CZ2004155A3 - Název neuveden - Google Patents

Název neuveden Download PDF

Info

Publication number
CZ2004155A3
CZ2004155A3 CZ2004155A CZ2004155A CZ2004155A3 CZ 2004155 A3 CZ2004155 A3 CZ 2004155A3 CZ 2004155 A CZ2004155 A CZ 2004155A CZ 2004155 A CZ2004155 A CZ 2004155A CZ 2004155 A3 CZ2004155 A3 CZ 2004155A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indol
piperazin
ethylsulfanyl
ethoxy
disorder
Prior art date
Application number
CZ2004155A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Rottländer
Ejner Knud Moltzen
Ivan Mikkelsen
Thomas Ruhland
Kim Andersen
Christian Krog-Jensen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ2004155A3 publication Critical patent/CZ2004155A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Indolové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nových heteroarylových derivátů, schopných se účinně vázat na receptor 5-HT1A, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a jejich použití k léčení některých psychiatrických neurologických poruch. Řada sloučenin podle vynálezu má také vysokou inhibiční účinnost na zpětný příjem serotoninu, takže tyto látky jsou zvláště vhodné pro použití při léčení depresí.
Mimoto má řada uvedených látek také účinek na receptory dopaminu D3 a D4 a tyto látky jsou patrně vhodné pro léčení psychóz.
Dosavadní stav techniky
Klinické a farmakologické studie prokázaly, že látky s agonistickým účinkem na 5-HTiA a částečně agonistickým účinkem na 5-HTiA je možno použít k léčení celé řady afektivních poruch, jako jsou generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy, deprese a stavy agrese.
Bylo také uváděno, že ligandy 5-HT1A mohou být vhodné pro léčení ischemických chorob.
Souhrn informací o látkách, antagonizujících 5-HTiA a navrhované léčebné využití těchto látek na základě předklinických a klinických údajů je možno nalézt v publikaci Schechter a další, Serotonin 1997, sv. 2, část 7.
Uvádí se, že látky, antagonizující 5-HTiA mohou být vhodné pro léčení schizofrenie, senilní demence, demence, spojené s Alzheimerovou chorobou a v kombinaci s SSRI antidepresivními látkami také při léčení depresí.
Inhibitory zpětného příjmu 5-HT jsou známé antidepresivní látky, vhodné pro léčení panických poruch a sociálních fóbií.
Účinek současného podávání sloučeniny, vyvolávající inhibici zpětného příjmu serotoninu a látek, antagonizujících receptor 5-HTiA tyl vyhodnocen v několika publikacích, Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, s. 195-204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995 115, s. 1064-1070, Blier, P. a další Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220. V těchto studiích se uvádí, že kombinace látek, antagonizujících receptor 5-HT4A a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu vyvolá rychlejší nástup léčebného účinku.
Receptory dopaminu D4 náleží do skupiny receptorů, podobných receptorům dopaminu D2, přes tuto skupinu receptorů je patrně možno vyvolat antipsychotické účinky neuroleptických látek. Receptory dopaminu D4 jsou primárně uloženy v oblastech mozku, odlišných od striatum, což napovídá, že ligandy receptorů dopaminu D4 mají antipsychotický účinek a jsou prosté extrapyramidových účinků.
Je tedy možno uzavřít, že ligandy receptorů dopaminu D4 jsou potenciální látky, pro léčení psychóz a pozitivních příznaků schizofrenie a ty látky, které mají kombinovaný účinek na receptorech dopaminu D4 a serotonergních • ·
9 receptorech. mohou mít dále zlepšené účinky na negativní příznaky schizofrenie, například na úzkost a depresi, na alkoholismus, impulzivní poruchy, agresivní stavy a také vedlejší účinky, vyvolané běžnými antipsychotickými látkami, na ischemická onemocnění, migrénu, senilní demenci a kardiovaskulární poruchy, mimoto mohou tyto látky zlepšovat kvalitu spánku.
Receptory dopaminu D3 také náleží do skupiny receptoru, podobných dopaminu D2. Antagonistické vlastnosti antipsychotických látek mohou přes receptory D3 zmírňovat negativní příznaky a kognitivní poruchy a mají také zlepšený profil vedlejších účinků, pokud jde o EPS a hormonální změny.
Také látky, které působí na receptor 5-HT1A agonistickým i antagonistickým způsobem jsou také potenciálními látkami pro použití při léčení psychických a neurologických poruch a jsou tedy velmi žádané. Látky s antagonistickým účinkem, které jsou současně účinné také proti zpětnému příjmu serotoninu a/nebo mají účinnost na receptorech D4 a/nebo D3 mohou být zvláště vhodné pro léčení různých psychiatrických a neurologických chorob.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 99/55672 se popisují indolové deriváty s afinitou pro receptory 5-HT1A a D2.
V dokumentu EP 900792 se popisuji indolové deriváty, které jsou ligandy pro receptory 5-ΗΤχΑ, 5-HT1D a D2.
