindungen durch Messung der Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhibierung des 5-MeO-DMT-induzierten 5-HT-Syndroms bestimmt.
  • Da die Verbindungen der Erfindung Affinitäten in den beschriebenen Untersuchungen zeigen, werden sie entsprechend als nützlich in der Behandlung von affektiven Störungen wie Depression, generalisierte Angststörung, Panikstörung, obsessiven Zwangsstörungen, Sozialphobie und Eßstörungen und von neurologischen Störungen wie Psychose erachtet.

Claims (16)

  1. Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird:
    Figure 00180001
    worin: A O oder S darstellt; n 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; m 2 oder 3 ist; W N, C oder CH darstellt; Q N, C oder CH darstellt; und die gestrichelte Linie eine optionale Bindung darstellt; R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl oder Acyl darstellt; R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Acyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder NR15R16 darstellen, worin R15 und R16 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellen, oder R15 und R16 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; R7 und R7' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen oder zusammen eine Brücke bilden können, die aus zwei oder drei Methylengruppen besteht; R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, Thiophenyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Formyl, Acyl, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino und Di(C1-6-alkyl)aminocarbonylamino und NR13R14 worin R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellen oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; ihre Enantiomere und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin n 2, 3 oder 4 ist.
  3. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin W N darstellt.
  4. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R7 und R7' beide Wasserstoff sind.
  5. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 Wasserstoff ist.
  6. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff darstellen.
  7. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R8, R9, R10 und R11 unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, CN, CF3, OCF3, NH2 oder NR13R14 darstellen, worin R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellen oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff ein Piperidin oder Pyrrolidin bilden.
  8. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 7, worin R8, R9, R10 und R11 unabhängig Methyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Cyano, Chlor, Brom, Piperidinyl oder Phenyl darstellen.
  9. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung eine der folgenden ist: 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1a, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-(thiophen-2-yl)-4-trifluoromethylnicotinonitril, 1b, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, 1c, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1d, 3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-chlorpyridin, 1e, 3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-brompyridin, 1f, 3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, 1g, 3-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-5-chlorpyridin, 1h, 2-{4-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1i, 2-{4-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1j, 2-{3-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1k, 2-{3-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1l, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinamid, 2a, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2b, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylpyridin, 2c, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2d, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethyl-6-cyclopropylnicotinonitril, 2e, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2f, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}nicotinonitril, 2g, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methylpyridin, 2h, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnicotinamid, 2i, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2j, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-trifluormethyl-6-cyclopropylnicotinonitril, 2k, 2-{2-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 21, 6-Chlor-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2m, 6-Chlor-5-fluor-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-nicotinonitril, 2n, 4,6-Dimethyl-2-{2-(4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2o, 5-Cyano-4-{2-(4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2p oder 5-Cyano-4-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, 2q, 5-Ethyl-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2r, 2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2s oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon oder einen Prodrug davon in einer therapeutisch wirksamen Menge und in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung aus Inhibierung der Serotoninaufnahme und Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung von 5-HT1A-Rezeptoren und Dopamin-D4-Rezeptoren anspricht.
  13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 12, worin die Krankheiten und Störungen generalisierte Angststörung, Panikstörung, Zwangsneurose, Depression, Sozialphobie, Eßstörungen und neurologische Störungen wie Psychose sind.
  14. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit des lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, die auf die Wirkung aus Inhibierung der Serotoninaufnahme und Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen.
  15. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit des lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, die auf die Wirkung von 5-HT1A- und D4-Rezeptoren anspricht, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen.
  16. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung gemäß Anspruch 14 oder 15, worin die Störung oder Krankheit eine Gemütsstörung wie allgemeine Angststörung, Panikstörung, Zwangsneurose, Depression, Sozialphobie und Eßstörungen, oder eine neurologische Störung wie Psychose ist.
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