CZ2004155A3 - Název neuveden - Google Patents
Název neuveden Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004155A3 CZ2004155A3 CZ2004155A CZ2004155A CZ2004155A3 CZ 2004155 A3 CZ2004155 A3 CZ 2004155A3 CZ 2004155 A CZ2004155 A CZ 2004155A CZ 2004155 A CZ2004155 A CZ 2004155A CZ 2004155 A3 CZ2004155 A3 CZ 2004155A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indol
- piperazin
- ethylsulfanyl
- ethoxy
- disorder
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 40
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 40
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 hydroxyC CSalkyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 15
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- DVCRWPDKYSPKQX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy]-4-methyl-6-piperidin-1-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N=1C(OCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C(C#N)C(C)=CC=1N1CCCCC1 DVCRWPDKYSPKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YABMREVHEGXVNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy]-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C(OCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=N1 YABMREVHEGXVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSHMEIYOZBQRJM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1OCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 YSHMEIYOZBQRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAZMCGBENHHDPP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-pyridin-2-ylsulfanylethyl)piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CCN1CCSC1=CC=CC=N1 RAZMCGBENHHDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPAPPYUTIDDFQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]sulfanylethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=N1 PPAPPYUTIDDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims description 3
- PKMSJYPNXSGMBU-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy]-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N=1C(OCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1C1CC1 PKMSJYPNXSGMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NRYAZFRFJWUCIM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=N1 NRYAZFRFJWUCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWKIKYKSSAQQHN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-thiophen-2-yl-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N=1C(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1C1=CC=CS1 DWKIKYKSSAQQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INJJXDOOXZYRHI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(2-chloropyridin-3-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=NC=CC=C1OCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 INJJXDOOXZYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMNXRSARIFTANN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanylethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound CC1=CC(C)=NC(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=N1 QMNXRSARIFTANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXPVRHGKHAYFOK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-methyl-3-methylsulfonyl-6-phenylpyridin-2-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound N=1C(OCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C(S(C)(=O)=O)C(C)=CC=1C1=CC=CC=C1 KXPVRHGKHAYFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJZJMPJNZXUUFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-methyl-3-methylsulfonyl-6-phenylpyridin-2-yl)sulfanylethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound N=1C(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C(S(C)(=O)=O)C(C)=CC=1C1=CC=CC=C1 QJZJMPJNZXUUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SULPGVDCLNALLM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-methylpyridin-2-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound CC1=CC=NC(OCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1 SULPGVDCLNALLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUWBLHSIWWQLOS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1C#N XUWBLHSIWWQLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLCIDKYYIZFCJL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C(F)=CC(C#N)=C1SCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 NLCIDKYYIZFCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVAQVEDYTABUEC-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N=1C(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1C1CC1 OVAQVEDYTABUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- USTKKENSKSSXDS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=N1 USTKKENSKSSXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XWIUFAKNWVSOAO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=N1 XWIUFAKNWVSOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGOJRNNZJLKQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1SCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 QAGOJRNNZJLKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZWLOGQTHXRQJD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethanethiol Chemical compound C1CN(CCS)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 JZWLOGQTHXRQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOHRHCVZHWTOAJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C(C#N)C(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 WOHRHCVZHWTOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJTYGMQZTXZJCF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1SCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 RJTYGMQZTXZJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFVXMRGJZGRDTG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound CC1=NC=CC=C1OCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 NFVXMRGJZGRDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUAYMLBANKVXQH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(5-ethylpyrimidin-2-yl)sulfanylethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1SCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 PUAYMLBANKVXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFXBSIIYFGRMD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-pyridin-1-yl)piperazine Chemical class C1CCC=CN1N1CCNCC1 GAFXBSIIYFGRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SZBBEHRNLFGLKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methyl-6-piperidin-1-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N=1C(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C(C#N)C(C)=CC=1N1CCCCC1 SZBBEHRNLFGLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXVPUIGCFWIHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl]-4,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(SCCCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=N1 RKXVPUIGCFWIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKKXFKBCJQVGU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(2-oxoethylsulfanyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(SCC=O)=N1 VYKKXFKBCJQVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGIXDOGIYVLVMD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(2-bromopyridin-3-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound BrC1=NC=CC=C1OCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 JGIXDOGIYVLVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNFGVWIOHDMGI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-methylpyridin-2-yl)sulfanylethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound CC1=CC=NC(SCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1 NGNFGVWIOHDMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZYUADVEULHDP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(5-chloropyridin-3-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CN=CC(OCCN2CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1 XXZYUADVEULHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGJIHASCBYTCH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]sulfanylbutyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SCCCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 VYGJIHASCBYTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Indolové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nových heteroarylových derivátů, schopných se účinně vázat na receptor 5-HT1A, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a jejich použití k léčení některých psychiatrických neurologických poruch. Řada sloučenin podle vynálezu má také vysokou inhibiční účinnost na zpětný příjem serotoninu, takže tyto látky jsou zvláště vhodné pro použití při léčení depresí.
Mimoto má řada uvedených látek také účinek na receptory dopaminu D3 a D4 a tyto látky jsou patrně vhodné pro léčení psychóz.
Dosavadní stav techniky
Klinické a farmakologické studie prokázaly, že látky s agonistickým účinkem na 5-HTiA a částečně agonistickým účinkem na 5-HTiA je možno použít k léčení celé řady afektivních poruch, jako jsou generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy, deprese a stavy agrese.
Bylo také uváděno, že ligandy 5-HT1A mohou být vhodné pro léčení ischemických chorob.
