JP2004535448A - 新規インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
ヘテロアリール誘導体は式（Ｉ）を有する。本発明の化合物は、情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア、摂食障害、その他の精神医学的障害、たとえば精神病及び神経障害の治療に有用であると考えられる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本発明は、5-HT1Aレセプターに強力に結合する新規ヘテロアリール誘導体、これらの化合物を含有する薬学的調合物及び特定の精神医学的及び神経障害の治療にこれを使用する方法に関する。本発明の多くの化合物はまた強力なセロトニン再取り込み阻害活性を有し、したがってうつ病の治療に特に有用であると考えられる。
【０００２】
更に、本発明の多くの化合物はドパミンＤ3 及びＤ4 レセプターでも効果を示し、精神病の治療に有用であると考えられる。
【背景技術】
【０００３】
臨床及び薬理研究に、5-HT1Aアゴニスト及び半アゴニストが一連の情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病及び攻撃の治療に有効であることが示された。
【０００４】
また、5-HT1Aリガンドが虚血の治療に有効であることも報告された。
【０００５】
5-HT1Aアンタゴニスト及び前臨床及び臨床データに基づくこれらのアンタゴニストに対する提案された起こりうる治療目標の概要は、Schechter 等、Serotonin,1997,Vol. 2, 第７版に記載されている。これには5-HT1Aアンタゴニストが統合失調症、老人性痴呆症、アルツハイマー病に関連する痴呆症の治療に有効でありかつうつ病の治療に有効であるＳＳＲＩ抗うつ剤と組み合わせて有効であると開示されている。
【０００６】
5-HT再取り込み阻害剤はよく知られた抗うつ薬であり、パニック障害及びソーシャルホビアの治療に有効である。
【０００７】
セロトニン再取り込みを阻害する化合物と5-HT1Aレセプターアンタゴニストの組み合わせ投与の効果は、いくつかの研究で評価された（Innis, R.B. 等, Eur.J. Pharmacol., 1987, 143, p195-204及びGartside, S.E., Br. J. Pharmacol.1995, 115, p1064-1070, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220) 。これらの研究において、5-HT1Aレセプターアンタゴニストとセロトニン再取り込みを阻害剤の組み合わせは治療作用のより一層迅速な開始を生じるであろうことを見出した。
【０００８】
ドパミンＤ4 レセプターは神経弛緩薬の抗精神病効果に関与するとみなされるドパミンＤ2 様レセプターのファミリーに属する。ドパミンＤ4 レセプターは第一に線条以外の脳領域に存在し、これによってドパミンＤ4 レセプターリガンドが抗精神病作用を有し、かつ錐体外路の活性を欠いていることが示唆される。
【０００９】
したがってドパミンＤ4 レセプターリガンドは精神病及び統合失調症の陽性症状の治療に有効な医薬であって、ドパミンＤ4 及びセロトニン様レセプターで組み合わせ効果を示す化合物は統合失調症の陰性症状、たとえば不安及びうつ病、アルコール乱用、衝動調節障害、攻撃、慣用の抗精神病薬によって誘発される副作用、虚血性疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び心臓血管系障害にそして睡眠の改善により良好な効果を及ぼすというもう一つの利点を有する。
【００１０】
ドパミンＤ3 レセプターもドパミンＤ2 レセプター様レセプターのファミリーに属する。抗精神病薬のＤ3 アンタゴニスト性質は陰性症状及び認知欠損を減少させ、ＥＰＳ及びホルモン変化に対して改善された副作用プロフィールをもたらすと考えられる。
【００１１】
したがって、5-HT1Aレセプターに作用する剤、アゴニスト及びアンタゴニストの双方は精神医学的及び神経障害の治療に有効に使用され、そしてこれが極めて望まれると考えられる。更に、強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）Ｄ4 及び（又は）Ｄ3 活性を同時に有するアンタゴニストは種々の精神医学的及び神経疾患の治療に特に有効であることができる。
【００１２】
以前に、密接に関連する構造を報告した：
国際特許出願（ＷＯ）第９９／５５６７２号明細書に、５−ＨＴ1Aレセプター及びＤ2 レセプター親和性を有するインドール誘導体を含む一般式が開示されている。
欧州特許第９００７９２号明細書に、インドール誘導体を５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1D並びにＤ2 レセプターリガンドとして包含する一般式が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者は、ある種類のインドール誘導体が５−ＨＴ1Aリガンドとして特に有用であることを見出した。更に、本発明者は、これらの化合物のうちの多くが、たとえば強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）Ｄ4 レセプターに対する親和性のようなその他の高度に有益な特性を有することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は次の通りである：
一般式Ｉ
【００１５】
【化２】
｛式中、
ＡはＯ又はＳを示し、
ｎは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
ｍは２又は３であり、
ＷはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＱはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
点線は任意の結合を示し、
Ｒ1 は水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ2-6 −アルケニル、Ｃ2-6 −アルキニル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル、アリール−Ｃ1-6 −アルキル又はアシルを示し、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキルスルファニル、Ｃ1-6 −アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル，トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ15Ｒ16を示し、この際Ｒ15及びＲ16は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ15及びＲ16はこれらが結合する窒素と一緒になって５−又は６−員環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原子１個を含有し、
Ｒ7 及びＲ7'は独立して水素又はＣ1-6 −アルキルを示すか、又はこれらが一緒になってメチレン基２又は３個から成る架橋を形成してよく、
Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ2-6 −アルケニル、Ｃ2-6 −アルキニル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル、フェニル、チオフェニル、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキルスルファニル、Ｃ1-6 −アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6 −アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 −アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ1-6 −アルキル）アミノカルボニルアミノ、ＮＲ13Ｒ14を示し、この際Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ13及びＲ14はこれらが結合する窒素と一緒になって５−又は６−員環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原子１個を含有する。｝
で表わされる化合物、その対掌体又はその薬学的許容し得る酸付加塩。
【００１６】
本発明は一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物にも関する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩をセロトニン取り込みの阻害及び５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を５−ＨＴ1AレセプターとドパミンＤ4 レセプターの組み合わせ作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００１９】
詳しくは、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を、情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア、摂食障害、その他の精神医学的障害、たとえば精神病及び神経障害の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００２０】
またもう一つの実施態様において、本発明はヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これはセロトニン取り込みの阻害と５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用に応答する───の治療方法において、一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法に関する。
【００２１】
またもう一つの実施態様において、本発明はヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これは５−ＨＴ1A及びＤ4 レセプターの作用に応答する───障害又は疾患の治療方法において、一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法に関する。
その組み合わされた5-HT1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再取り込みを阻害する作用の故に、本発明の化合物の多くは迅速な作用開始薬剤としてうつ病の治療に特に有効であるとみなされる。当該化合物はまた最近入手できる抗うつ剤を用いる治療に抵抗する患者でうつ病の治療に有効である。
【００２２】
本発明の化合物は５−ＨＴ1A及びＤ4 レセプターに対する高い親和性を有する。したがって本発明の化合物は情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア、摂食障害、その他の精神医学的障害、たとえば精神病及び神経障害の治療に有用であると考えられる。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様において、ｎは２，３又は４である。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、ＷはＮである。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、ＱはＮである。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様において、ＱはＣ又はＣＨである。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ7 及びＲ7'は双方とも水素である。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1 は水素である。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は水素を示す。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＮＨ2 、ＮＲ13Ｒ14を示し、この際Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 − シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ13及びＲ14はこれらが結合する窒素と一緒になってピペリジン又はピロリジンを示す。
