CN1155567C

CN1155567C - 抑制精神的吲哚基衍生物

Info

Publication number: CN1155567C
Application number: CNB998078220A
Authority: CN
Inventors: M・G・凯利; M·G·凯利; 康; Y·H·康
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 2004-06-30
Anticipated expiration: 2019-04-28
Also published as: CA2330452A1; AU3667899A; JP2002513001A; CN1307562A; AR015036A1; EP1076647A2; WO1999055672A3; WO1999055672A2

Abstract

本发明提供新的通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁和R₂是H、OH、F、Cl、Br、I、1-6个碳的烷基或链烯基、1-6个碳的烷氧基、芳基、OR₅、硝基、氨基、CF₃或R₁和R₂一起在2，3-或3，4-位形成一个稠合的环，提供一个稠合的苯基或苯并二噁烷或一个4-或7-取代的吲哚基或一个4-位或5-位或8-位取代的喹啉基；R₃代表选自氢、1-6个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基或卤素的基团；R₄代表选自氢、1-6个碳的烷基或R₅的基团；R₅是CH₂Ph其中苯基环可由选自OMe、卤素、CF₃的基团任选取代；X选自由N、CR₄、CHR₄和CHCH代表的基团；A选自由N、NH、CH和CH₂代表的基团；B选自由＝O、＝S、H和H2代表的基团；或A和B可连接在一起形成吲哚、苯并咪唑、吲哚酮或二氢吲哚部分；以及提供药用组合物和利用所述化合物治疗中枢神经系统疾病的方法。

Description

抑制精神的吲哚基衍生物

本申请要求U.S临时申请第60/104,596号的权益，该申请由依据37 C.F.R.1.53(c)(2)(i)提出的请求，在1998年4月29日申请的U.S.专利申请第09/069,129号转换而来。

本发明涉及一系列新的β-羟基芳氧基丙胺化合物，它们是治疗与多巴胺D₂受体以及与5-羟色胺1A受体亚型有关的或受其影响的疾病的有效药物。该化合物尤其用于治疗精神分裂症和有关的精神病和其它疾病如帕金森氏病和早老性痴呆。

本发明背景

在给编辑的信中(TINS，17卷，第四期，1994)，Bowen等提出早老性痴呆的识别损害的特征可通过对于抑制的5-HT_1A受体的拮抗剂或者通过激活磷脂酶-C-连接的胆碱能M₁受体得到改善。

本发明概述

本发明涉及新的吲哚基衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们在治疗中的用途。借助于它们的拮抗多巴胺D₂受体的能力，所述化合物用于治疗精神病、尤其是精神分裂症。此外，本发明也提供作为5-HT1A受体亚型的拮抗剂和激动剂的化合物，因而本发明化合物可用于治疗早老性痴呆、帕金森氏病、抑郁症和焦虑症。

本发明化合物或其药学上可接受的盐由通式(I)表示：

其中

R₁和R₂各独立选自H、OH、F、C1、Br、I、1-6个碳的烷基或链烯基、1-6个碳的烷氧基、芳基、芳烷基。芳烷氧基、OR₅、硝基、氨基、CF₃和当R₁和R₂在一起时，在2，3-或3，4-位形成一个稠合的环，提供一个稠合的苯基或苯并二噁烷基或者一个4-或7-位取代的吲哚基或一个4-或5-或8-位取代的喹啉基，在吲哚或喹啉基上的所述取代基选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、-S-C₁-C₆烷基、-CN、-OH、-NO₂或-CF₃；

R₃代表选自氢、1-6个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基或卤素的基团；

R₄代表选自氢、1-6个碳的烷基或R₅的基团；

R₅是CH₂Ph，其中苯基环可由选自OMe、卤素、CF₃的基团任选取代；

X选自由N、CR₄、CR₄和CHCH代表的基团；

A选自由N、NH、CH和CH₂代表的基团；

B选自由＝O、＝S、H和H₂代表的基团；

或者A和B可连接在一起形成吲哚、苯并咪唑、吲哚酮或二氢吲哚部分。

可以理解，由此处通用基团中B标明的取代类型将由A是否是N、NH、CH或CH₂所控制。

在R₁和R₂的定义中所用术语“芳基”意指苯基或吡啶基，由选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、-S-C₁-C₆烷基、-CN、-OH、-NO₂或-CF₃中的1-3个取代基任选取代。最优选的芳基是苯基，如上所述任选取代。在以上定义中最优选的芳烷基是苄基和优选的芳烷氧基是苄氧基。

所述药学上可接受的盐是酸加成盐，它可由以上通式化合物和药学上可接受的无机酸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸或甲磺酸形成。