Souhrn informací o látkách, antagonizujících 5-HTiA a navrhované léčebné využití těchto látek na základě předklinických a klinických údajů je možno nalézt v publikaci Schechter a další, Serotonin 1997, sv. 2, část 7.
Uvádí se, že látky, antagonizující 5-HTiA mohou být vhodné pro léčení schizofrenie, senilní demence, demence, spojené s Alzheimerovou chorobou a v kombinaci s SSRI antidepresivními látkami také při léčení depresí.
Inhibitory zpětného příjmu 5-HT jsou známé antidepresivní látky, vhodné pro léčení panických poruch a sociálních fóbií.
Účinek současného podávání sloučeniny, vyvolávající inhibici zpětného příjmu serotoninu a látek, antagonizujících receptor 5-HTiA tyl vyhodnocen v několika publikacích, Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, s. 195-204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995 115, s. 1064-1070, Blier, P. a další Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220. V těchto studiích se uvádí, že kombinace látek, antagonizujících receptor 5-HT4A a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu vyvolá rychlejší nástup léčebného účinku.
Receptory dopaminu D4 náleží do skupiny receptorů, podobných receptorům dopaminu D2, přes tuto skupinu receptorů je patrně možno vyvolat antipsychotické účinky neuroleptických látek. Receptory dopaminu D4 jsou primárně uloženy v oblastech mozku, odlišných od striatum, což napovídá, že ligandy receptorů dopaminu D4 mají antipsychotický účinek a jsou prosté extrapyramidových účinků.
Je tedy možno uzavřít, že ligandy receptorů dopaminu D4 jsou potenciální látky, pro léčení psychóz a pozitivních příznaků schizofrenie a ty látky, které mají kombinovaný účinek na receptorech dopaminu D4 a serotonergních • ·
9 receptorech. mohou mít dále zlepšené účinky na negativní příznaky schizofrenie, například na úzkost a depresi, na alkoholismus, impulzivní poruchy, agresivní stavy a také vedlejší účinky, vyvolané běžnými antipsychotickými látkami, na ischemická onemocnění, migrénu, senilní demenci a kardiovaskulární poruchy, mimoto mohou tyto látky zlepšovat kvalitu spánku.
Receptory dopaminu D3 také náleží do skupiny receptoru, podobných dopaminu D2. Antagonistické vlastnosti antipsychotických látek mohou přes receptory D3 zmírňovat negativní příznaky a kognitivní poruchy a mají také zlepšený profil vedlejších účinků, pokud jde o EPS a hormonální změny.
Také látky, které působí na receptor 5-HT1A agonistickým i antagonistickým způsobem jsou také potenciálními látkami pro použití při léčení psychických a neurologických poruch a jsou tedy velmi žádané. Látky s antagonistickým účinkem, které jsou současně účinné také proti zpětnému příjmu serotoninu a/nebo mají účinnost na receptorech D4 a/nebo D3 mohou být zvláště vhodné pro léčení různých psychiatrických a neurologických chorob.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 99/55672 se popisují indolové deriváty s afinitou pro receptory 5-HT1A a D2.
V dokumentu EP 900792 se popisuji indolové deriváty, které jsou ligandy pro receptory 5-ΗΤχΑ, 5-HT1D a D2.
Nyní bylo zjištěno, že je možno připravit skupinu indolových derivátů, které jsou zvláště vhodné jako ligandy • · • · ·
5-HTiA. Tyto látky mají ještě další příznivé vlastnosti, vyvolávají například inhibici zpětného příjmu serotoninu a/nebo mají afinitu pro receptor D4.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří indolové deriváty obecného vzorce I
-A~
R,
-(CH,)n
kde
| A | znamená | 0 | nebo S, | |
| n | znamená | 2, | 3, 4, | 5 , 6, |
| m | znamená | 2 | nebo 3, | |
| w | znamená | N, | C nebo | CH, |
| Q | znamená | N, | C nebo | CH, |
| -«· | ||||
| prerusovana | cara znamena |
7, 8, 9 nebo 10,
R1 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-CSalkenyl,
C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl nebo acyl,
R2, R3, R4, R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl, Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupi na, hydroxyCl-CSalkyl, Cl-C6alkoxykarbonyl,
acyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, trif luormethyl, trifluormethoxyskupina, NR1SR1S, kde R1S a R16 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom,
R7 a R7' nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo společně tvoří můstek, tvořený 2 nebo 3 methylenovými skupinami,
R8, R9, R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
C2-CSalkinyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, fenyl, thiofenyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl, Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupina, formyl, acyl, acylaminoskupina, aminokarbonyl,
Cl-C6alkoxyskarbonylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupína,
Cl~C6alkylaminokarbonylaminoskupina a di (Cl-C6alkyl) aminokarbonylaminoskupína, NR13R14, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný uhlíkový kruh, popřípadě obsahující další heteroatom, enanciomery a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
• · • · 9 • · · · • 9 · · · ·
9 * · ·
9 9··· ·· ···
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zmírnit inhibici příjmu serotoninu a antagonizací 5-HT1A receptoru.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zlepšit kombinovaným účinkem na
5-HTia receptory a receptory dopaminu D4.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních poruch, jako jsou generálizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie a poruchy příjmu potravy a také další psychiatrické poruchy, jako psychózy a neurologické poruchy.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno léčit poruchy nebo onemocnění lidského nebo živočišného organismu, které se zlepšují inhibici příjmu serotoninu a antagonizací 5-HTiA receptoru. Postupuje se tak, že se podává živočichům včetně člověka léčebně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Podle dalšího možného provedení je možno farmaceutický prostředek podle vynálezu použít k léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zlepšit působením na 5-HT1A a D4
4 4 4 4
4··· receptory, v tomto případě se živočichům včetně člověka podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Vzhledem ke své kombinované účinnosti, která spočívá v antagonizaci 5-ΗΤχΑ receptorů a inhibici zpětného příjmu serotoninu, jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodné pro léčení deprese vzhledem k rychlému nástupu svého účinku. Mimoto jsou tyto látky vhodné pro léčení deprese u nemocných, odolných k léčení běžnými antidepresivními prostředky.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro receptory 5-HTiA a D4. Z těchto důvodů jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčení afektivních poruch, jako jsou generálizované úzkostné stavy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy, depresivní poruchy, sociální fóbie a poruchy příjmu potravy a také dalších psychiatrických poruch, například psychóz a neurologických poruch.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu n znamená 2, 3 nebo 4.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu W znamená atom dusíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu Q znamená atom dusíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu Q znamená atom uhlíku nebo CH.