【００３１】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は独立してメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノ、塩素、臭素、ピペリジニル又はフェニルを示す。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様において、上記のような一般式Ｉで表わされる化合物は、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ａ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｂ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリジン、１ｃ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ｄ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−クロロピリジン、１ｅ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−ブロモピリジン、１ｆ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｇ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−クロロピリジン、１ｈ，
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｉ，
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｊ，
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｋ，
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｌ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチンアミド、２ａ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｂ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルピリジン、２ｃ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｄ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｅ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｆ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ニコチノニトリル、２ｇ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチルピリジン、２ｈ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メチルニコチノアミド、２ｉ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｊ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｋ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｌ，
６−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｍ，
６−クロロ−５−フルオロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｎ，
４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｏ，
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｐ，又は
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ｑ，
５−エチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｒ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｓ
又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００３３】
置換基の定義等
用語“Ｃ1-6 アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は線状アルキル基、たとえばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピル及び2-メチル-1- プロピル示す。
【００３４】
同様に、用語“Ｃ2-6 アルケニル及びＣ2-6 アルキニル”夫々は、少なくとも１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基を示す。
【００３５】
用語“Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルスルファニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキル等”はアルキル基が上述のＣ1-6 アルキルである基を示す。
【００３６】
用語“Ｃ3-8 シクロアルキル”は、これらに限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むＣ- 原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環を示す。
【００３７】
用語“アリール”は炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフエニルを示す。ここで使用されるように、アリールはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6 アルコキシによって１回以上置換されていてよい。
【００３８】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００３９】
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール -Ｃ1-6 アルキルカルボニル（アリールは上記に定義された通りである。）、Ｃ3-8 シクロアルキルカルボニル又はＣ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキルカルボニル基を示す。
【００４０】
用語“アミノカルボニル”は−ＣＯ−アミノ（式中、アミノは上記に定義された通りである。）を意味する。
【００４１】
用語“アシルアミノ”は式−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯ−Ｃ3-8 シクロアルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキル（式中、アルキル、シクロアルキル及びアリールは上記に定義された通りである。）で表わされる基を意味する。
【００４２】
用語“アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニルアミノ”は式ＮＨＣＯＮＨ2 、−ＮＨＣＯＮＨＣ1-6 アルキル、ＮＨＣＯＮ（ジ−Ｃ1-6 アルキル）で表わされる基それぞれを意味する。
【００４３】
本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性酸を用いて生じた薬学的に許容し得る塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４４】
更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
【００４５】
本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（すなわち対掌体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【００４６】
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成によって分割することができる。
【００４７】
当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００４８】
光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。
【００４９】
最後に式（Ｉ）は本発明の化合物のあらゆる互変異性形を含む。
【００５０】
本発明の化合物は次の方法の１つによって製造することができる：
ａ）式（ＩＩ）で表わされる化合物を還元剤の存在下に式（ＩＩＩ）で表わされる化合物も処理する：
【００５１】
【化３】
（式中、ｎ，ｍ，Ｒ1 −Ｒ11、Ｑ，Ｗ，Ａ及び点線は上記定義した通りである。）；
２）式（ＩＶ）で表わされる化合物を適当な塩基の存在下に式（Ｖ）で表わされる化合物を用いて処理する：
【００５２】
【化４】
（式中、Ｌは適当な離脱基、たとえば塩素、ｎ，ｍ，Ｒ1 −Ｒ12、Ｑ，Ｗ，Ａ及び点線は上記定義した通りである。）。
【００５３】
式（Ｉ）で表わされる化合物を遊離塩基として又はその薬学的に許容し得る塩の形で単離する。
【００５４】
方法ａ）による還元アミノ化を不活性有機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で還元剤、たとえばトリアセトキシボロハイドライドの存在下で室温で実施するのが好ましい。
【００５５】
方法ｂ）によるアシル化を不活性有機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で塩基（たとえばカリウム ｔ−ブトキサイド）の存在下で４０〜１００℃の範囲で、好ましくは４０〜８０℃の範囲で、最も好ましくは約５０℃で行うのが有利である。
【００５６】
式（ＩＩＩ）で表わされるインドリル ピペラジン及びテトラヒドロピリジル ピペラジンは国際特許出願（ＷＯ）第９９／６７２３７号明細書中に開示されている。式（ＩＩ）で表わされるアルデヒドは下記例に記載されているように製造される。式（Ｖ）で表わされるアルコール及びメルカプタンは下記例に記載されているように製造される。式（ＩＶ）で表わされる出発化合物のクロロピリジンは市場で入手されるか又は文献に詳しく記載されている方法によって製造される。
次の例によって更に本発明を説明する。しかし本発明はこの例によって限定されない。
【００５７】
実施例
融点(Mp)は、BuechiＳＭＰ−２０装置で測定され、補正されない。
【００５８】
分析ＬＣ−ＭＳデータはIonSpray source ( 方法Ｄ）又は加熱された噴霧器（APCI, 方法Ａ及びＢ）及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置上で得られる。ＬＣ条件［粒子サイズ３．５μｍを有する３０×４．６ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２ｍｌ／分で４分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒt は分で表わされる。
【００５９】
マススペクトルは分子量インホメーションを生じる交互スキャン法（alternating scan method)によって得られる。分子イオン(MH+ )は低いオリフィス電圧（５−２０Ｖ）で得られ、フラグメンテーションは高い低いオリフィス電圧（１００ｓＶ）で得られる。
【００６０】
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一の装置で行う。ＬＣ条件［粒子サイズ５μｍを有する５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２２．７ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。分画コレクションは分流ＭＳ検出(split-flow MS detection) によって行う。
【００６１】