本发明的详细说明

本发明化合物可用常规方法制备，例如利用在以下方案A和方案B中示出的分开的路线。

在方案A中，酚1与式2的环氧化物反应得到所需产物。该起始的酚可购买到或通过有机合成领域所用的方法容易地获得。例如环氧化物2可由式4的胺与旋光性的或外消旋的氯甲代氧丙环或缩水甘油基甲苯磺酸酯反应获得。

在方案B中，环氧化物3可由式1的酚与旋光性的或外消旋的氯甲代氧丙环或缩水甘油基甲苯磺酸酯反应获得。该化合物与式4的胺反应得到所需产物。然后，该产物可用于形成药学上可接受的加成盐。

本发明化合物可以很强地与5-HT1A受体和多巴胺D2受体结合，因而它们可用于治疗中枢神经系统疾病如精神分裂症、抑郁症、焦虑症(包括一般性焦虑症)、睡眠障碍、性功能障碍、酒精和可卡因成瘾和有关的疾病以及用于治疗早老性痴呆、帕金森氏症、肥胖和偏头痛。本发明化合物在治疗方案中也用于提高识别增强作用。本发明包括治疗哺乳动物的这些疾病中的每一种的方法以及提高识别增强作用的方法，这些方法包括给予需要此治疗的哺乳动物有效量的一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

可以理解，在具体的精神病治疗中使用的治疗有效剂量必须由主治医师主观上决定。所涉及的可变因素包括具体的精神病或焦虑症以及病人的身高、体重、年龄和反应模式。用于治疗与5-羟色胺重摄取有关的或受其影响的疾病的本发明的新方法包括给予温血动物(包括人)有效量的至少一种本发明的化合物或其无毒的、药学上可接受的加成盐。该化合物可口服、直肠、肠胃外或局部施于皮肤和粘膜给药。一般日剂量根据具体的化合物、治疗的方法和医治的疾病而定。口服给药可用0.01-1000mg/Kg的有效剂量、优选0.5-500mg/Kg，肠胃外给药可用0.1-100mg/Kg的有效剂量、优选0.5-50mg/Kg。

本发明也包括含有本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。

合适的固体载体或赋形剂可包括一种或多种也可用作调味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、增滑剂、压缩助剂、粘合剂或片剂-崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体为与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中，该活性成分与具有必需的压缩性的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。该粉剂和片剂优选包含高至99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。

液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂。增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(尤其含有如上的添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)和它们的衍生物以及油(例如分级的椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌的液体载体用于供肠胃外给药的无菌液体组合物中。

为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物也可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可静脉给药。口服给药可以是液体或固体的组合物形式。

优选的药用组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在此剂型中，该组合物可再分为含有适当量的活性成分的单位剂量；所述单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、管形瓶、安瓿、预装填的注射器或含有液体的香囊。所述单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身或是包装形式的任何该组合物的合适数量。

药物对于多巴胺受体的亲合力通过测试所述化合物置换结合在用人多巴胺D2受体稳定转染的CHO细胞中的[³H]-螺哌隆的能力来确定。将表达人多巴胺D2受体的CHO细胞经在无血清培养基中扩展(每3-4天)的悬浮液中培养以便得到大约7.5×10⁵细胞/ml。经离心(900×g10分钟)收获该细胞，将该细胞重新悬浮在1/2体积的pH7.4的1Xdulbecco氏PBS溶液中，再进一步离心后，将细胞沉淀重新悬浮在含有1.5mM CaCl₂、5.0mM EDTA、5.0mM KCl、120mM NaCl、1.0mM PMSF和1.0mg％亮抑酶肽的50mM Tris.HCl(pH7.4)中。将该细胞匀化，以40,000×g离心30分钟并重新悬浮在新鲜的缓冲液(10ml)中，此过程重复两次。将最终的沉淀悬浮在一定体积的50.0mMTris-HCl中，使足以得到蛋白浓度为125.0μg/ml的膜悬浮液。在96孔微量滴定板中进行结合测定。将100μl缓冲液加入各孔中，在那些含有用于非特异性结合(NSB)评估的置换剂或试验化合物的孔中加入80μl的孵化缓冲液。使用[3H]-螺哌隆(SA-89-100Ci/mmol)作为配体并将20μl容量的0.5nM加入到所有孔中，随后加入置换剂D-布他拉莫(1μM在20μl中)用于非特异性结合测定。该反应通过加入80μl组织膜引发，在室温下120分钟后，用Brandell^收获器在0.1％聚乙基亚胺中预浸过的玻璃纤维滤器上收获各孔。用冷的50mM Tris.HCl洗涤三次后，将滤垫在烘箱中干燥并用融化的multitex密封在包被中，用于在Wallac 1205β平板计数器中闪烁计数。分析数据和计算对于活性化合物的Ki值。使用该测定方法，测定以下一系列标准D2受体配体的Ki值。

化合物 D2结合

Ki(nM)