• · • ·
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu R7 a R7” znamenají atomy vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu R1 znamená atom vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu R2, R3, R4, R5 a Rs znamenají atomy vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu R8, R9, R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, CN, CF3, OCF3, NH2, NR13R14, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh.
Podle velmi výhodného provedení vynálezu R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle znamenají methyl, cyklopropyl, trifluormethyl, kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu, piperidinyl nebo fenyl.
Vynález se rovněž týká výhodných indolových derivátů obecného vzorce I:
- {2 - [4 - (ΙΗ-indol -4-yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, la
2-{2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} - 6-(thiofen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, lb
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, lc • ·
9999
- {2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} - 6 -methylnicotinonitril, ld
- {2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2 -chlorpyridin, le
- {2 - [4 - (lH-indol-4-yl) piperazin-1-yl] ethoxy} - 2 -brompyridin, lf
3-{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-2-methylpyridin, lg
- {2 - [4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-5-chlorpyridin, lh
- {4 -[4 -(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]butylsulfanyl}-5 -trifluormethylpyridin, li
- {4 - [4 - (1H-indol-4-yl) piperazin-l-yl] butyl sul fanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, lj
2-{3- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, lk
- {3 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] butylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 11
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} - 6-methylnikotinamid, 2a
2-{2- [4- (lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl} nikotinonitril, 2b ·· 99 ·· ·· • 9 · · 9 9 9
9 · · · • 9 0 0 0 9 · • 09 · 0 · ·· 0009 9· ··· ·· · 9 9
-{2 - [4 - (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl} - 4 -methylpyridin, 2c
-{2 - [4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl} - 4 -methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2d
2-(2 - [4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4 -trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2e
2-{2- [4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2 f
2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}nikotinonitril, 2g
2-(2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methylpyiridin, 2h
2- {2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnikotinamid, 2i
2-{2- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2j
2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-4-trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2k
2-{2 - [4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6 -fenylpyridin, 21
6-chlor-2 -{2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2m ·· ·
• ♦· · 4 4 4
6-chlor-5-fluor-2-{2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2n
4,6-dimethyl-2 -{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2o
5-kyano-4-{2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2p
5-kyano-4- {2- [4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1 -yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-fenylpyrimidin, 2q
5-ethyl-2-(2- [4- (lH-indol-4-yl) piperazin-1-yl]ethylsulfanyljpyrimidín, 2r
2-{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-trífluormethylpyrimidin, 2s nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Definice substituentů
Cl-C6alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl,
2-methyl-2-propyl a 2-methyl-1-propyl.
Obdobně C2-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamená skupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny obsahují alespoň jednu dvojnou nebo trojnou vazbu.
Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl, Cl-C6alkylsulfonyl, Cl-C6alkylaminoskupina, • 9
99
9 9 9
9 · • · ·
9 9
9999
99
9 9
9
9 9
9 9
9999
9
9 9
9 9 9
9 999 • 99
9
Cl-C6alkylkarbonyl, hydroxyCl-C6alkyl a podobně jsou skupiny, které obsahují Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
C3-C8cykloalkyl znamená monocyklický nebo bicyklický uhlíkový kruhový systém, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Aryl znamená aromatický uhlovodík, například fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl. Arylový zbytek může být substituován alespoň jedním atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, Cl-C6alkylovou skupinou, hydroxyskupinou a Cl-C6alkoxyskupinou.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky vynálezu rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Acyl znamená formy1, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCl-C6alkylkarbonyl, kde aryl má svrchu uvedený význam, C3-C8cykloalkylkarbonyl nebo
C3-C8cykloalkylCl-C6alkylkarbonyl.
Aminokarbonyl znamená -CO-aminoskupinu.
Acylaminoskupina znamená skupiny -NHCOH, -NHCO-Cl-C6alkyl, -NHCO-aryl, -NHCO-C3-C8cykloalkyl, -NHCO-C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, kde alkyl, cykloalkyl a aryl mají svrchu uvedený význam.
Pod pojmem aminokarbonylaminoskupina, Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a
44 44
4·· · · • · · · 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44
44 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4444 4444
4 4 4
4444 44 4 di(Cl-C6alkyl)aminokarbonylaminoskupína se rozumí skupiny vzorce NHCONH2, -NHCONHC1-C6alkyl, NHCON(diCl-C6alkyl) .