1 H NMR スペクトルを500.13MHz でBruker Advance DRK500 で又は250.13MHz で Bruker AC 250 装置で記録する。重水素化クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三重の三重線、ｍ＝多重線,b（broad)＝幅広い一重線。酸性プロトンに相当する NMRシグナルは、一般に省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処理とは、指示された有機溶剤で適当な水溶液から抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水 MgSO 4 又は Na 2 SO4 ) 、濾過し、減圧で蒸発させることを指している。タイプ Kieselgel 60,のカラムクロマトグラフィーシリカゲルに対してASTM２３０- ４００メッシュを使用する。イオンクロマトグラフィーに対して（SCX ，１g 、Varian Mega Bond Elut (R) ，Chrompack cat. no. 220776)。使用の前に、SCX −カラムを１０％酢酸メタノール溶液（３ｍｌ）を用いて前調整する。
【００６２】
例１
４，６−ジメチル−２−（２−オキソ−エチルスルファニル）−ニコチノニトリル
４，６−ジメチル−２−メルカプトニコチノニトリル（３．０ｇ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、ｔ−ブタノール中にカリウム ｔ−ブトキサイド（１９．２ｍｌ；１Ｍ）を有する溶液を添加する。混合物を１０分間攪拌し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にブロモアセトアルデヒド−ジメチルアセタール（３．２ｇ）を有する溶液を滴加し、７０℃で一晩攪拌する。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相を乾燥させ、蒸発させて、油状物（５．３ｇ）を生じ、これをジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ（２０ｍｌ；３Ｍ）を添加し、混合物を３０℃で２時間攪拌する。ＮａＨＣＯ3 をｐＨが５−６に到達するまで添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させ、蒸発させ、目的化合物を油状物として生じる（２．９ｇ）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２．４５（ｓ、６Ｈ）；３．３５（ｄ、２Ｈ）；６．８５（ｓ、１Ｈ）；９．５５（ｔ、１Ｈ）。
【００６３】
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ａ。
【００６４】
４，６−ジメチル−２−（２−オキソ−エチルスルファニル）−ニコチノニトリル（２．９ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に１−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（２．４ｇ）を有する溶液を添加し、ついでナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（１４．９ｇ）を添加し、２時間攪拌する。混合物を水上に注ぎ、Ｎａ2 ＣＯ3 をｐＨが７−８に到達するまで添加する。酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相を乾燥させ、蒸発させて、油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル及びヘプタン）によって精製し、油状物を生じ、これをアセトンからシュウ酸塩（０．３６ｇ）として沈殿させる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９２、純度：９９％。
【００６５】
同様な方法で下記の化合物を製造する：
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｂ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．５４、純度：１００％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリジン、１ｃ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．５８、純度：８３％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ｄ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９５、純度：９２％。
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−クロロピリジン、１ｅ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．５０、純度：９３％。
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−ブロモピリジン、１ｆ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．５４、純度：８９％。
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｇ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝０．７１、純度：７８％。
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−クロロピリジン、１ｈ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．５８、純度：１００％。
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．１４、純度：８０％。
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｊ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．０７、純度：７５％。
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｋ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．０６、純度：９８％。
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｌ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９９、純度：１００％。
【００６６】
例２
２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エタンジオール
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（３．９ｇ）及びチイラン（１．７５ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、１時間還流する。混合物を蒸発させ、ＴＨＦに再溶解させ、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル及びヘプタン）に精製し、目的化合物を油状物として生じる（２．２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）（％）：２６１（ＭＨ＋、１００％）、２０２（１００％）、１５９（２３％）。
【００６７】
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチンアミド、２ａ。
【００６８】
２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エタンジオール（２．２ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中にカリウム ｔ−ブトキサイド（０．８１ｇ）を有する溶液に溶解させ、１５分間攪拌し５０℃に加熱する。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に６−メチル−２−クロロニコチノニトリル（１．９１ｇ）を有する溶液を滴加し、攪拌をもう２時間５０℃で続ける。混合物を蒸発させ、ＴＨＦに再溶解させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル、ヘプタン及びトリエチルアミン）によって精製し、油状物として目的化合物を生じ、これをアセトンからシュウ酸塩として沈殿させる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．４６、純度：９１％。
【００６９】
同様な方法で下記の化合物を製造する：
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｂ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．６６、純度：９６％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルピリジン、２ｃ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．７０、純度：８７％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｄ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．２９、純度：９５％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｅ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．３３、純度：９４％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｆ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．１６、純度：９２％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ニコチノニトリル、２ｇ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．４６、純度：８８％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチルピリジン、２ｈ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．６６、純度：１００％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メチルニコチノアミド、２ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．４１、純度：９６％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｊ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．２４、純度：１００％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｋ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５６（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．２０、純度：１００％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｌ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．１６、純度：７０％。
６−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｍ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．００、純度：６９％。
６−クロロ−５−フルオロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｎ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９１、純度：８５％。
４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｏ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．６２、純度：７３％。
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｐ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．６２、純度：９０％。