Nyní bylo zjištěno, že je možno připravit skupinu indolových derivátů, které jsou zvláště vhodné jako ligandy • · • · ·
5-HTiA. Tyto látky mají ještě další příznivé vlastnosti, vyvolávají například inhibici zpětného příjmu serotoninu a/nebo mají afinitu pro receptor D4.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří indolové deriváty obecného vzorce I
-A~
R,
-(CH,)n
kde
A znamená 0 nebo S,
n znamená 2, 3, 4, 5 , 6,
m znamená 2 nebo 3,
w znamená N, C nebo CH,
Q znamená N, C nebo CH,
-«·
prerusovana cara znamena
7, 8, 9 nebo 10,
R1 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-CSalkenyl,
C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl nebo acyl,
R2, R3, R4, R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl, Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupi na, hydroxyCl-CSalkyl, Cl-C6alkoxykarbonyl,
acyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, trif luormethyl, trifluormethoxyskupina, NR1SR1S, kde R1S a R16 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom,
R7 a R7' nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo společně tvoří můstek, tvořený 2 nebo 3 methylenovými skupinami,
R8, R9, R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
C2-CSalkinyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, fenyl, thiofenyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl, Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupina, formyl, acyl, acylaminoskupina, aminokarbonyl,
Cl-C6alkoxyskarbonylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupína,
Cl~C6alkylaminokarbonylaminoskupina a di (Cl-C6alkyl) aminokarbonylaminoskupína, NR13R14, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný uhlíkový kruh, popřípadě obsahující další heteroatom, enanciomery a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
• · • · 9 • · · · • 9 · · · ·
9 * · ·
9 9··· ·· ···
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zmírnit inhibici příjmu serotoninu a antagonizací 5-HT1A receptoru.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zlepšit kombinovaným účinkem na
5-HTia receptory a receptory dopaminu D4.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních poruch, jako jsou generálizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie a poruchy příjmu potravy a také další psychiatrické poruchy, jako psychózy a neurologické poruchy.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno léčit poruchy nebo onemocnění lidského nebo živočišného organismu, které se zlepšují inhibici příjmu serotoninu a antagonizací 5-HTiA receptoru. Postupuje se tak, že se podává živočichům včetně člověka léčebně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Podle dalšího možného provedení je možno farmaceutický prostředek podle vynálezu použít k léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zlepšit působením na 5-HT1A a D4
4 4 4 4
4··· receptory, v tomto případě se živočichům včetně člověka podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Vzhledem ke své kombinované účinnosti, která spočívá v antagonizaci 5-ΗΤχΑ receptorů a inhibici zpětného příjmu serotoninu, jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodné pro léčení deprese vzhledem k rychlému nástupu svého účinku. Mimoto jsou tyto látky vhodné pro léčení deprese u nemocných, odolných k léčení běžnými antidepresivními prostředky.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro receptory 5-HTiA a D4. Z těchto důvodů jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčení afektivních poruch, jako jsou generálizované úzkostné stavy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy, depresivní poruchy, sociální fóbie a poruchy příjmu potravy a také dalších psychiatrických poruch, například psychóz a neurologických poruch.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu n znamená 2, 3 nebo 4.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu W znamená atom dusíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu Q znamená atom dusíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu Q znamená atom uhlíku nebo CH.
• · • ·
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu R7 a R7” znamenají atomy vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu R1 znamená atom vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu R2, R3, R4, R5 a Rs znamenají atomy vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu R8, R9, R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, CN, CF3, OCF3, NH2, NR13R14, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh.
Podle velmi výhodného provedení vynálezu R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle znamenají methyl, cyklopropyl, trifluormethyl, kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu, piperidinyl nebo fenyl.
Vynález se rovněž týká výhodných indolových derivátů obecného vzorce I:
- {2 - [4 - (ΙΗ-indol -4-yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, la
2-{2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} - 6-(thiofen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, lb
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, lc • ·
9999
- {2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} - 6 -methylnicotinonitril, ld
- {2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2 -chlorpyridin, le
- {2 - [4 - (lH-indol-4-yl) piperazin-1-yl] ethoxy} - 2 -brompyridin, lf
3-{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-2-methylpyridin, lg
- {2 - [4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-5-chlorpyridin, lh
- {4 -[4 -(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]butylsulfanyl}-5 -trifluormethylpyridin, li
- {4 - [4 - (1H-indol-4-yl) piperazin-l-yl] butyl sul fanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, lj
2-{3- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, lk
- {3 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] butylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 11
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} - 6-methylnikotinamid, 2a
2-{2- [4- (lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl} nikotinonitril, 2b ·· 99 ·· ·· • 9 · · 9 9 9
9 · · · • 9 0 0 0 9 · • 09 · 0 · ·· 0009 9· ··· ·· · 9 9
-{2 - [4 - (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl} - 4 -methylpyridin, 2c
-{2 - [4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl} - 4 -methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2d
2-(2 - [4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4 -trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2e
2-{2- [4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2 f
2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}nikotinonitril, 2g
2-(2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methylpyiridin, 2h
2- {2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnikotinamid, 2i
2-{2- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2j
2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-4-trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2k
2-{2 - [4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6 -fenylpyridin, 21
6-chlor-2 -{2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2m ·· ·
• ♦· · 4 4 4
6-chlor-5-fluor-2-{2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2n
4,6-dimethyl-2 -{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2o
5-kyano-4-{2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2p
5-kyano-4- {2- [4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1 -yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-fenylpyrimidin, 2q
5-ethyl-2-(2- [4- (lH-indol-4-yl) piperazin-1-yl]ethylsulfanyljpyrimidín, 2r
2-{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-trífluormethylpyrimidin, 2s nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Definice substituentů
Cl-C6alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl,
2-methyl-2-propyl a 2-methyl-1-propyl.