Adiční soli s kyselinami jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu s netoxickými kyselinami. Jako příklad adičních solí s organickými kyselinami lze uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šúavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-amínobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou a také 8-halogentheofiliny, například 8-bromtheofilin. Jako příklad adičních solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Mimoto mohou sloučeniny podle vynálezu existovat v nesolvatované formě a také ve formě solvátů s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako jsou voda, ethanol a podobně. Obecně se solvatované formy považují za formy, ekvivalentní nesolvatovaným formám pro účely vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují středy chirality, takové sloučeniny mohou existovat ve formě isomerů, například enanciomerů. Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jakékoliv jejich směsi včetně racemických směsí.
φ · φ · φφφ φφ φφφφ φφ φφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φ* · φ φ φφφφ
Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými metodami, například rozdělením diastereomerních solí s použitím opticky aktivních kyselin s uvolněním opticky aktivní sloučeniny působením baze. Dalším postupem pro dělení racemátů na optické antipody je chromatografie s použitím opticky aktivní matrice. Racemické sloučeniny podle vynálezu je tedy možno rozdělit na optické antipody například frakční krystalizací solí, jako d- nebo 1-vinanů, solí kyseliny mandlové nebo kafrosulfonátů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být děleny také tvorbou diastereomerních derivátů.
Je možno použít i další postupy pro dělení optických isomerů, tak jak jsou v oboru známé. Jde například o postupy, uvedené v souhrnné publikaci J. Jaques, A. Collet a S. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981.
Opticky aktivní sloučeniny je možno připravit z opticky aktivních výchozích materiálů.
Konečně zahrnují sloučeniny obecného vzorce I i tautomerní formy těchto látek.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit některým z následujících postupů:
a) na sloučeninu obecného vzorce II se působí sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti redukčního činidla
R, '10
R.
'3
Q
Li.
•11
-A—(CH2)n-T (Π)
• · · « 9 · 99 99
9999 9999 99
999 999 • 9 9999 9999
999 999 999
9999 99 9999 99 9 ·
9999 kde n, m, R1 až R11, Q, W, A a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,
b) na sloučeninu obecného vzorce IV se působí sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti vhodné baze
kde L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například atom chloru a n, m, R1 až R12, Q, W, A a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno izolovat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných soli.
Reduktivní aminace podle postupu a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti redukčního činidla, například triacetoxyhydroborátu při teplotě místnosti.
Arylace podle způsobu b) snadno probíhá v intertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu v přítomnosti baze, například terč.butoxidu draselného při
• 9 9 * 9
9 9 9
99999
9 9 teplotě v rozmezí 40 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 40 až 80 °C a zvláště při teplotě přibližně 50 °C.
Příprava indolylpiperazinů a tetrahydropyridylpiperazinů obecného vzorce III je popsána v dokumentu WO 99/67237. Aldehydy obecného vzorce II je možno připravit způsobem, popsaným v dále uvedených příkladech, stejně jako výchozí alkoholy a merkaptany obecného vzorce V. Výchozí chlorpiridiny obecného vzorce IV se běžně dodávají nebo je možno je připravit způsobem, popsaným v literatuře.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání v příkladové části byly stanoveny na zařízení Bůchi SMP-20 a jsou uvedeny bez opravy. Analytické údaje LC-MS byly získány na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřené iontovým zdrojem (metoda D) nebo zahřívaným rozprašovačem (APCI, metody A a B) a systémem Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Podmínky LC (30 x 4,6 mm YMC ODS-A s velikostí částic 3,5 μιη) byly lineární eluce při použití gradientu voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová
90:10:0,05 až voda/acetonitríl/kyselina trifluoroctová 10:90:0,03, v průběhu 4 minut při rychlosti průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena pomocí UV světla při 254 nm. Doba retence RT se uvádí v minutách.
9999 ·· 99
9 9 9
9 9
9 9
• ·
9999 · * • · · • · 9 · • · ·♦·♦
9*
9
Hmotové spektrum poskytuje informace o molekulové hmotnosti. Molekulový ion MH+ byl získán při nízkém napětí 5 až 20 V při fragmentaci při vysokém výstupním napětí 100 V.
Preparativní LC-MS se provádí na tomtéž zařízení. Podmínky LC (50 x 20 mm YMC ODS-A při velikosti částic 5 μπι) znamenají eluci při lineárním gradientu voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 22,7 ml/min. Byly odebírány příslušné frakce pomocí detekce MS.
ΤΗ NMR-spektra byla zaznamenávána při 500,13 MHz na zařízení Bruker Avance DRX500 nebo při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). TMS byl použit jako vnitřní referenční standard. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm. Pro vícečetnost NMR signálů jsou použity následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dublet dubletů, dt=dublet tripletů, dq=dublet kvartetů, tt=triplet tripletů, m=multiplet, b=široký singlet. NMR signály, které odpovídají protonům kyselin, se obvykle vynechávají. Obsah vody v krystalických sloučeninách se určuje Karl Fischerovou titrací. Pod standardním zpracováním se rozumí extrakce uvedeným organickým rozpouštědlem z vodných roztoků, vysušením spojených organických extraktů bezvodým síranem hořečnatým nebo sodným, filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Pro chromatografii na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM. Pro chromatografii na iontoměniči byl použit SCX, 1 g, Varian Mega Bond ElutR, «9 ·· «· ·· ·· · • »· · · · · · · ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 99 ·
Chrompack č. katalogu 220776. Před použitím byly sloupce SCX předem uvedeny do rovnovážného stavu se 3 ml 10% roztoku kyseliny octové v methanolu.