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ｑ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．４９、純度：９３％。
５−エチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｒ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．７９、純度：７２％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｓ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９１、純度：７９％。
【００７０】
薬理試験
５−ＨＴ1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記の試験に記載されているように５−ＨＴ1Aレセプターでの放射性リガンドの結合の阻害を測定して決定する。
【００７１】
ヒト５−ＨＴ1Aレセプターに結合する3 Ｈ−５−ＣＴの阻害
この方法によって、トランスフェクションされたヒラ細胞（ＨＡ７）（Fargin, A.等、J.Biol. Chem. 1989, 264, 14848) 中で安定に発現した、クローン化ヒト５−ＨＴ1Aレセプターに５−ＨＴ1Aアゴニスト 3 Ｈ−５−カルボキシアミド トリプタミン（3 Ｈ−５−ＣＴ）が結合する医薬による阻害を、試験管内で測定する。このアッセイはHarrington, M.A.等、J.Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098 によって記載された方法の変法として行われる。ヒト５−ＨＴ1Aレセプター（細胞ホモジネート４０μｇ）を１５分間、３７℃で５０ｍＭトリス緩衝液中でｐＨ７．７で3 Ｈ−５−ＣＴの存在下にインキュベートする。非特異性結合をメテルゴリン１０μＭを添加して測定する。反応をTomtec Cell Harvester 上でUnifilter GF/Bを通して急速濾過によって終了させる。フィルターをPackerd Top Counter でカウントする。化合物１ｄ、２ｂ、２ｅ及び２ｏを試験し、５０ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００７２】
本発明の化合物を次の試験でセロトニンの再取り込みへのその効果に関しても試験した。
【００７３】
ラット脳シナプトゾームへの 3Ｈ−５−ＨＴ取り込みの阻害
この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの3 Ｈ−５−ＨＴの蓄積を阻害する医薬の能力を試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。化合物１ａ、１ｄ、１ｌ、２ｂ、２ｅ及び２ｏを試験し、２０ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００７４】
本発明の化合物のいくつかの５−ＨＴ1A拮抗活性を、トランスフェクションされたヒラ細胞（ＨＡ７）中で安定に発現した、クローン化ヒト５−ＨＴ1Aレセプターで試験管内で評価する。この試験で、５−ＨＴ1A拮抗活性をフォルスコリン誘発されたｃＡＭＰ蓄積を拮抗させる能力を測定することによって評価させる。アッセイをPauwels,P.J.等，Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 によって示された方法の変法として行う。化合物１ａ、１ｄ、１ｌ、２ｂ、２ｅ及び２ｏを試験し、７０００ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００７５】
本発明の化合物のいくつかをSanchez.C.等、Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp245 によって記載されたアッセイで５−ＨＴ1Aレセプターへの生体内効果に関しても試験した。この試験で、試験化合物の拮抗作用を５−ＭｅＯ−ＤＭＴ誘発された５−ＨＴ症候群を阻害する試験化合物の能力を測定して決定する。
【００７６】
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤として価値ある活性を有し、５−ＨＴ1Aレセプターで拮抗作用を有する。したがって本発明の化合物は５−ＨＴ1Aレセプターでセロトニン再取り込み及び拮抗活性の阻害に応答する疾患及び障害の治療に有用であると考えられる。セロトニン再取り込みの阻害に応答する疾患は技術上良く知られており、情動障害、たとえばうつ病、精神病、全身性不安障害を含む不安障害、パニック障害、強迫性障害等を包含する。
【００７７】
上記説明のように、本発明の化合物の５−ＨＴ1Aレセプターでの拮抗活性は、セロトニン再取り込みの阻害によって誘発されたネガティブ フィードバックメカニズムを無効にし、それによって本発明の化合物のセロトニン再取り込み阻害活性の作用を改善することが予想される。
【００７８】
したがって本願で請求される化合物は、うつ病の治療用の迅速な作用開始薬剤として特に有用であるとみなされる。これらの化合物は現在入手可能なＳＳＲＩｓに非応答であるうつ病の治療に有用でもある。
【００７９】
本発明の化合物のいいくつかは次の２つのアッセイでドパミンＤ3 及びＤ4 レセプターに親和性を有することが分かった。
【００８０】
ヒトドパミンＤ4 レセプターへの3 Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ4.2 レセプターの膜への［3 Ｈ］−ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はNEN Life Science Products, Inc., technical data certificate PC2433-10/96 からの変法である。
【００８１】
ヒトＤ3 レセプターへの［3 Ｈ］−スピペロンの結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ3 レセプターの膜への［3 Ｈ］−スピペロン（０．３ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はMackenzie 等, Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec., 1994,266, 79-85からの変法である。
【００８２】
本発明の化合物のいくつかはSanchez 等、Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp245 に記載されたアッセイにしたがって５−ＨＴ1Aレセプターへのその生体内作用に対しても試験した。この試験で試験化合物のアンタゴニスト作用を５−ＭｅＯ−ＤＭＴ誘発された５−ＨＴシンドロームを阻害する試験化合物の能力を測定して調べる。
【００８３】
したがって、本発明の化合物は記載した試験で親和性を示すので、情動障害、たとえばうつ病、全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、ソーシャルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば精神病の治療に有用であると考えられる。
【０００１】
本発明は、本発明は、5-HT1Aレセプターに強力に結合する新規ヘテロアリール誘導体、これらの化合物を含有する薬学的調合物及び特定の精神医学的及び神経障害の治療にこれを使用する方法に関する。本発明の多くの化合物はまた強力なセロトニン再取り込み阻害活性を有し、したがってうつ病の治療に特に有用であると考えられる。
【０００２】
更に、本発明の多くの化合物はドパミンＤ3 及びＤ4 レセプターでも効果を示し、精神病の治療に有用であると考えられる。
【背景技術】
【０００３】
臨床及び薬理研究に、5-HT1Aアゴニスト及び半アゴニストが一連の情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病及び攻撃の治療に有効であることが示された。
【０００４】
また、5-HT1Aリガンドが虚血の治療に有効であることも報告された。
【０００５】
5-HT1Aアンタゴニスト及び前臨床及び臨床データに基づくこれらのアンタゴニストに対する提案された起こりうる治療目標の概要は、Schechter 等、Serotonin,1997,Vol. 2, 第７版に記載されている。これには5-HT1Aアンタゴニストが統合失調症、老人性痴呆症、アルツハイマー病に関連する痴呆症の治療に有効でありかつうつ病の治療に有効であるＳＳＲＩ抗うつ剤と組み合わせて有効であると開示されている。
【０００６】
5-HT再取り込み阻害剤はよく知られた抗うつ薬であり、パニック障害及びソーシャルホビアの治療に有効である。
【０００７】
セロトニン再取り込みを阻害する化合物と5-HT1Aレセプターアンタゴニストの組み合わせ投与の効果は、いくつかの研究で評価された（Innis, R.B. 等, Eur.J. Pharmacol., 1987, 143, p195-204及びGartside, S.E., Br. J. Pharmacol.1995, 115, p1064-1070, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220) 。これらの研究において、5-HT1Aレセプターアンタゴニストとセロトニン再取り込みを阻害剤の組み合わせは治療作用のより一層迅速な開始を生じるであろうことを見出した。
【０００８】
ドパミンＤ4 レセプターは神経弛緩薬の抗精神病効果に関与するとみなされるドパミンＤ2 様レセプターのファミリーに属する。ドパミンＤ4 レセプターは第一に線条以外の脳領域に存在し、これによってドパミンＤ4 レセプターリガンドが抗精神病作用を有し、かつ錐体外路の活性を欠いていることが示唆される。
【０００９】
したがってドパミンＤ4 レセプターリガンドは精神病及び統合失調症の陽性症状の治療に有効な医薬であって、ドパミンＤ4 及びセロトニン様レセプターで組み合わせ効果を示す化合物は統合失調症の陰性症状、たとえば不安及びうつ病、アルコール乱用、衝動調節障害、攻撃、慣用の抗精神病薬によって誘発される副作用、虚血性疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び心臓血管系障害にそして睡眠の改善により良好な効果を及ぼすというもう一つの利点を有する。
【００１０】
ドパミンＤ3 レセプターもドパミンＤ2 レセプター様レセプターのファミリーに属する。抗精神病薬のＤ3 アンタゴニスト性質は陰性症状及び認知欠損を減少させ、ＥＰＳ及びホルモン変化に対して改善された副作用プロフィールをもたらすと考えられる。
【００１１】
したがって、5-HT1Aレセプターに作用する剤、アゴニスト及びアンタゴニストの双方は精神医学的及び神経障害の治療に有効に使用され、そしてこれが極めて望まれると考えられる。更に、強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）Ｄ4 及び（又は）Ｄ3 活性を同時に有するアンタゴニストは種々の精神医学的及び神経疾患の治療に特に有効であることができる。
【００１２】
以前に、密接に関連する構造を報告した：
国際特許出願（ＷＯ）第９９／５５６７２号明細書に、５−ＨＴ1Aレセプター及びＤ2 レセプター親和性を有するインドール誘導体を含む一般式が開示されている。
欧州特許第９００７９２号明細書に、インドール誘導体を５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1D並びにＤ2 レセプターリガンドとして包含する一般式が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者は、ある種類のインドール誘導体が５−ＨＴ1Aリガンドとして特に有用であることを見出した。更に、本発明者は、これらの化合物のうちの多くが、たとえば強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）Ｄ4 レセプターに対する親和性のようなその他の高度に有益な特性を有することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は次の通りである：
一般式Ｉ
【００１５】
【化２】
ＡはＯ又はＳを示し、
ｎは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
ｍは２又は３であり、
ＷはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＱはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
点線は任意の結合を示し、