Obdobně C2-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamená skupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny obsahují alespoň jednu dvojnou nebo trojnou vazbu.
Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl, Cl-C6alkylsulfonyl, Cl-C6alkylaminoskupina, • 9
99
9 9 9
9 · • · ·
9 9
9999
99
9 9
9
9 9
9 9
9999
9
9 9
9 9 9
9 999 • 99
9
Cl-C6alkylkarbonyl, hydroxyCl-C6alkyl a podobně jsou skupiny, které obsahují Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
C3-C8cykloalkyl znamená monocyklický nebo bicyklický uhlíkový kruhový systém, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Aryl znamená aromatický uhlovodík, například fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl. Arylový zbytek může být substituován alespoň jedním atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, Cl-C6alkylovou skupinou, hydroxyskupinou a Cl-C6alkoxyskupinou.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky vynálezu rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Acyl znamená formy1, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCl-C6alkylkarbonyl, kde aryl má svrchu uvedený význam, C3-C8cykloalkylkarbonyl nebo
C3-C8cykloalkylCl-C6alkylkarbonyl.
Aminokarbonyl znamená -CO-aminoskupinu.
Acylaminoskupina znamená skupiny -NHCOH, -NHCO-Cl-C6alkyl, -NHCO-aryl, -NHCO-C3-C8cykloalkyl, -NHCO-C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, kde alkyl, cykloalkyl a aryl mají svrchu uvedený význam.
Pod pojmem aminokarbonylaminoskupina, Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a
44 44
4·· · · • · · · 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44
44 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4444 4444
4 4 4
4444 44 4 di(Cl-C6alkyl)aminokarbonylaminoskupína se rozumí skupiny vzorce NHCONH2, -NHCONHC1-C6alkyl, NHCON(diCl-C6alkyl) .
Adiční soli s kyselinami jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu s netoxickými kyselinami. Jako příklad adičních solí s organickými kyselinami lze uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šúavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-amínobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou a také 8-halogentheofiliny, například 8-bromtheofilin. Jako příklad adičních solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Mimoto mohou sloučeniny podle vynálezu existovat v nesolvatované formě a také ve formě solvátů s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako jsou voda, ethanol a podobně. Obecně se solvatované formy považují za formy, ekvivalentní nesolvatovaným formám pro účely vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují středy chirality, takové sloučeniny mohou existovat ve formě isomerů, například enanciomerů. Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jakékoliv jejich směsi včetně racemických směsí.
φ · φ · φφφ φφ φφφφ φφ φφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φ* · φ φ φφφφ
Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými metodami, například rozdělením diastereomerních solí s použitím opticky aktivních kyselin s uvolněním opticky aktivní sloučeniny působením baze. Dalším postupem pro dělení racemátů na optické antipody je chromatografie s použitím opticky aktivní matrice. Racemické sloučeniny podle vynálezu je tedy možno rozdělit na optické antipody například frakční krystalizací solí, jako d- nebo 1-vinanů, solí kyseliny mandlové nebo kafrosulfonátů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být děleny také tvorbou diastereomerních derivátů.
Je možno použít i další postupy pro dělení optických isomerů, tak jak jsou v oboru známé. Jde například o postupy, uvedené v souhrnné publikaci J. Jaques, A. Collet a S. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981.
Opticky aktivní sloučeniny je možno připravit z opticky aktivních výchozích materiálů.
Konečně zahrnují sloučeniny obecného vzorce I i tautomerní formy těchto látek.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit některým z následujících postupů:
a) na sloučeninu obecného vzorce II se působí sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti redukčního činidla
R, '10
R.
'3
Q
Li.
•11
-A—(CH2)n-T (Π)
• · · « 9 · 99 99
9999 9999 99
999 999 • 9 9999 9999
999 999 999
9999 99 9999 99 9 ·
9999 kde n, m, R1 až R11, Q, W, A a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,
b) na sloučeninu obecného vzorce IV se působí sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti vhodné baze
kde L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například atom chloru a n, m, R1 až R12, Q, W, A a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno izolovat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných soli.
Reduktivní aminace podle postupu a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti redukčního činidla, například triacetoxyhydroborátu při teplotě místnosti.
Arylace podle způsobu b) snadno probíhá v intertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu v přítomnosti baze, například terč.butoxidu draselného při
• 9 9 * 9
9 9 9
99999
9 9 teplotě v rozmezí 40 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 40 až 80 °C a zvláště při teplotě přibližně 50 °C.