Příklad 1
4,6-dimethyl-2- (2-oxoethylsufanyl) nikotinonitril
3,0 g 4,6-dimethyl-2-merkaptonikotinunitrilu se rozpustí ve 40 ml DMF a přidá se roztok 19,2 ml, 1 M terč . butoxidu draslíku v terč . butanolu. Směs se 10 minut míchá a pak se po kapkách přidá k roztoku 3,2 g bromacetaldehyddimethylacetalu v 10 ml DMF a směs se míchá přes noc při 70 °C. Pak se směs vlije do vody a extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří na 5,3 g oleje, který se rozpustí ve 40 ml dioxanu. Přidá se 2 0 ml, 3 M HCI a směs se 2 hodiny míchá při 3 0 °C. Pak se přidává NaHC03 až do dosažení pH 5 až 6, směs se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 2,9 g produktu ve formě oleje. 1H-NMR (CDC13) δ 2,45 (s, 6H), 3,35 (d, 2H) , 6,85 (s, 1H), 9,55 (t, 1H).
2- {2 - [4 - (1H-indol -4 -yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl} -4,6 -dimethylnicotinonitril, la
2,9 g 4,6-dimethyl-2-(2-oxoethylsufanyl)nikotinonitrilu se rozpustí ve 150 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se roztok 2,4 g 1-(lH-indol-4-yl) piperazinu ve 150 ml DMF a pak 14,9 g triacetoxyhydroborátu sodného, načež se směs 2 hodiny míchá. Pak se směs vlije do vody a přidá se uhličitan sodný až do pH 7 až 8. Směs se extrahuje t · · · · · ···· • · · · * · ···· ···· • · · ··· · · · ·· ···· ·· ···· ·· · ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a heptanu, čímž se získá olej, který se vysráží z acetonu, čímž se získá 0,36 g oxalátu. LC/MS (m/z) 392 (MH+), RT =
1,92, čistota: 99 %.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
- {2 - [4 - (lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl } - 6-(thiofen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, lb: LC/MS (m/z) 514 (MH+), RT = 2,54, čistota: 100 %
2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, lc: LC/MS (m/z) 339 (MH+), RT =
1,58, čistota: 83 %
- {2 - [4 - (1H- indol -4 - yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl} - 6 -methylnicotinonitril, ld: LC/MS (m/z) 378 (MH+), RT =
1,95, čistota: 92 %
-{2 - [4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl] ethoxy}-2 -chlorpyridin, le: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1,50, čistota: 93 %
-{2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-2 -brompyridin, lf: LC/MS (m/z) 403 (MH+), RT = 1,54, čistota: 89 %
3-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-2-methylpyridin, lg: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 0,71, čistota: 78 % • ·
3-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-5-chlorpyridin, lh: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1,58, čistota: 100 %
2-{4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, li: LC/MS (m/z) 435 (MH+), RT = 2,14, čistota: 80 %
-{4 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitríl, lj: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,07, čistota: 75 %
-{3 -[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, lk: LC/MS (m/z) 421 (MH+), RT = 2,06, čistota: 98 %
-{3 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 11: LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 1,99, čistota: 100 %.
Příklad 2
2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]-ethanthiol
3,9 1-(lH-indol-4-yl)piperazinu a 1,75 g thiiranu se rozpustí v 200 ml DMF a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří a znovu rozpustí v THF, roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olej, který čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použiti směsi ethylacetátu a heptanu, čímž se získá 2,2 g produktu ve formě oleje. MS m/z (%): 261 (MH+, 100%), 202 (100%), 159 (23 %).
4444
2- {2- [4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl} - 6-methylnikotinamid, 2a
2,2 g 2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl] -ethanthiolu se rozpustí v roztoku 0,81 g terč.butoxidu draslíku ve 25 ml DMF, směs se 15 minut míchá a zahřívá na 50 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 1,91 g 2-chlornikotinonitrilu ve 25 ml DMF a směs se míchá ještě 2 hodiny při 50 °C. Pak se směs odpaří a znovu rozpustí v THF, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olej, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu při použití ethylacetátu, heptanu a triethylaminu, čímž se získá produkt ve formě oleje, který se vysráží z acetonu jako oxalát. LC/MS (m/z) 396 (MH+), RT = 1,46, čistota: 91 %.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
- {2 -[4 -(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2b: LC/MS (m/z) 364 (MH+), RT = 1,66, čistota: 96 %
2- {2 -[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4 -methylpyridin, 2c: LC/MS (m/z) 353 (MH+), RT = 1,70, čistota: 87 %
2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2d: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 2,29, čistota: 95 %
-{2 -[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4 • · • · ·· ·
-trifluormethyl- 6-cyklopropylnikotinonitril, 2e: LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,33, čistota: 94 %
-{2 -[4-(ΙΗ-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2f: LC/MS (m/z)
507 (MH+), RT = 2,16, čistota: 92 %
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}nikotinonitril, 2g: LC/MS (m/z) 348 (MH+), RT = 1,46, čistota: 88 %
-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-4 -methylpyiridin, 2h: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 1,66, čistota: 100 %
2-(2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-6-methylnikotinamid, 2i: LC/MS (m/z) 380 (MH+), RT = 1,41, čistota: 96 %
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2j: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2,24, čistota: 100 %
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-4-trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2k: LC/MS (m/z) 456 (MH+), RT = 2,20, čistota: 100 %
-{2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-3 -methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 21: LC/MS (m/z)
491 (MH+), RT = 491, čistota: 70 %
6-chlor-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1• · • · • · · ·· · · · · » • · · ·· · » ·· ····* o o ··. · · · · · .