螺哌隆 0.08

氯氮平 28.6

氟哌啶醇 0.57

7-OHDPAT 96

舒必利 49.4

在标准实验的测试过程中式1化合物的一些实施例的结果如下：

化合物 D2结合

Ki(nM)

实施例2 33.5

实施例5 31.9

实施例6 10.4

对5-羟色胺5-HT_1A受体高的亲合力通过测试所述化合物置换结合在用人5HTIA受体稳定转染的CHO细胞中的[³H]8-OH-DPAT的能力确定。使稳定转染的CHO细胞在含有10％热钝化的FBS和非必需氨基酸的DMEM中生长。将细胞从平板上刮下，转移至离心试管中，在缓冲液(50mM Tris pH7.5)中离心(2000rpm 10分钟，4℃)洗涤两次。将得到的沉淀分为等份并放置在-80℃下。在测试的当天，将细胞在冰上融化并重新悬浮在缓冲液中。该结合测定以总体积为250μl在96孔微量滴定板上进行。在10mM 5HT存在下测定非特异性结合，最终配体浓度是1.5nM。在室温下孵育30分钟后，通过加入冰冷的缓冲液终止反应并通过在0.5％PEI中预浸30分钟的GF/B滤膜快速过滤。先以单点测试(single point)测定化合物，以便确定在1、0.1和0.01mM下的抑制百分率并确定活性化合物的Ki值。

化合物 5-HT1A结合

Ki(nM)

实施例1 6.0

实施例2 7.6

实施例3 1.8

实施例4 8.8

实施例5 12.1

实施例6 10.4

实施例7 7.2

实施例8 4.5

包括以下非限定的具体实施例以便说明制备式1化合物的合成方法。在这些实施例中，所有化学制剂和中间体可购买到或根据文献中的或有机合成领域技术人员已知的标准方法制备。

实施例1

1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

在氮气氛下，将1-(吲哚-4-氧基)-2，3-环氧丙烷(0.38g，2.0mmol)的甲醇溶液(20ml)滴加到溶于甲醇(75ml)中的1-(吲哚-4-基)-哌嗪(0.4g，2.0mmol)的搅拌的溶液中。将该混合物加热至回流2小时，在真空下浓缩，经在硅胶(CH₂Cl₂∶MeOH 95∶5)上柱层析纯化该产物得到油状物(0.7g，90％)。用0.25M的乙醇的富马酸溶液处理得到所需产物，将其从乙醇中重结晶得到标题化合物，为白色固体。

mp.147-150℃

C23H26N4O2.1.0C4H4O4的元素分析

计算值：C，64.02；H，5.97；N，11.06

实际值：C，64.59；H，6.36；N，11.81

实施例2

1-(4-氯代-苯氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

在氮气氛下，将4-氯代苯基-2，3-环氧丙基醚(0.55g，3.0mmol)和1-(吲哚-4-基)-哌嗪(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液(75ml)回流1小时。在真空下浓缩该混合物，经硅胶层析(EtOAc∶己烷 90∶10)纯化该产物得到白色固体(1.25g，100％)。用0.25M乙醇的富马酸溶液处理得到所需产物，将该产物从乙醇中重结晶得到标题化合物，为白色固体。

m.p.224-225℃

C21H24ClN3O2.0.5C4H4O4的元素分析

计算值：C，62.23；H，5.9；N，9.47

实际值：C，61.98；H，5.79；N，9.21

实施例3

1-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇

在氮气氛下，将4-甲氧基苯基-2，3-环氧丙基醚(0.54g，3.0mmol)和1-(吲哚-4-基)-哌嗪(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液(75ml)回流1小时。在真空下浓缩该混合物，经硅胶层析(CH₂Cl₂∶MeOH 90∶10)纯化该产物得到白色固体(1.1g，96％)。用0.25乙醇的富马酸溶液处理得到所需产物，将该产物从乙醇中重结晶得到标题化合物，为白色固体。

mp.226-227℃

C22H27N3O3.0.5C4H4O4的元素分析

计算值：C，65.59；H，6.65；N，9.56

实际值：C，65.36；H，6.48；N，9.36

实施例4

1-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇

在氮气氛下，将1，2-环氧-3-(4-硝基苯氧基)-丙烷(0.59g，3.0mmol)和1-(吲哚-4-基)-哌嗪(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液(65ml)回流1小时。在真空下浓缩该混合物得到产物，为黄色固体(1.1g，93％)。用4M醚的HCl溶液处理得到所需产物，将该产物从乙醇中重结晶得到标题化合物，为浅黄色固体。

m.p.248℃

C21H24N4O4.1.0HCl的元素分析

计算值：C，58.26；H，5.82；N，12.94

实际值：C，57.92；H，5.76；N，12.66

实施例5

1-(2-氯代-苯氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

在氮气氛下，将1-(2-氯代苯氧基)-2，3-环氧丙烷(0.55g，3.0mmol)和1-(吲哚-4-基)-哌嗪(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液(75ml)回流1小时。在真空下浓缩该混合物，经硅胶层析(CH₂Cl₂∶MeOH 90∶10)纯化该产物得到白色固体(1.09g，94％)。用0.25M乙醇的富马酸溶液处理得到所需产物，将该产物从乙醇中重结晶得到标题化合物，为白色固体。

m.p.207℃

C21H24ClN3O2.0.5C4H4O4的元素分析

计算值：C，62.23；H，5.9；N，9.47

实际值：C，62.13；H，5.72；N，9.34

实施例6

1-(4-氟代-苯氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

在氮气氛下，将1-(4-氟代苯氧基)-2，3-环氧丙烷(0.50g，3.0mmol)和1-(吲哚-4-基)-哌嗪(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液(50ml)回流1小时。在真空下浓缩该混合物，经硅胶层析(EtOAc)纯化该产物得到白色固体(1.1g，99％)。用0.25M乙醇的富马酸溶液处理得到所需的盐，将该盐从乙醇中重结晶得到标题化合物，为白色固体。

m.p.234-235℃

C21H24FN3O2.0.5C4H4O4的元素分析

计算值：C，64.62；H，6.13；N，9.83

实际值：C，64.38；H，6.01；N，9.67

实施例7

4{2-羟基-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

在氮气氛下，将1-(2-甲酰胺基吲哚-4-氧基)-2，3-环氧丙烷(0.83g，1.5mmol)和1-(吲哚-4-基)-哌嗪(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液(50ml)回流0.5小时。在真空下浓缩该混合物，经硅胶层析(CH₂Cl₂∶MeOH 90∶10)纯化该产物得到白色固体(1.24g，97％)。用1.0M醚的HCl溶液处理得到所需的产物，将该产物从乙醇中重结晶得到标题化合物，为白色固体。

m.p.258-259℃

C24H27N5O3.1.0HCl的元素分析

计算值：C，60.5；H，6.08；N，14.7

实际值：C，60.31；H，5.89；N，14.6

实施例8

1-(联苯-2-基氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙2-醇

在氮气氛下，将2-联苯基缩水甘油醚(0.68g，1.5mmol)和1-(吲哚-4-基)-哌嗪(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液(50ml)回流15小时。在真空下浓缩该混合物，经硅胶层析(EtOAc)纯化该产物得到白色固体(1.23g，96％)。用0.25M乙醇的富马酸溶液处理得到所需的盐，将该盐从乙醇中重结晶得到标题化合物，为白色固体。

m.p.214-215℃

C27H29N3O2.1.0C4H4O4的元素分析

计算值：C，68.49；H，6.12；N，7.73

实际值：C，68.6；H，6.12；N，7.88

实施例9

1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[4-(1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

根据以上的方法，由1-(吲哚-4-氧基)-2，3-环氧丙烷(2.0mmol)和1-(1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪(2mmol)的反应制备标题化合物。

实施例10

1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[4-(1H-2，3-二氢吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

用在上述实施例中提出的方法，由1-(吲哚-4-氧基)-2，3-环氧丙烷(2.0mmol)和1-(1H-2，3-二氢吲哚-4-基)哌嗪(2mmol)的反应制备标题化合物。

实施例11

1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[4-(1H-2-羟吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

用在上述实施例中提出的方法，由1-(吲哚-4-氧基)-2，3-环氧丙烷(2.0mmol)和1-(1H-2-羟吲哚-4-基)-哌嗪(2mmol)的反应制备标题化合物。

Claims

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R₁和R₂各独立选自H、OH、F、Cl、Br、I、1-6个碳的烷基或链烯基、1-6个碳的烷氧基、苯基、苄基、苄氧基、硝基、氨基、CF₃，或者当R₁和R₂在一起时，在2，3-或3，4-位形成一个稠合的环，提供一个选自4-或7-位取代的吲哚基的双环基；

R₁和R₂稠合在一起形成的所述吲哚基任选地进一步被选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、-S-C₁-C₆烷基、-CN、-OH、-NO₂或-CF₃的1-3个取代基取代；

R₃代表氢；

R₄代表氢；

X是N；

A选自由N、NH、CH和CH₂代表的基团；

B选自由＝O、H和H₂代表的基团。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-(4-氯代-苯氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇。

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇。

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇。

6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-(2-氯代-苯氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇。

7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-(4-氟代-苯氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇。

8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-(联苯-2-基氧基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇。

9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[4-(1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇。

10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[4-(1H-2，3-二氢吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇。

11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[4-(1H-2-羟吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙2-醇。

12.含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。

13.化合物4-{2-羟基-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物精神分裂症的药物中的应用。