Ｒ1 は水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ2-6 −アルケニル、Ｃ2-6 −アルキニル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル、アリール−Ｃ1-6 −アルキル又はアシルを示し、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキルスルファニル、Ｃ1-6 −アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル，トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ15Ｒ16を示し、この際Ｒ15及びＲ16は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ15及びＲ16はこれらが結合する窒素と一緒になって５−又は６−員環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原子１個を含有し、
Ｒ7 及びＲ7'は独立して水素又はＣ1-6 −アルキルを示すか、又はこれらが一緒になってメチレン基２又は３個から成る架橋を形成してよく、
Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ2-6 −アルケニル、Ｃ2-6 −アルキニル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル、フェニル、チオフェニル、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキルスルファニル、Ｃ1-6 −アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6 −アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 −アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ1-6 −アルキル）アミノカルボニルアミノ、ＮＲ13Ｒ14を示し、この際Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ13及びＲ14はこれらが結合する窒素と一緒になって５−又は６−員環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原子１個を含有する。｝
で表わされる化合物、その対掌体又はその薬学的許容し得る酸付加塩。
【００１６】
本発明は一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物にも関する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩をセロトニン取り込みの阻害及び５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を５−ＨＴ1AレセプターとドパミンＤ4 レセプターの組み合わせ作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００１９】
詳しくは、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を、情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア、摂食障害、その他の精神医学的障害、たとえば精神病及び神経障害の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００２０】
またもう一つの実施態様において、本発明はヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これはセロトニン取り込みの阻害と５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用に応答する───の治療方法において、一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法に関する。
【００２１】
またもう一つの実施態様において、本発明はヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これは５−ＨＴ1A及びＤ4 レセプターの作用に応答する───障害又は疾患の治療方法において、一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法に関する。
その組み合わされた5-HT1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再取り込みを阻害する作用の故に、本発明の化合物の多くは迅速な作用開始薬剤としてうつ病の治療に特に有効であるとみなされる。当該化合物はまた最近入手できる抗うつ剤を用いる治療に抵抗する患者でうつ病の治療に有効である。
【００２２】
本発明の化合物は５−ＨＴ1A及びＤ4 レセプターに対する高い親和性を有する。したがって本発明の化合物は情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア、摂食障害、その他の精神医学的障害、たとえば精神病及び神経障害の治療に有用であると考えられる。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様において、ｎは２，３又は４である。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、ＷはＮである。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、ＱはＮである。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様において、ＱはＣ又はＣＨである。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ7 及びＲ7'は双方とも水素である。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1 は水素である。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は水素を示す。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＮＨ2 、ＮＲ13Ｒ14を示し、この際Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 − シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ13及びＲ14はこれらが結合する窒素と一緒になってピペリジン又はピロリジンを示す。
【００３１】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は独立してメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノ、塩素、臭素、ピペリジニル又はフェニルを示す。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様において、上記のような一般式Ｉで表わされる化合物は、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ａ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｂ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリジン、１ｃ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ｄ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−クロロピリジン、１ｅ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−ブロモピリジン、１ｆ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｇ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−クロロピリジン、１ｈ，
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｉ，
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｊ，
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｋ，
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｌ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチンアミド、２ａ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｂ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルピリジン、２ｃ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｄ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｅ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｆ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ニコチノニトリル、２ｇ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチルピリジン、２ｈ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メチルニコチノアミド、２ｉ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｊ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｋ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｌ，
６−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｍ，
６−クロロ−５−フルオロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｎ，
４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｏ，
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｐ，又は
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ｑ，
５−エチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｒ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｓ
又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００３３】
置換基の定義等
用語“Ｃ1-6 アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は線状アルキル基、たとえばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピル及び2-メチル-1- プロピル示す。
【００３４】
同様に、用語“Ｃ2-6 アルケニル及びＣ2-6 アルキニル”夫々は、少なくとも１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基を示す。
【００３５】
用語“Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルスルファニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキル等”はアルキル基が上述のＣ1-6 アルキルである基を示す。
【００３６】
用語“Ｃ3-8 シクロアルキル”は、これらに限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むＣ- 原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環を示す。
【００３７】
用語“アリール”は炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフエニルを示す。ここで使用されるように、アリールはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6 アルコキシによって１回以上置換されていてよい。