ZJ ·· ···· ·· ···· ·· «
-yl] ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2m: LC/MS (m/z)
413 (MH+), RT = 2,00, čistota: 69 %
6-chlor-5-fluor-2-{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJnikotinonitril, 2n: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1,91, Čistota: 85 %
4,6-dimethyl-2 -{2 - [4 - (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2o: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1,62, čistota: 73 %
5-kyano-4-{2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2p: LC/MS (m/z) 365 (MH+), RT = 1,62, čistota: 90 %
5-kyano-4-{2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1 -yl] ethylsulfanyl} -6-methylsulfanyl-2-fenylpyrimidin, 2q:
LC/MS (m/z) 488 (MH+), RT = 2,49, čistota: 93 %
5-ethyl-2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl] ethylsulfanyl}pyrimidin, 2r: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1,79, čistota: 72 %
2- {2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2s: LC/MS (m/z) 408 (MH+), RT =
1,91, čistota: 79 %.
Farmakologické zkoušky
Afinita sloučenin podle vynálezu pro receptory 5-HT1A byla stanovena měření inhibice vazby radioaktivního ligandu na receptory 5-HTiA následujícími zkouškami:
• · · · · · ·· »· • · · · • · · * · ·
Inhibice vazby 3H-5-CT na lidské receptory 5-HTiA
Tímto způsobem je možno in vitro prokázat inhibici vazby agonistů 3H-5-karboxamidotryptaminu, 3H-5-CT na klonované lidské receptory 5-HT1A, k jejichž stabilní expresi dochází po transfekci v buňkách HeLa (HA7) podle publikace Fargin, A. a další J. Biol Chem. 1989, 264, 14848 působením různých látek. Zkouška byla provedena jako modifikace postupu, popsaného v publikaci Harrington, M. A. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Lidské receptory 5-HT1A (40 μρ buněčného homogenátu) byly inkubovány 15 minut při teplotě 37 °C v 50 mM trispufru při pH 7,7 v přítomnosti 3H-5-CT. Nespecifická vazba byla stanovena při použití 10 μΜ metergolinu. Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes filtry Unifilter GF/B v zařízení Tomtec Cell Harvester. Množství radioaktivních látek ve filtru bylo počítáno na počítači Packard Top Counter. Zkouškám byly podrobeny sloučeniny ld, 2b, 2e a 2o, přičemž hodnoty IC50 byly nižší než 50 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny zkouškám na svůj účinek na zpětný příjem serotoninu při následujícím testu:
Inhibice příjmu 3H-5-HT do synaptosomů krysího mozku
Při použití tohoto postupu je možno sledovat in vitro schopnost látek vyvolat inhibici hromadění 3H-5-HT v neporušených synaptosomech krysího mozku. Zkouška byla provedena podle publikace Hyttel, J. Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Sloučeniny la, ld, 11, 2b, 2e a 2o měly při těchto zkouškách hodnoty IC50 nižší než 20 nM.
Antagonistická účinnost některých sloučenin podle vynálezu vzhledem k 5-HTiA byla stanovena in vitro na klonovaných receptorech 5-HTiA, k jejichž stabilní expresi dochází po transfekci v buňkách HeLa (HA7). V těchto testech se antagonistická účinnost stanoví měřením schopnosti zkoumaných látek antagonizovat inhibici akumulace cAMP po podání forskolinu působením 5-HT. Zkouška byla provedena jako modifikace postupu podle publikace Pauwels, P. J. a další, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Zkouškám byly podrobeny sloučeniny la, ld, 11, 2b a 2e, hodnoty IC50 pro tyto látky byly nižší než 7000 nM.
Některé sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny zkouškám na svůj účinek na receptory 5-HTiA in vivo způsobem podle publikace Sánchez. C. a další, Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, s. 245. Při této zkoušce se antagonistický účinek zkoumaných látek stanoví měřením schopnosti těchto látek vyvolat inhibici syndromu 5-HT, vyvolaného 5-MeO-DMT.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou účinnost jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a mají také antagonistický účinek na receptorech 5-HT1A. Z tohoto důvodu je možno tyto látky použít pro léčení onemocnění a poruch, které je možno zlepšit inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistickým účinkem na receptorech 5-HTiA. Taková onemocnění jsou dobře známá. Jde například o afektivní poruchy, jsou deprese, psychózy, úzkostné poruchy včetně generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy a podobně.
• ·
Jak již bylo uvedeno svrchu, antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu na receptorech 5-HTiA bude působit proti negativní zpětné vazbě, způsobené inhibici zpětného příjmu serotoninu, takže je možno očekávat zlepšený účinek podle vynálezu na inhibici zpětného příjmu serotoninu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou z těchto důvodů zvláště cenné pro rychlý nástup účinku při léčení deprese. Uvedené látky mohou také být užitečné při léčení depresí, které jsou odolné proti působení známých antidepresivních látek.
Bylo prokázáno, že některé sloučeniny podle vynálezu mají také afinitu pro receptory dopaminu D3 a D4, jak je možno prokázat následujícími zkouškami.
Inhibice vazby 3H-YM-09151-2 na lidské receptory dopaminu D4
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 3H-YM-09151-2 v koncentrace 0,06 nM na membrány lidských klonovaných receptorů dopaminu D4,2, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Byla použita modifikovaná metoda podle NEN Life Science Products lne., technické údaje podle PC2533-10/96.
Inhibice vazby 3H-spiperonu na lidské receptory D3
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 3H-spiperonu v koncentrací 0,3 nM na membrány klonovaných lidských receptorů dopaminu D3, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Byla použita modifikovaná metoda podle publikace R. G. MacKenzie a další, Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
•4 4444
4 4 • 4444
Některé ze sloučenin podle vynálezu byly podrobeny zkouškám také in vivo na svoji účinnost na receptorech
5-HT1A způsobem podle publikace Sánchez, C. a další, Eur.