Příprava indolylpiperazinů a tetrahydropyridylpiperazinů obecného vzorce III je popsána v dokumentu WO 99/67237. Aldehydy obecného vzorce II je možno připravit způsobem, popsaným v dále uvedených příkladech, stejně jako výchozí alkoholy a merkaptany obecného vzorce V. Výchozí chlorpiridiny obecného vzorce IV se běžně dodávají nebo je možno je připravit způsobem, popsaným v literatuře.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání v příkladové části byly stanoveny na zařízení Bůchi SMP-20 a jsou uvedeny bez opravy. Analytické údaje LC-MS byly získány na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřené iontovým zdrojem (metoda D) nebo zahřívaným rozprašovačem (APCI, metody A a B) a systémem Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Podmínky LC (30 x 4,6 mm YMC ODS-A s velikostí částic 3,5 μιη) byly lineární eluce při použití gradientu voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová
90:10:0,05 až voda/acetonitríl/kyselina trifluoroctová 10:90:0,03, v průběhu 4 minut při rychlosti průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena pomocí UV světla při 254 nm. Doba retence RT se uvádí v minutách.
9999 ·· 99
9 9 9
9 9
9 9
• ·
9999 · * • · · • · 9 · • · ·♦·♦
9*
9
Hmotové spektrum poskytuje informace o molekulové hmotnosti. Molekulový ion MH+ byl získán při nízkém napětí 5 až 20 V při fragmentaci při vysokém výstupním napětí 100 V.
Preparativní LC-MS se provádí na tomtéž zařízení. Podmínky LC (50 x 20 mm YMC ODS-A při velikosti částic 5 μπι) znamenají eluci při lineárním gradientu voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 22,7 ml/min. Byly odebírány příslušné frakce pomocí detekce MS.
ΤΗ NMR-spektra byla zaznamenávána při 500,13 MHz na zařízení Bruker Avance DRX500 nebo při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). TMS byl použit jako vnitřní referenční standard. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm. Pro vícečetnost NMR signálů jsou použity následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dublet dubletů, dt=dublet tripletů, dq=dublet kvartetů, tt=triplet tripletů, m=multiplet, b=široký singlet. NMR signály, které odpovídají protonům kyselin, se obvykle vynechávají. Obsah vody v krystalických sloučeninách se určuje Karl Fischerovou titrací. Pod standardním zpracováním se rozumí extrakce uvedeným organickým rozpouštědlem z vodných roztoků, vysušením spojených organických extraktů bezvodým síranem hořečnatým nebo sodným, filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Pro chromatografii na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM. Pro chromatografii na iontoměniči byl použit SCX, 1 g, Varian Mega Bond ElutR, «9 ·· «· ·· ·· · • »· · · · · · · ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 99 ·
Chrompack č. katalogu 220776. Před použitím byly sloupce SCX předem uvedeny do rovnovážného stavu se 3 ml 10% roztoku kyseliny octové v methanolu.
Příklad 1
4,6-dimethyl-2- (2-oxoethylsufanyl) nikotinonitril
3,0 g 4,6-dimethyl-2-merkaptonikotinunitrilu se rozpustí ve 40 ml DMF a přidá se roztok 19,2 ml, 1 M terč . butoxidu draslíku v terč . butanolu. Směs se 10 minut míchá a pak se po kapkách přidá k roztoku 3,2 g bromacetaldehyddimethylacetalu v 10 ml DMF a směs se míchá přes noc při 70 °C. Pak se směs vlije do vody a extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří na 5,3 g oleje, který se rozpustí ve 40 ml dioxanu. Přidá se 2 0 ml, 3 M HCI a směs se 2 hodiny míchá při 3 0 °C. Pak se přidává NaHC03 až do dosažení pH 5 až 6, směs se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 2,9 g produktu ve formě oleje. 1H-NMR (CDC13) δ 2,45 (s, 6H), 3,35 (d, 2H) , 6,85 (s, 1H), 9,55 (t, 1H).
2- {2 - [4 - (1H-indol -4 -yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl} -4,6 -dimethylnicotinonitril, la
2,9 g 4,6-dimethyl-2-(2-oxoethylsufanyl)nikotinonitrilu se rozpustí ve 150 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se roztok 2,4 g 1-(lH-indol-4-yl) piperazinu ve 150 ml DMF a pak 14,9 g triacetoxyhydroborátu sodného, načež se směs 2 hodiny míchá. Pak se směs vlije do vody a přidá se uhličitan sodný až do pH 7 až 8. Směs se extrahuje t · · · · · ···· • · · · * · ···· ···· • · · ··· · · · ·· ···· ·· ···· ·· · ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a heptanu, čímž se získá olej, který se vysráží z acetonu, čímž se získá 0,36 g oxalátu. LC/MS (m/z) 392 (MH+), RT =
1,92, čistota: 99 %.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
- {2 - [4 - (lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl } - 6-(thiofen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, lb: LC/MS (m/z) 514 (MH+), RT = 2,54, čistota: 100 %
2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, lc: LC/MS (m/z) 339 (MH+), RT =
1,58, čistota: 83 %
- {2 - [4 - (1H- indol -4 - yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl} - 6 -methylnicotinonitril, ld: LC/MS (m/z) 378 (MH+), RT =
1,95, čistota: 92 %
-{2 - [4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl] ethoxy}-2 -chlorpyridin, le: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1,50, čistota: 93 %
-{2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-2 -brompyridin, lf: LC/MS (m/z) 403 (MH+), RT = 1,54, čistota: 89 %
3-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-2-methylpyridin, lg: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 0,71, čistota: 78 % • ·
3-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-5-chlorpyridin, lh: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1,58, čistota: 100 %
2-{4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, li: LC/MS (m/z) 435 (MH+), RT = 2,14, čistota: 80 %
-{4 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitríl, lj: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,07, čistota: 75 %
-{3 -[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, lk: LC/MS (m/z) 421 (MH+), RT = 2,06, čistota: 98 %
-{3 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 11: LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 1,99, čistota: 100 %.