【００３８】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００３９】
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール -Ｃ1-6 アルキルカルボニル（アリールは上記に定義された通りである。）、Ｃ3-8 シクロアルキルカルボニル又はＣ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキルカルボニル基を示す。
【００４０】
用語“アミノカルボニル”は−ＣＯ−アミノ（式中、アミノは上記に定義された通りである。）を意味する。
【００４１】
用語“アシルアミノ”は式−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯ−Ｃ3-8 シクロアルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキル（式中、アルキル、シクロアルキル及びアリールは上記に定義された通りである。）で表わされる基を意味する。
【００４２】
用語“アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニルアミノ”は式ＮＨＣＯＮＨ2 、−ＮＨＣＯＮＨＣ1-6 アルキル、ＮＨＣＯＮ（ジ−Ｃ1-6 アルキル）で表わされる基それぞれを意味する。
【００４３】
本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性酸を用いて生じた薬学的に許容し得る塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４４】
更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
【００４５】
本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（すなわち対掌体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【００４６】
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成によって分割することができる。
【００４７】
当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００４８】
光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。
【００４９】
最後に式（Ｉ）は本発明の化合物のあらゆる互変異性形を含む。
【００５０】
本発明の化合物は次の方法の１つによって製造することができる：
ａ）式（ＩＩ）で表わされる化合物を還元剤の存在下に式（ＩＩＩ）で表わされる化合物も処理する：
【００５１】
【化３】
２）式（ＩＶ）で表わされる化合物を適当な塩基の存在下に式（Ｖ）で表わされる化合物を用いて処理する：
【００５２】
【化４】
【００５３】
式（Ｉ）で表わされる化合物を遊離塩基として又はその薬学的に許容し得る塩の形で単離する。
【００５４】
方法ａ）による還元アミノ化を不活性有機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で還元剤、たとえばトリアセトキシボロハイドライドの存在下で室温で実施するのが好ましい。
【００５５】
方法ｂ）によるアシル化を不活性有機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で塩基（たとえばカリウム ｔ−ブトキサイド）の存在下で４０〜１００℃の範囲で、好ましくは４０〜８０℃の範囲で、最も好ましくは約５０℃で行うのが有利である。
【００５６】
式（ＩＩＩ）で表わされるインドリル ピペラジン及びテトラヒドロピリジル ピペラジンは国際特許出願（ＷＯ）第９９／６７２３７号明細書中に開示されている。式（ＩＩ）で表わされるアルデヒドは下記例に記載されているように製造される。式（Ｖ）で表わされるアルコール及びメルカプタンは下記例に記載されているように製造される。式（ＩＶ）で表わされる出発化合物のクロロピリジンは市場で入手されるか又は文献に詳しく記載されている方法によって製造される。
次の例によって更に本発明を説明する。しかし本発明はこの例によって限定されない。
【００５７】
実施例
融点(Mp)は、BuechiＳＭＰ−２０装置で測定され、補正されない。
【００５８】
分析ＬＣ−ＭＳデータはIonSpray source ( 方法Ｄ）又は加熱された噴霧器（APCI, 方法Ａ及びＢ）及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置上で得られる。ＬＣ条件［粒子サイズ３．５μｍを有する３０×４．６ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２ｍｌ／分で４分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒt は分で表わされる。
【００５９】
マススペクトルは分子量インホメーションを生じる交互スキャン法（alternating scan method)によって得られる。分子イオン(MH+ )は低いオリフィス電圧（５−２０Ｖ）で得られ、フラグメンテーションは高い低いオリフィス電圧（１００ｓＶ）で得られる。
【００６０】
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一の装置で行う。ＬＣ条件［粒子サイズ５μｍを有する５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２２．７ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。分画コレクションは分流ＭＳ検出(split-flow MS detection) によって行う。
【００６１】
1 H NMR スペクトルを500.13MHz でBruker Advance DRK500 で又は250.13MHz で Bruker AC 250 装置で記録する。重水素化クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三重の三重線、ｍ＝多重線,b（broad)＝幅広い一重線。酸性プロトンに相当する NMRシグナルは、一般に省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処理とは、指示された有機溶剤で適当な水溶液から抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水 MgSO 4 又は Na 2 SO4 ) 、濾過し、減圧で蒸発させることを指している。タイプ Kieselgel 60,のカラムクロマトグラフィーシリカゲルに対してASTM２３０- ４００メッシュを使用する。イオンクロマトグラフィーに対して（SCX ，１g 、Varian Mega Bond Elut (R) ，Chrompack cat. no. 220776)。使用の前に、SCX −カラムを１０％酢酸メタノール溶液（３ｍｌ）を用いて前調整する。
【００６２】
例１
４，６−ジメチル−２−（２−オキソ−エチルスルファニル）−ニコチノニトリル
４，６−ジメチル−２−メルカプトニコチノニトリル（３．０ｇ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、ｔ−ブタノール中にカリウム ｔ−ブトキサイド（１９．２ｍｌ；１Ｍ）を有する溶液を添加する。混合物を１０分間攪拌し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にブロモアセトアルデヒド−ジメチルアセタール（３．２ｇ）を有する溶液を滴加し、７０℃で一晩攪拌する。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相を乾燥させ、蒸発させて、油状物（５．３ｇ）を生じ、これをジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ（２０ｍｌ；３Ｍ）を添加し、混合物を３０℃で２時間攪拌する。ＮａＨＣＯ3 をｐＨが５−６に到達するまで添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させ、蒸発させ、目的化合物を油状物として生じる（２．９ｇ）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２．４５（ｓ、６Ｈ）；３．３５（ｄ、２Ｈ）；６．８５（ｓ、１Ｈ）；９．５５（ｔ、１Ｈ）。
【００６３】
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ａ。
【００６４】
４，６−ジメチル−２−（２−オキソ−エチルスルファニル）−ニコチノニトリル（２．９ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に１−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（２．４ｇ）を有する溶液を添加し、ついでナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（１４．９ｇ）を添加し、２時間攪拌する。混合物を水上に注ぎ、Ｎａ2 ＣＯ3 をｐＨが７−８に到達するまで添加する。酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相を乾燥させ、蒸発させて、油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル及びヘプタン）によって精製し、油状物を生じ、これをアセトンからシュウ酸塩（０．３６ｇ）として沈殿させる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９２、純度：９９％。
【００６５】
同様な方法で下記の化合物を製造する：
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｂ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．５４、純度：１００％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリジン、１ｃ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．５８、純度：８３％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ｄ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９５、純度：９２％。
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−クロロピリジン、１ｅ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．５０、純度：９３％。
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−ブロモピリジン、１ｆ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．５４、純度：８９％。
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｇ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝０．７１、純度：７８％。
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−クロロピリジン、１ｈ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．５８、純度：１００％。
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．１４、純度：８０％。
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｊ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．０７、純度：７５％。
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｋ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．０６、純度：９８％。