J. Pharmacol. 1996, 315, s. 245. Při těchto zkouškách byly stanoveny antagonistické účinky zkoumaných látek měřením jejich schopnosti vyvolat inhibici syndromu 5-HT po podání
5-MeO-DMT.
Vzhledem ke své schopnosti, prokázané ve svrchu uvedených zkouškách, jsou sloučeniny podle vynálezu považovány za vhodné zejména pro léčeni afektivních poruch, jako jsou deprese, generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy, sociální fóbie a poruchy příjmu potravy a také některé neurologické poruchy, například psychózy.
Zastupuje:
·· · • · · • ···· »··· ίζοοΐ(~ιφ
Claims (16)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Indolové deriváty obecného vzorce I kdeA znamená O nebo S, n znamená 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m znamená 2 nebo 3,W znamená N, C nebo CH,Q znamená N, C nebo CH, přerušovaná čára znamená případnou vazbu,R1 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl nebo acyl,R2, R3, R4, R5 a Rs se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl, Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupina, hydroxyCl-CSalkyl, Cl-C6alkoxykarbonyl, acyl, C3-C8cykloalkyl, 03-C8cykloalkylCl-C6alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, NR15R16, kde R15 a R16 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom, • ι · • · · ♦ · 9999 • · • · · • ··· ·· ····R7 a R7' nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo společně tvoří můstek, tvořený 2 nebo 3 methylenovými skupinami,R8, R9, R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,C2-CSalkinyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, fenyl, thiofenyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl,Cl-CSalkylsulfonyl, hydroxyskupina, formyl, acyl, acylaminoskupina, aminokarbonyl,Cl-CSalkoxyskarbonylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupína,Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a di (Cl-C6alkyl) aminokarbonylaminoskupína, NR13R14, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný uhlíkový kruh, popřípadě obsahující další heteroatom, enanciomery a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
- 2. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n znamená 2, 3, nebo 4.
- 3. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a 2, v nichž W znamená N.
- 4. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, v nichž R7 a R7’ znamenají atomy vodíku.
- 5. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 4, v nichž R1 znamená atom vodíku.• 0 • ·0 · • 00000 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0000 0 0 0
- 6 . Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 5, v nichž R2, R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku.
- 7. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, v nichž R8, R9, R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, CN, CF3, OCF3, NH2, NR13R14, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh.
- 8. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž R8, R9, R10 a R11 nezávisle znamenají methyl, cyklopropyl, trifluormethyl, kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu, piperidinyl nebo fenyl.
- 9. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 ze skupiny:2 -{2 -[4 -(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dímethylnicotinonitril, la2-{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-6-(thiofen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, lb2-{2- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}pyridin, lc2-{2 - [4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, ld3-{2- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-2-chlorpyridin, le3-(2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-brompyridin, lf3-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-methylpyridin, lg3-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-chlorpyridin, lh2-{4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-trifluormethylpyridin, li2-{4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-dimethylnikotinonitril, lj2-{3- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-trifluormethylpyridin, lk2-{3-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-dimethylnikotinonitril, 112-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-methylnikotinamid, 2a2-(2-[4-(lH-índol-4-yl)piperazinnikotinonitril, 2b2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-methylpyridin, 2c-yl]ethoxy}-2-yl]ethoxy}-2-yl]ethoxy}-5-yl]butylsulfanyl}-5-yl]butylsulfanyl}-4,6-yl]butylsulfanyl}-5-yl]butylsulfanyl}-4,6-yl]ethylsulfanyl}-6-yl]ethylsulfanyl}-yl]ethylsulfanyl} - 42-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6- (piperidín-l-yl) níkotinonitril, 2d ·· ·· 44 ·· ·· 4 • · · · 4 44 4 4 44 • · · 44 4 4444 • · 4444 44444444 • 4 4 444 444 ·· ·444 44 ···· 44 ·2 - {2 - [4 - (1H-indol -4-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl } - 4 -trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2e2 - {2 - [4 - (1H-indol-4-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl } - 3 -methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2f2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy} nikotinonitril, 2g2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-4-methylpyiridin, 2h2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-6-methylnikotinamid, 2i2- (2- [4- (lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl] ethoxy} -4-methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2 j2 -{2 -[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-4 -trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2k2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-3 -methansulfonyl-4-methyl-6-f enylpyridin, 216-chlor-2-{2- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2m6-chlor-5-fluor-2-{2- [4- (lH-indol-4-yl) piperazin-1 -yl] ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2n4,6-dimethyl-2- {2 - [4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2o • · ·· ·· * • · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ···· • · · · · · • · ···· ·· «5-kyano-4-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2p5-kyano-4-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-fenylpyrimidin, 2q5-ethyl-2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyljpyrimidin, 2r2 -{2-[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4 -trifluormethylpyrimidin, 2s nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo prekursor v léčebně účinném množství a v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
- 11. Použití indolových derivátů podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruch nebo onemocnění, která je možno zlepšit kombinací inhibice příjmu serotoninu antagonizace receptorů 5-HTiA.
- 12. Použití indolových derivátů podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruch nebo onemocnění, která je možno zlepšit kombinovaným účinkem na receptorech 5-HT1A a dopaminových receptorech D4.• · · • •»44
- 13. Použití podle některého z nároků 11 a 12, vyznačující se tím, že onemocněním nebo poruchou je generálizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie, porucha příjmu potravy a neurologické poruchy, například psychózy.