Příklad 2
2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]-ethanthiol
3,9 1-(lH-indol-4-yl)piperazinu a 1,75 g thiiranu se rozpustí v 200 ml DMF a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří a znovu rozpustí v THF, roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olej, který čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použiti směsi ethylacetátu a heptanu, čímž se získá 2,2 g produktu ve formě oleje. MS m/z (%): 261 (MH+, 100%), 202 (100%), 159 (23 %).
4444
2- {2- [4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl} - 6-methylnikotinamid, 2a
2,2 g 2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl] -ethanthiolu se rozpustí v roztoku 0,81 g terč.butoxidu draslíku ve 25 ml DMF, směs se 15 minut míchá a zahřívá na 50 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 1,91 g 2-chlornikotinonitrilu ve 25 ml DMF a směs se míchá ještě 2 hodiny při 50 °C. Pak se směs odpaří a znovu rozpustí v THF, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olej, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu při použití ethylacetátu, heptanu a triethylaminu, čímž se získá produkt ve formě oleje, který se vysráží z acetonu jako oxalát. LC/MS (m/z) 396 (MH+), RT = 1,46, čistota: 91 %.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
- {2 -[4 -(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2b: LC/MS (m/z) 364 (MH+), RT = 1,66, čistota: 96 %
2- {2 -[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4 -methylpyridin, 2c: LC/MS (m/z) 353 (MH+), RT = 1,70, čistota: 87 %
2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2d: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 2,29, čistota: 95 %
-{2 -[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4 • · • · ·· ·
-trifluormethyl- 6-cyklopropylnikotinonitril, 2e: LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,33, čistota: 94 %
-{2 -[4-(ΙΗ-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2f: LC/MS (m/z)
507 (MH+), RT = 2,16, čistota: 92 %
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}nikotinonitril, 2g: LC/MS (m/z) 348 (MH+), RT = 1,46, čistota: 88 %
-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-4 -methylpyiridin, 2h: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 1,66, čistota: 100 %
2-(2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-6-methylnikotinamid, 2i: LC/MS (m/z) 380 (MH+), RT = 1,41, čistota: 96 %
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2j: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2,24, čistota: 100 %
2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-4-trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2k: LC/MS (m/z) 456 (MH+), RT = 2,20, čistota: 100 %
-{2 -[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-3 -methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 21: LC/MS (m/z)
491 (MH+), RT = 491, čistota: 70 %
6-chlor-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1• · • · • · · ·· · · · · » • · · ·· · » ·· ····* o o ··. · · · · · .
ZJ ·· ···· ·· ···· ·· «
-yl] ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2m: LC/MS (m/z)
413 (MH+), RT = 2,00, čistota: 69 %
6-chlor-5-fluor-2-{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJnikotinonitril, 2n: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1,91, Čistota: 85 %
4,6-dimethyl-2 -{2 - [4 - (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2o: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1,62, čistota: 73 %
5-kyano-4-{2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2p: LC/MS (m/z) 365 (MH+), RT = 1,62, čistota: 90 %
5-kyano-4-{2- [4- (1H-indol-4-yl)piperazin-1 -yl] ethylsulfanyl} -6-methylsulfanyl-2-fenylpyrimidin, 2q:
LC/MS (m/z) 488 (MH+), RT = 2,49, čistota: 93 %
5-ethyl-2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl] ethylsulfanyl}pyrimidin, 2r: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1,79, čistota: 72 %
2- {2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2s: LC/MS (m/z) 408 (MH+), RT =
1,91, čistota: 79 %.