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｌ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９９、純度：１００％。
【００６６】
例２
２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エタンジオール
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（３．９ｇ）及びチイラン（１．７５ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、１時間還流する。混合物を蒸発させ、ＴＨＦに再溶解させ、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル及びヘプタン）に精製し、目的化合物を油状物として生じる（２．２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）（％）：２６１（ＭＨ＋、１００％）、２０２（１００％）、１５９（２３％）。
【００６７】
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチンアミド、２ａ。
【００６８】
２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エタンジオール（２．２ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中にカリウム ｔ−ブトキサイド（０．８１ｇ）を有する溶液に溶解させ、１５分間攪拌し５０℃に加熱する。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に６−メチル−２−クロロニコチノニトリル（１．９１ｇ）を有する溶液を滴加し、攪拌をもう２時間５０℃で続ける。混合物を蒸発させ、ＴＨＦに再溶解させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル、ヘプタン及びトリエチルアミン）によって精製し、油状物として目的化合物を生じ、これをアセトンからシュウ酸塩として沈殿させる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．４６、純度：９１％。
【００６９】
同様な方法で下記の化合物を製造する：
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｂ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．６６、純度：９６％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルピリジン、２ｃ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．７０、純度：８７％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｄ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．２９、純度：９５％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｅ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．３３、純度：９４％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｆ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．１６、純度：９２％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ニコチノニトリル、２ｇ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．４６、純度：８８％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチルピリジン、２ｈ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．６６、純度：１００％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メチルニコチノアミド、２ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．４１、純度：９６％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｊ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．２４、純度：１００％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｋ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５６（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．２０、純度：１００％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｌ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．１６、純度：７０％。
６−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｍ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．００、純度：６９％。
６−クロロ−５−フルオロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｎ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９１、純度：８５％。
４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｏ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．６２、純度：７３％。
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｐ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．６２、純度：９０％。
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ｑ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝２．４９、純度：９３％。
５−エチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｒ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．７９、純度：７２％。
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｓ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９１、純度：７９％。
【００７０】
薬理試験
５−ＨＴ1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記の試験に記載されているように５−ＨＴ1Aレセプターでの放射性リガンドの結合の阻害を測定して決定する。
【００７１】
ヒト５−ＨＴ1Aレセプターに結合する3 Ｈ−５−ＣＴの阻害
この方法によって、トランスフェクションされたヒラ細胞（ＨＡ７）（Fargin, A.等、J.Biol. Chem. 1989, 264, 14848) 中で安定に発現した、クローン化ヒト５−ＨＴ1Aレセプターに５−ＨＴ1Aアゴニスト 3 Ｈ−５−カルボキシアミド トリプタミン（3 Ｈ−５−ＣＴ）が結合する医薬による阻害を、試験管内で測定する。このアッセイはHarrington, M.A.等、J.Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098 によって記載された方法の変法として行われる。ヒト５−ＨＴ1Aレセプター（細胞ホモジネート４０μｇ）を１５分間、３７℃で５０ｍＭトリス緩衝液中でｐＨ７．７で3 Ｈ−５−ＣＴの存在下にインキュベートする。非特異性結合をメテルゴリン１０μＭを添加して測定する。反応をTomtec Cell Harvester 上でUnifilter GF/Bを通して急速濾過によって終了させる。フィルターをPackerd Top Counter でカウントする。化合物１ｄ、２ｂ、２ｅ及び２ｏを試験し、５０ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００７２】
本発明の化合物を次の試験でセロトニンの再取り込みへのその効果に関しても試験した。
【００７３】
ラット脳シナプトゾームへの 3Ｈ−５−ＨＴ取り込みの阻害
この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの3 Ｈ−５−ＨＴの蓄積を阻害する医薬の能力を試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。化合物１ａ、１ｄ、１ｌ、２ｂ、２ｅ及び２ｏを試験し、２０ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００７４】
本発明の化合物のいくつかの５−ＨＴ1A拮抗活性を、トランスフェクションされたヒラ細胞（ＨＡ７）中で安定に発現した、クローン化ヒト５−ＨＴ1Aレセプターで試験管内で評価する。この試験で、５−ＨＴ1A拮抗活性をフォルスコリン誘発されたｃＡＭＰ蓄積を拮抗させる能力を測定することによって評価させる。アッセイをPauwels,P.J.等，Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 によって示された方法の変法として行う。化合物１ａ、１ｄ、１ｌ、２ｂ、２ｅ及び２ｏを試験し、７０００ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００７５】
本発明の化合物のいくつかをSanchez.C.等、Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp245 によって記載されたアッセイで５−ＨＴ1Aレセプターへの生体内効果に関しても試験した。この試験で、試験化合物の拮抗作用を５−ＭｅＯ−ＤＭＴ誘発された５−ＨＴ症候群を阻害する試験化合物の能力を測定して決定する。
【００７６】
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤として価値ある活性を有し、５−ＨＴ1Aレセプターで拮抗作用を有する。したがって本発明の化合物は５−ＨＴ1Aレセプターでセロトニン再取り込み及び拮抗活性の阻害に応答する疾患及び障害の治療に有用であると考えられる。セロトニン再取り込みの阻害に応答する疾患は技術上良く知られており、情動障害、たとえばうつ病、精神病、全身性不安障害を含む不安障害、パニック障害、強迫性障害等を包含する。
【００７７】
上記説明のように、本発明の化合物の５−ＨＴ1Aレセプターでの拮抗活性は、セロトニン再取り込みの阻害によって誘発されたネガティブ フィードバックメカニズムを無効にし、それによって本発明の化合物のセロトニン再取り込み阻害活性の作用を改善することが予想される。
【００７８】
したがって本願で請求される化合物は、うつ病の治療用の迅速な作用開始薬剤として特に有用であるとみなされる。これらの化合物は現在入手可能なＳＳＲＩｓに非応答であるうつ病の治療に有用でもある。
【００７９】
本発明の化合物のいいくつかは次の２つのアッセイでドパミンＤ3 及びＤ4 レセプターに親和性を有することが分かった。
【００８０】
ヒトドパミンＤ4 レセプターへの3 Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ4.2 レセプターの膜への［3 Ｈ］−ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はNEN Life Science Products, Inc., technical data certificate PC2433-10/96 からの変法である。
【００８１】
ヒトＤ3 レセプターへの［3 Ｈ］−スピペロンの結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ3 レセプターの膜への［3 Ｈ］−スピペロン（０．３ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はMackenzie 等, Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec., 1994,266, 79-85からの変法である。
【００８２】
本発明の化合物のいくつかはSanchez 等、Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp245 に記載されたアッセイにしたがって５−ＨＴ1Aレセプターへのその生体内作用に対しても試験した。この試験で試験化合物のアンタゴニスト作用を５−ＭｅＯ−ＤＭＴ誘発された５−ＨＴシンドロームを阻害する試験化合物の能力を測定して調べる。
【００８３】
したがって、本発明の化合物は記載した試験で親和性を示すので、情動障害、たとえばうつ病、全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、ソーシャルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば精神病の治療に有用であると考えられる。
Claims (16)
- 一般式Ｉ
ＡはＯ又はＳを示し、
ｎは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
ｍは２又は３であり、
ＷはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＱはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
点線は任意の結合を示し、
Ｒ1 は水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ2-6 −アルケニル、Ｃ2-6 −アルキニル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル、アリール−Ｃ1-6 −アルキル又はアシルを示し、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキルスルファニル、Ｃ1-6 −アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル，トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ15Ｒ16を示し、この際Ｒ15及びＲ16は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ15及びＲ16はこれらが結合する窒素と一緒になって５−又は６−員環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原子１個を含有し、
Ｒ7 及びＲ7'は独立して水素又はＣ1-6 −アルキルを示すか、又はこれらが一緒になってメチレン基２又は３個から成る架橋を形成してよく、
Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ2-6 −アルケニル、Ｃ2-6 −アルキニル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル、フェニル、チオフェニル、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキルスルファニル、Ｃ1-6 −アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6 −アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 −アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ1-6 −アルキル）アミノカルボニルアミノ、ＮＲ13Ｒ14を示し、この際Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ13及びＲ14はこれらが結合する窒素と一緒になって５−又は６−員環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原子１個を含有する。｝
で表わされる化合物、その対掌体又はその薬学的許容し得る酸付加塩。 - ｎが２，３又は４である、請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
- ＷがＮである、請求項１又は２記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
- Ｒ7 及びＲ7'が双方とも水素である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
- Ｒ1 が水素である、請求項１〜４記載のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
- Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 が水素を示す、請求項１〜５記載のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
- Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11が独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＮＨ2 、ＮＲ13Ｒ14を示し、この際Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はフェニルを示すか、又はＲ13及びＲ14はこれらが結合する窒素と一緒になってピペリジン又はピロリジンを示す、請求項１〜６記載のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
- Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11が独立してメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノ、塩素、臭素、ピペリジニル又はフェニルを示す、請求項７記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
- 一般式Ｉで表わされる化合物が
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ａ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｂ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリジン、１ｃ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ｄ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−クロロピリジン、１ｅ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−ブロモピリジン、１ｆ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｇ，
３−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−クロロピリジン、１ｈ，
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｉ，
２−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｊ，
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｋ，
２−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｌ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチンアミド、２ａ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｂ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルピリジン、２ｃ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｄ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｅ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｆ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ニコチノニトリル、２ｇ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチルピリジン、２ｈ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メチルニコチノアミド、２ｉ、
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｊ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルニコチノニトリル、２ｋ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｌ，
６−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｍ，
６−クロロ−５−フルオロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｎ，
４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｏ，
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｐ，又は
５−シアノ−４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ｑ，
５−エチル−２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ｒ，
２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｓ
又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物。 - 少なくとも１個の、請求項１〜９のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩又はそのプロドラッグを治療上有効な量で及び１個以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて含有する薬学的調合物。
- 請求項１〜９のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩をセロトニン取り込みの阻害と５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用の組み合わせ作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項１〜９のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を５−ＨＴ1AレセプターとドパミンＤ4 レセプターの組み合わせ作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 障害又は疾患が全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア、摂食障害、神経障害、たとえば精神病である、請求項１１又は１２記載の使用する方法。
- ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これはセロトニン取り込みの阻害と５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用に応答する───の治療方法において、請求項１〜９のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法。
- ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これは５−ＨＴ1A及びＤ4 レセプターの作用に応答する───の治療方法において、請求項１〜９のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法。
- 障害又は疾患が情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア、摂食障害、神経障害、たとえば精神病である、請求項１４又は１５記載の治療方法。
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