- 14. Způsob léčení poruchy nebo onemocnění živých živočichů včetně člověka, která je možno zlepšit inhibici příjmu serotoninu a antagonizací receptorů 5-HTiA, vyznačující se tím, že se podává léčebně účinné množství indolových derivátů podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
- 15. Způsob léčeni poruchy nebo onemocněni živého organismu včetně člověka, které je možno příznivě ovlivnit působením na receptory 5-HTiA a D4, vyznačující se tím, že se podává léčebně účinné množství indolových derivátů podle nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
- 16. Způsob podle nároku 14 a 15, vyznačuj ící se t í m, že onemocněním nebo poruchou je generál i zovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie, porucha příjmu potravy a neurologické poruchy, například psychózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101037 | 2001-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004155A3 true CZ2004155A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=8160599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004155A CZ2004155A3 (cs) | 2001-06-29 | 2002-06-27 | Název neuveden |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7342015B2 (cs) |
| EP (1) | EP1399434B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004535448A (cs) |
| KR (1) | KR20040019027A (cs) |
| CN (1) | CN100338058C (cs) |
| AR (1) | AR034658A1 (cs) |
| AT (1) | ATE304007T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002344950B2 (cs) |
| BG (1) | BG108538A (cs) |
| BR (1) | BR0210407A (cs) |
| CA (1) | CA2451229C (cs) |
| CZ (1) | CZ2004155A3 (cs) |
| DE (1) | DE60206043T2 (cs) |
| DK (1) | DK1399434T3 (cs) |
| EA (1) | EA006104B1 (cs) |
| ES (1) | ES2247347T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400834A2 (cs) |
| IL (1) | IL158830A0 (cs) |
| IS (1) | IS2431B (cs) |
| MX (1) | MXPA03011766A (cs) |
| NO (1) | NO326513B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ529461A (cs) |
| PL (1) | PL366520A1 (cs) |
| SK (1) | SK642004A3 (cs) |
| UA (1) | UA74651C2 (cs) |
| WO (1) | WO2003002552A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200308848B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1310909C (zh) * | 2001-06-29 | 2007-04-18 | H·隆德贝克有限公司 | 新型杂芳基衍生物、其制备以及应用 |
| WO2006056600A1 (en) | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Isoxazoline-indole derivatives with an improved antipsychotic and anxiolytic a ivity |
| TWI329641B (en) * | 2005-08-31 | 2010-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same |
| JP4785881B2 (ja) * | 2007-02-27 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| CN116554145B (zh) * | 2022-01-29 | 2025-06-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 芳烷基-4-(1h)吲哚基哌嗪衍生物、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0900792B1 (en) | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| CA2330452A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | American Home Products Corporation | Antipsychotic indolyl derivatives |
| AR027134A1 (es) * | 1999-12-30 | 2003-03-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de indol. |
| CN1310909C (zh) | 2001-06-29 | 2007-04-18 | H·隆德贝克有限公司 | 新型杂芳基衍生物、其制备以及应用 |
-
2002
- 2002-06-27 HU HU0400834A patent/HUP0400834A2/hu unknown
- 2002-06-27 DE DE60206043T patent/DE60206043T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 CZ CZ2004155A patent/CZ2004155A3/cs unknown
- 2002-06-27 EA EA200400104A patent/EA006104B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 CN CNB028131878A patent/CN100338058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 DK DK02742850T patent/DK1399434T3/da active
- 2002-06-27 JP JP2003508933A patent/JP2004535448A/ja active Pending
- 2002-06-27 EP EP02742850A patent/EP1399434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 IL IL15883002A patent/IL158830A0/xx unknown
- 2002-06-27 BR BR0210407-5A patent/BR0210407A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 SK SK64-2004A patent/SK642004A3/sk unknown
- 2002-06-27 MX MXPA03011766A patent/MXPA03011766A/es active IP Right Grant
- 2002-06-27 AU AU2002344950A patent/AU2002344950B2/en not_active Ceased
- 2002-06-27 KR KR10-2003-7017127A patent/KR20040019027A/ko not_active Ceased
- 2002-06-27 PL PL02366520A patent/PL366520A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 ES ES02742850T patent/ES2247347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 AT AT02742850T patent/ATE304007T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 CA CA002451229A patent/CA2451229C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 WO PCT/DK2002/000436 patent/WO2003002552A1/en not_active Ceased
- 2002-06-27 US US10/482,762 patent/US7342015B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 UA UA20031211983A patent/UA74651C2/uk unknown
- 2002-06-27 NZ NZ529461A patent/NZ529461A/en unknown
- 2002-06-28 AR ARP020102449A patent/AR034658A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-10 IS IS7022A patent/IS2431B/is unknown
- 2003-11-13 ZA ZA200308848A patent/ZA200308848B/en unknown
- 2003-12-18 NO NO20035672A patent/NO326513B1/no unknown
-
2004
- 2004-01-21 BG BG108538A patent/BG108538A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7393845B2 (en) | Heteroaryl derivates, their preparation and use | |
| SK141998A3 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
| TW200526630A (en) | Novel pyridine derivatives | |
| AU2002344949A1 (en) | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use | |
| CZ2004155A3 (cs) | Název neuveden | |
| SK9452002A3 (en) | Indole derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use | |
| US20070173522A1 (en) | 4-(2-Phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| AU2002344950A1 (en) | Novel indole derivatives | |
| CZ301114B6 (cs) | Indolové deriváty | |
| SK9432002A3 (en) | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use | |
| HK1069579B (en) | Novel indole derivatives |