Farmakologické zkoušky
Afinita sloučenin podle vynálezu pro receptory 5-HT1A byla stanovena měření inhibice vazby radioaktivního ligandu na receptory 5-HTiA následujícími zkouškami:
• · · · · · ·· »· • · · · • · · * · ·
Inhibice vazby 3H-5-CT na lidské receptory 5-HTiA
Tímto způsobem je možno in vitro prokázat inhibici vazby agonistů 3H-5-karboxamidotryptaminu, 3H-5-CT na klonované lidské receptory 5-HT1A, k jejichž stabilní expresi dochází po transfekci v buňkách HeLa (HA7) podle publikace Fargin, A. a další J. Biol Chem. 1989, 264, 14848 působením různých látek. Zkouška byla provedena jako modifikace postupu, popsaného v publikaci Harrington, M. A. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Lidské receptory 5-HT1A (40 μρ buněčného homogenátu) byly inkubovány 15 minut při teplotě 37 °C v 50 mM trispufru při pH 7,7 v přítomnosti 3H-5-CT. Nespecifická vazba byla stanovena při použití 10 μΜ metergolinu. Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes filtry Unifilter GF/B v zařízení Tomtec Cell Harvester. Množství radioaktivních látek ve filtru bylo počítáno na počítači Packard Top Counter. Zkouškám byly podrobeny sloučeniny ld, 2b, 2e a 2o, přičemž hodnoty IC50 byly nižší než 50 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny zkouškám na svůj účinek na zpětný příjem serotoninu při následujícím testu:
Inhibice příjmu 3H-5-HT do synaptosomů krysího mozku
Při použití tohoto postupu je možno sledovat in vitro schopnost látek vyvolat inhibici hromadění 3H-5-HT v neporušených synaptosomech krysího mozku. Zkouška byla provedena podle publikace Hyttel, J. Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Sloučeniny la, ld, 11, 2b, 2e a 2o měly při těchto zkouškách hodnoty IC50 nižší než 20 nM.
Antagonistická účinnost některých sloučenin podle vynálezu vzhledem k 5-HTiA byla stanovena in vitro na klonovaných receptorech 5-HTiA, k jejichž stabilní expresi dochází po transfekci v buňkách HeLa (HA7). V těchto testech se antagonistická účinnost stanoví měřením schopnosti zkoumaných látek antagonizovat inhibici akumulace cAMP po podání forskolinu působením 5-HT. Zkouška byla provedena jako modifikace postupu podle publikace Pauwels, P. J. a další, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Zkouškám byly podrobeny sloučeniny la, ld, 11, 2b a 2e, hodnoty IC50 pro tyto látky byly nižší než 7000 nM.
Některé sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny zkouškám na svůj účinek na receptory 5-HTiA in vivo způsobem podle publikace Sánchez. C. a další, Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, s. 245. Při této zkoušce se antagonistický účinek zkoumaných látek stanoví měřením schopnosti těchto látek vyvolat inhibici syndromu 5-HT, vyvolaného 5-MeO-DMT.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou účinnost jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a mají také antagonistický účinek na receptorech 5-HT1A. Z tohoto důvodu je možno tyto látky použít pro léčení onemocnění a poruch, které je možno zlepšit inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistickým účinkem na receptorech 5-HTiA. Taková onemocnění jsou dobře známá. Jde například o afektivní poruchy, jsou deprese, psychózy, úzkostné poruchy včetně generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy a podobně.
• ·
Jak již bylo uvedeno svrchu, antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu na receptorech 5-HTiA bude působit proti negativní zpětné vazbě, způsobené inhibici zpětného příjmu serotoninu, takže je možno očekávat zlepšený účinek podle vynálezu na inhibici zpětného příjmu serotoninu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou z těchto důvodů zvláště cenné pro rychlý nástup účinku při léčení deprese. Uvedené látky mohou také být užitečné při léčení depresí, které jsou odolné proti působení známých antidepresivních látek.
Bylo prokázáno, že některé sloučeniny podle vynálezu mají také afinitu pro receptory dopaminu D3 a D4, jak je možno prokázat následujícími zkouškami.
Inhibice vazby 3H-YM-09151-2 na lidské receptory dopaminu D4
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 3H-YM-09151-2 v koncentrace 0,06 nM na membrány lidských klonovaných receptorů dopaminu D4,2, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Byla použita modifikovaná metoda podle NEN Life Science Products lne., technické údaje podle PC2533-10/96.
Inhibice vazby 3H-spiperonu na lidské receptory D3
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 3H-spiperonu v koncentrací 0,3 nM na membrány klonovaných lidských receptorů dopaminu D3, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Byla použita modifikovaná metoda podle publikace R. G. MacKenzie a další, Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
•4 4444
4 4 • 4444
Některé ze sloučenin podle vynálezu byly podrobeny zkouškám také in vivo na svoji účinnost na receptorech
5-HT1A způsobem podle publikace Sánchez, C. a další, Eur.
J. Pharmacol. 1996, 315, s. 245. Při těchto zkouškách byly stanoveny antagonistické účinky zkoumaných látek měřením jejich schopnosti vyvolat inhibici syndromu 5-HT po podání
5-MeO-DMT.
Vzhledem ke své schopnosti, prokázané ve svrchu uvedených zkouškách, jsou sloučeniny podle vynálezu považovány za vhodné zejména pro léčeni afektivních poruch, jako jsou deprese, generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy, sociální fóbie a poruchy příjmu potravy a také některé neurologické poruchy, například psychózy.
Zastupuje:
·· · • · · • ···· »··· ίζοοΐ(~ιφ

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Indolové deriváty obecného vzorce I kde
    A znamená O nebo S, n znamená 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m znamená 2 nebo 3,
    W znamená N, C nebo CH,
    Q znamená N, C nebo CH, přerušovaná čára znamená případnou vazbu,
    R1 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
    C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl nebo acyl,
    R2, R3, R4, R5 a Rs se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl, Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupina, hydroxyCl-CSalkyl, Cl-C6alkoxykarbonyl, acyl, C3-C8cykloalkyl, 03-C8cykloalkylCl-C6alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, NR15R16, kde R15 a R16 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
    C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom, • ι · • · · ♦ · 9999 • · • · · • ··· ·· ····
    R7 a R7' nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo společně tvoří můstek, tvořený 2 nebo 3 methylenovými skupinami,
    R8, R9, R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
    C2-CSalkinyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, fenyl, thiofenyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylsulfanyl,
    Cl-CSalkylsulfonyl, hydroxyskupina, formyl, acyl, acylaminoskupina, aminokarbonyl,
    Cl-CSalkoxyskarbonylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupína,
    Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a di (Cl-C6alkyl) aminokarbonylaminoskupína, NR13R14, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
    C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný uhlíkový kruh, popřípadě obsahující další heteroatom, enanciomery a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
  2. 2. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n znamená 2, 3, nebo 4.
  3. 3. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a 2, v nichž W znamená N.
  4. 4. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, v nichž R7 a R7’ znamenají atomy vodíku.
  5. 5. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 4, v nichž R1 znamená atom vodíku.
    • 0 • ·
    0 · • 000
    00 0 0 0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0000 0 0 0
  6. 6 . Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 5, v nichž R2, R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku.
  7. 7. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, v nichž R8, R9, R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, CN, CF3, OCF3, NH2, NR13R14, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh.
  8. 8. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž R8, R9, R10 a R11 nezávisle znamenají methyl, cyklopropyl, trifluormethyl, kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu, piperidinyl nebo fenyl.
  9. 9. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 ze skupiny:
    2 -{2 -[4 -(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dímethylnicotinonitril, la
    2-{2- [4- (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-6-(thiofen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, lb
    2-{2- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}pyridin, lc
    2-{2 - [4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, ld
    3-{2- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-2-chlorpyridin, le
    3-(2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-brompyridin, lf
    3-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-methylpyridin, lg
    3-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-chlorpyridin, lh
    2-{4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-trifluormethylpyridin, li
    2-{4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-dimethylnikotinonitril, lj
    2-{3- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-trifluormethylpyridin, lk
    2-{3-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-dimethylnikotinonitril, 11
    2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-methylnikotinamid, 2a
    2-(2-[4-(lH-índol-4-yl)piperazinnikotinonitril, 2b
    2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-methylpyridin, 2c
    -yl]ethoxy}-2-yl]ethoxy}-2-yl]ethoxy}-5-yl]butylsulfanyl}-5-yl]butylsulfanyl}-4,6-yl]butylsulfanyl}-5-yl]butylsulfanyl}-4,6-yl]ethylsulfanyl}-6-yl]ethylsulfanyl}-yl]ethylsulfanyl} - 42-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6- (piperidín-l-yl) níkotinonitril, 2d ·· ·· 44 ·· ·· 4 • · · · 4 44 4 4 44 • · · 44 4 4444 • · 4444 44444444 • 4 4 444 444 ·· ·444 44 ···· 44 ·
    2 - {2 - [4 - (1H-indol -4-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl } - 4 -trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2e
    2 - {2 - [4 - (1H-indol-4-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl } - 3 -methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2f
    2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethoxy} nikotinonitril, 2g
    2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-4-methylpyiridin, 2h
    2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-6-methylnikotinamid, 2i
    2- (2- [4- (lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl] ethoxy} -4-methyl-6-(piperidin-l-yl)nikotinonitril, 2 j
    2 -{2 -[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-4 -trifluormethyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2k
    2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-l-yl] ethoxy}-3 -methansulfonyl-4-methyl-6-f enylpyridin, 21
    6-chlor-2-{2- [4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2m
    6-chlor-5-fluor-2-{2- [4- (lH-indol-4-yl) piperazin-1 -yl] ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2n
    4,6-dimethyl-2- {2 - [4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2o • · ·· ·· * • · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ···· • · · · · · • · ···· ·· «
    5-kyano-4-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2p
    5-kyano-4-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-fenylpyrimidin, 2q
    5-ethyl-2-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyljpyrimidin, 2r
    2 -{2-[4 -(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4 -trifluormethylpyrimidin, 2s nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo prekursor v léčebně účinném množství a v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
  11. 11. Použití indolových derivátů podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruch nebo onemocnění, která je možno zlepšit kombinací inhibice příjmu serotoninu antagonizace receptorů 5-HTiA.
  12. 12. Použití indolových derivátů podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruch nebo onemocnění, která je možno zlepšit kombinovaným účinkem na receptorech 5-HT1A a dopaminových receptorech D4.
    • · · • •»44
  13. 13. Použití podle některého z nároků 11 a 12, vyznačující se tím, že onemocněním nebo poruchou je generálizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie, porucha příjmu potravy a neurologické poruchy, například psychózy.
  14. 14. Způsob léčení poruchy nebo onemocnění živých živočichů včetně člověka, která je možno zlepšit inhibici příjmu serotoninu a antagonizací receptorů 5-HTiA, vyznačující se tím, že se podává léčebně účinné množství indolových derivátů podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
  15. 15. Způsob léčeni poruchy nebo onemocněni živého organismu včetně člověka, které je možno příznivě ovlivnit působením na receptory 5-HTiA a D4, vyznačující se tím, že se podává léčebně účinné množství indolových derivátů podle nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
  16. 16. Způsob podle nároku 14 a 15, vyznačuj ící se t í m, že onemocněním nebo poruchou je generál i zovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie, porucha příjmu potravy a neurologické poruchy, například psychózy.
CZ2004155A 2001-06-29 2002-06-27 Název neuveden CZ2004155A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101037 2001-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004155A3 true CZ2004155A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=8160599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004155A CZ2004155A3 (cs) 2001-06-29 2002-06-27 Název neuveden

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7342015B2 (cs)
EP (1) EP1399434B1 (cs)
JP (1) JP2004535448A (cs)
KR (1) KR20040019027A (cs)
CN (1) CN100338058C (cs)
AR (1) AR034658A1 (cs)
AT (1) ATE304007T1 (cs)
AU (1) AU2002344950B2 (cs)
BG (1) BG108538A (cs)
BR (1) BR0210407A (cs)
CA (1) CA2451229C (cs)
CZ (1) CZ2004155A3 (cs)
DE (1) DE60206043T2 (cs)
DK (1) DK1399434T3 (cs)
EA (1) EA006104B1 (cs)
ES (1) ES2247347T3 (cs)
HK (1) HK1069579A1 (cs)
HU (1) HUP0400834A2 (cs)
IL (1) IL158830A0 (cs)
IS (1) IS2431B (cs)
MX (1) MXPA03011766A (cs)
NO (1) NO326513B1 (cs)
NZ (1) NZ529461A (cs)
PL (1) PL366520A1 (cs)
SK (1) SK642004A3 (cs)
UA (1) UA74651C2 (cs)
WO (1) WO2003002552A1 (cs)
ZA (1) ZA200308848B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2451228A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 H. Lundbeck A/S Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
WO2006056600A1 (en) 2004-11-26 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazoline-indole derivatives with an improved antipsychotic and anxiolytic a ivity
TWI329641B (en) * 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
CN1155567C (zh) * 1998-04-29 2004-06-30 惠氏公司 抑制精神的吲哚基衍生物
AR027134A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de indol.
CA2451228A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 H. Lundbeck A/S Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200308848B (en) 2006-02-22
DE60206043T2 (de) 2006-06-29
UA74651C2 (en) 2006-01-16
WO2003002552A1 (en) 2003-01-09
EA006104B1 (ru) 2005-08-25
JP2004535448A (ja) 2004-11-25
NO20035672D0 (no) 2003-12-18
CN100338058C (zh) 2007-09-19
DK1399434T3 (da) 2005-12-12
EP1399434A1 (en) 2004-03-24
IS7022A (is) 2003-11-10
ES2247347T3 (es) 2006-03-01
US20060258678A1 (en) 2006-11-16
ATE304007T1 (de) 2005-09-15
US7342015B2 (en) 2008-03-11
NO20035672L (no) 2003-12-18
NZ529461A (en) 2005-09-30
HK1069579A1 (en) 2005-05-27
EA200400104A1 (ru) 2004-04-29
BG108538A (bg) 2005-01-31
IL158830A0 (en) 2004-05-12
CA2451229A1 (en) 2003-01-09
BR0210407A (pt) 2004-08-17
IS2431B (is) 2008-10-15
DE60206043D1 (de) 2005-10-13
AU2002344950B2 (en) 2008-04-03
MXPA03011766A (es) 2004-04-02
KR20040019027A (ko) 2004-03-04
PL366520A1 (en) 2005-02-07
HUP0400834A2 (hu) 2004-08-30
CA2451229C (en) 2009-02-10
EP1399434B1 (en) 2005-09-07
AR034658A1 (es) 2004-03-03
CN1529703A (zh) 2004-09-15
SK642004A3 (en) 2004-05-04
NO326513B1 (no) 2008-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7393845B2 (en) Heteroaryl derivates, their preparation and use
US8623887B2 (en) Compounds
TW200526630A (en) Novel pyridine derivatives
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
AU2002344949A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
CZ2004155A3 (cs) Název neuveden
EP3174876B1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
SK9452002A3 (en) Indole derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use
US20070173522A1 (en) 4-(2-Phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
CZ301114B6 (cs) Indolové deriváty
AU2002344950A1 (en) Novel indole derivatives
SK9432002A3 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
PL190924B1 (pl) Pochodne indolu i 2,3 - dihydroindolu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie