CN86106194A - 抗精神病的γ-咔啉 - Google Patents

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Abstract

如下式表示的化合物或它的药物上可接受的盐是抗精神病和抗焦虑症药剂。其中：R1是氢，卤原子，烃基或烷基；R2是有取代或未取代的吡啶基，吡嗪基，喹啉基或喹喔啉基及所说的取代基是烷基，烷氧基，烷氧羰基，卤素，氰基或硝基。

Description

γ-咔啉具有中枢神经系统的活性是已知的。那些代表性的化合物已由Plattner等人在美国专利文献4，001，263及4，224，329中揭示了，如2-取代的-5-芳基-四-和六氢-吡啶并〔4，3-b〕吲哚类，每一篇参考文献都揭示了较佳的是在2-位上有苯基（羟基或氧代）烷基取代。
根据本发明，提供了一组四氢-2杂环基烷基-吡啶并〔4，3-b〕吲哚化合物，它们具有抗精神病和抗焦虑的特性，可用于治疗心理障碍如偏执狂、精神分裂症和焦虑状态。
本发明的化合物有下列结构式：
Figure 86106194_IMG5
其中R1是氢，卤素，羟基或具有1-6个碳原子的烷基;
R2是
Figure 86106194_IMG6
R3是氢，具有1-6碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基和-CO2R4：其R4为具有1-6个碳原子的烷基，卤素，氰基，或硝基。
n是一个2，3，4，5或6的整数;
本发明化合物还包括一个上述化合物的药物上可接受的盐。
上述各种包含的化合物中最好的是下列分子式及其它们在药物上可接受的盐。
Figure 86106194_IMG7
其中R1是氢或卤素;
R2是：
Figure 86106194_IMG8
这里的R3是氢，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，-CO2R4：其R4为具有1-4个碳原子的烷基，卤素，氰基或硝基。
n是一个2，3或4的整数，
在本发明上述的化合物中，术语“卤素”意指包含氯，溴和氟，并且药物上可接受的盐是指那些从有机酸和无机酸中衍生的，这些酸例如：醋酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，丙二酸，葡萄糖，盐酸，溴氢酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲基磺酸和已知熟悉的可接受的酸。
本发明的化合物用多种常规的方法是容易制备的，通常包括在一个适当取代的γ-咔啉2-位上的烷基化。如式1表示的，一个适当取代的γ-咔啉Ⅱ可以与卤代烷基吡啶，卤代烷基吡嗪;卤代烷基喹啉或卤代烷基喹喔啉Ⅲ（路线Ⅰa）或一个乙烯基吡啶，乙烯基吡嗪，乙烯基喹啉或乙烯基喔啉Ⅳ（路线Ⅰb）其中之一进行反应，式中的R1和R2与前面所述的定义相同。
式1
Figure 86106194_IMG9
这个亲核取代反应（Ⅰa）是在对质子有惰性的溶剂中于弱碱条件下进行的，这些溶剂如：二甲基甲酰胺（DMF），二甲亚砜（DMSO），丙酮或醇的乙腈，这些碱如：钠，钾或钩的碳酸盐或者以两种不同的碳酸盐结合使用。在希望本发明化合物n为2情况下，可使用乙烯基米加尔加成反应（Michael）。反应可以在醇溶剂中于催化量的冰醋酸存在下方便地进行，较好的醇是甲醇或乙醇，反应最好在溶剂回流温度进行24-48小时。
在上述式1中，原料γ-咔啉Ⅱ是从取代的苯肼和N-乙酯基-4-哌啶酮来制备的，见式2所示：
Figure 86106194_IMG10
Figure 86106194_IMG11
本发明化合物的抗精神病特性是用标准的药物上可接受的方法来鉴定的，该方法包括两个条件免除试验，将体重400-500毫克的CD鼠（Charles    River）暴露于15秒种的警告音调中（条件刺激）继续再加15秒钟并伴随电击。鼠可以用减少杠杆反应来避免电击，或在一个不同的试验中用震颤到暴露（架震颤反应）。在两个试验情况下，在最初警告音调期间的反应认为是一个回避反应，而电击发出期间的反应认为是一个逃避反应。回避反应是可以测定的，并表示为一个适当试验数字的总试验百分率以及在回避反应中的50%阻断（AB50）可以从剂量效用退化线中得到。架震颤反应试验的操作由Herman等发表在“精神药理”3    165-171（1979）。
关于锥体束外付作用的测量，本发明的化合物是作为诱导的阿朴吗啡对抗剂的刻板行为来试验的，其中CF-1老鼠（Charles    River）于腹膜内接受试验化合物（6个老鼠每个剂量相等），30分钟后皮下给予10毫克/公斤的阿朴吗啡，在注射5分钟后，由于阿朴吗啡而产生了头-尾-摆动-舔的综合症状，这是作为阿朴吗啡在每个动物中存在与否的鉴定，在三十分钟的试验期间，每隔5分钟重复并读数。ED50值（半数有效量）（95%的可靠范围）是用单一的退化分析直线作为诱导吗啡刻板行为的抑制来计算的。本发明的化合物在这个试验中是不活泼的，它与一些标准的抗精神病药如氟哌啶醇和氯丙嗪伴随着长期治疗时，显示出一个低的潜在的付作用。
在进一步提供本发明化合物呈现的低潜在付作用中，此化合物按照一个改进的方法来试验，该方法由Fields等发表在Brain Res.，136期578-584页（1977）及Yamamura等的版本“神经传递器连接”Raven Press，N.Y.（1978），其中所述，用同类的缘脑组织通过以3H-Spirop-eridol和不同浓度的本试验化合物一起孵化，过滤并洗涤，继同氢氟酸闪烁鸡尾酒（国际诊断）振摇并在一个Pachard 460CD闪烁计数器中计数。在本试验化合物中存在的结合是以一个特殊结合的百分数来表示的（在1微米（+）butaclamol存在下总结合除去结合。对于每个试验化合物计算抑制常数（Ki）来确定它的脑缘d-2的结合能力，这数据越大，对于多巴胺受体结合以及扩精神病药剂给药伴随的付作用便越小。标准抗精神病剂的抑制常数95%可靠范围）是：
氟哌啶醇-4.0（3.0-5.6）毫微米
Clozapine-34（23-54）毫微米
氟奋乃静-4.5（3.6-5.6）毫微米
舒必利-376（174-5000）毫微米
在一个类似的使用脑皮层组织的试验方法中，本发明化合物经过试验证明了与血清素相比在血清素-2受体的结合中有相等或比较大的能力，在本试验中当多巴胺是不活泼时血清素的Ki为20（14-30）微米。
通过这些数据，本发明化合物活性分布被认为是，对于锥体束外的付作用具有较低电势的抗精神病剂的活性分布伴随例如主要镇静剂的使用（镇静，伪帕金森氏综合症，共济失调，肌松弛等），此活性分布类似于抗焦虑化合物的活性分布。
因此，本发明的化合物是抗精神病剂和抗焦虑剂，用于治疗心理障碍如偏执狂和精神分裂症以及减轻焦虑。这样，在需要它们的时候，可以单独或与药物载体一起给病人用药，此药物载体可以是固体或液体。
固体的载体可以包括一个或多种物质，其中也可以用作为调味剂，润滑剂，增溶剂，混悬剂，填充剂，滑移剂（Glidants），压缩辅助剂，粘合剂或片剂-崩解剂，还可以用胶囊材料封装起来。在粉末剂中，载体是精细分割的固体，其中它在混合物中伴随有精细分割的活性组成部分;在片剂中，活性组成部分是与一个载体相混合，该载体具有必要的能以适当比例压缩的特性及能压制成所描述的形状和大小。上述粉末剂和片剂含有的活性组成部分最好是至99%。适宜的固体载体包括例如：磷酸钙、硬酯酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点腊和离子交换树脂。
液体的载体是用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆、甘香酒剂和挤压组成。活性组成部分可以溶解或混解或混悬于药物上可接受的液体载体如水、有机溶剂及药物上可接受的油及脂肪或它们的混合物，液体载体可以含有其它适宜的药物添加剂如：增溶剂、乳剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服或肠胃外给药的液体载体的合适例子包括水（特别含有上述添加剂如：纤维素衍生物，最好是羧甲基纤维素钠溶液），醇（包括一元醇和多元醇如甘醇）和它们的衍生物及油（例：分馏的椰子油或花生油）。关于肠胃外给药，载体还可以是油脂如：橄榄油乙酯及肉豆蔻异丙酯。无菌的液体载体是用于肠胃外给药的无菌液体形式的组成。用于增压组成的可以是囟化烃或其它药物上可接受的推进剂。
液体的药物组成，其是无菌溶液或混悬液，可以用作为例如：肌肉内、腹膜内或皮下注射剂，无菌溶液还可以静脉内给药。当化合物是口服有效的，它可以用液体或固体组成的形式口服给药。
最好的药物组成是单位剂量形式如：片剂或胶囊，在这些形式中，组成是再分成含有适量活性成分的单位剂量，该单位剂量形式可以包装组成，如：粉剂包装、药瓶、安瓶、预先充满的注射器或含有液体的药囊。单位剂量形式可以是例如：一个胶囊或独自为片剂，或它可以适当数目的任何其它组成来一起包装。
对治疗特殊的精神病所用的剂量必须由护理医生主观决定，剂量的变化包括特殊的精神病或焦虑状态及其程度、年龄与病人的应答范型。
下面的实例将说明本发明的生产方法，在每个实例后提供了所生产化合物的药用价值。条件免除试验报导如有关在腹膜内（iP）以毫克/公斤剂量给药时的架震颤相对活性及AB50表示为在口服（P.O）以毫克/公斤剂量给药时的杠杆反应（L-R）。抑制常数作为脑缘D-2结合的报导以毫米（nM）浓度来表示，类似的，作为皮层5-HT2结合的抑制常数如同毫微米（nM）浓度抑制常数报导一样。所有化合物都象阿朴吗啡对抗剂一样为不活泼的。
实例1
8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔4-（4-吡啶基）丁基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚。
向一个搅拌着的混悬液中，它为70毫升二甲基甲酰胺含有8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚（1.5克，0.0079克分子），新鲜烘过的无水碳酸钠（1.7克，0.016克分子）和催化量的碳酸铯，加入2.33克（0.016克分子）4-吡啶基丁基溴，溴化氢，反应物在室温搅拌过液，然后真空除去溶剂，将固体饼混悬于100毫升水中并用二氯甲烷（3×100毫升）提取，合并二氯甲烷提取液用过量无水硫酸钠干燥并减压蒸发，正经高压液层析（HPLC）用醋酸乙酯洗脱得标题化合物2.3克（收率92%），它可以转化成二氢盐酸盐;熔点210-212℃。
分析：C20H22N3F.2HCl.H2O
计算值：C，57.97;H，6.3;N，10.14
实测值：C，57.67;H，5.78;N，10.29
S-J有效（20）
L-R    15.11    P.O.（10.38-34.33）
脑缘D-2    143（92-214）
脑皮层5-HT2480（140-980）
实例2
8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-吡啶基）乙基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
取一个混合物内含8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚3.2克（0.016克分子），2-乙烯基吡啶（1.79克，0.017克分子）和2毫升冰醋酸，于30毫升甲醇中回流48小时，真空除去溶剂，分离固体，用高压液相层析（HPLC）纯化并转化成二氢盐酸盐，得到标题化合物2.5克（收率38%）熔点199-201℃
分析：C18H18N3F.2HCl.H2O
计算值：C，55.96;H，5.7;N，10.88.
实测值：C，56.51;H，5.39;N，10.96
S-J有效（20）
L-R37.64    P.O.（20.86-322.08）
脑缘D-2    26（13-42）
脑皮层5-HT2173（139-200）
实例3
2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物可按实例2进行操作制备，其中除了用2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚替代8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚，制得标题化合物转化成二氢盐酸盐，熔点189-190℃。
分析：C18H19N3.2HCl.1/2H2O
计算值：C，57.29;H，6.4;N，11.13，Cl，18.79
实测值：C，57.74;H，6.36;N，10.97;Cl，18.95
S-J有效（40）
L-R非常弱（40P.O.）
脑缘-D-2    33%在1微米
实例4
8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-喹啉基）乙基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例2进行操作制备，其中以2-乙烯基喹啉替代2-乙烯基吡啶，得到产物转化成二氢盐酸盐，熔点192-194℃。
分析：C22H20N3F.2HCl
计算值：C，62，63;H，5.45;N，9.96
实测值：C，-62.57;H，5.30;N，9.43.
S-J有效（20）
脑缘D-2    18（无C.I.）
实例5
2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-喹啉基）乙基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例2进行操作制备，其中用2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚替代8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚及以2-乙烯基喹啉替代2-乙烯基吡啶，得到产物转化成二氢盐酸盐;熔点195-197℃。
分析：C22H21B3.2HCl.1 1/2H2O
计算值：C，61.83;H，6.13;N，9.83，Cl，16.6
实测值：C，62.24;H，5.89;N，9.59;N，9.83，Cl，16.6
S-J有效（40）
L-R弱（40    P.O.）
脑缘D-2    331（238-410）
实例6
2，3，4，5-四氢-2-〔4-（4-吡啶基）丁基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例1进行操作制备，其中以2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚替代8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚，得到产物转化成二氢盐酸盐;熔点204-206℃。
分析：C20H23N3.2HCl.H2O
计算值：C，60.60;H，6.80;N，10.60.
实测值：C，60.87;H，6.79;N，10.62
S-J有效（20，40）
L-R＞20    P.O.
脑缘D-2    41%在1毫微米
实例7
2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-吡啶基）丙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例1进行操作制备，其中以2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚替代8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚及以3-吡啶基丙基溴，溴化氢替代4-吡啶基丁基溴盐，得到产品转化为二氢盐酸盐;熔点223-225℃。
分析：C19H21N3.2HCl.H2O
计算值：C，59.68;H，6.54;N，10.99，Cl，18.58.
实测值：C，60.78;H，6.26;N，11.08;Cl，18.80
S-J-有效（40）
L-R    33.09    P.O（25.58-50.65）
脑缘D-2    43%在1微米
脑皮层5-HT2252（197-341）
实例8
8-氯-2，3，4，5-四氢-2-〔4-（4-吡啶基）丁基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例1进行操作制备，其中以8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚替代8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚，得到的产物转化成二氢盐酸盐;熔点227-228℃
分析：C20H22ClN3.2HCl.H2O
计算值：C，55.74;H，6.03;N，9.75
实测值：C，55.74;H，5.86;N，9.61
S-J有效（40）
L-R    36.08    P.O.（21.51-59.35）
脑缘D-2    106（26-263）
脑皮层    5-HT    60（29-132）
实例9
8-氯-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例1进行操作制备，其中以8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚替代8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚，得到的产物转化成二氢盐酸盐;熔点198-200℃。
分析：C20H22ClN3.2HCl.H2O
计算值：C，53.67;H，5.5;N，10.43
实测值：C，53.32;H，5.3;N，10.21
S-J有效（40）
L-R＞40.P.O
脑缘    D-2    103（72-141）
实例10
8-氯-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-喹啉基）乙基〕-1H-吡啶并-〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例2进行操作制备，其中以8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚替代8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚及以2-乙烯基喹啉替代2-乙烯基吡啶，得到产物转化为二氢盐酸盐;熔点187-190℃。
分析：C22H20ClN3.2HCl.H2O
计算值：C，58.37;H，5.19;N，9.27
实测值：C，58.34;H，5.30;N，9.29
S-J有效（40）
L-R＞40.P.O
脑缘    D-2    82（47-136）
实例11
8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔3-（3-吡啶基）丙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例1进行操作制备，其中以3-吡啶基丙基溴，溴化氢替代4-吡啶基丁基溴，溴化氢，得到的产品转化成二氢盐酸盐;熔点215-218℃。
分析：C19H20FN3.HCl.1 1/2 H2O
计算值：C，55.74;H，6.11;N，10.26
实测值：C，56.06;H，5.60;N，10.51
S-J有效（20）
L-R    14.42P.O（9.94-30.74）
脑缘    D-2    395（165-848）
脑皮层5-HT2136（76-299）
实例12
8-氯-2，3，4，5-四氢-2-〔3-（2-吡啶基）-丙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例1进行操作制备，其中以3-吡啶基丙基溴。溴化氢替代4-吡啶基丁基溴，溴化氢及以8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚替代8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚，得到的产品转化成二氢盐酸盐;熔点240-242℃。
分析：C19H20ClN3.2HCl
计算值：C，57.22;H，5.56;N，10.54.
实测值：C，57.60;H，5.49;N，10.68
S-J有效（40.i.p.）
L-R＞40.P.O
脑缘    D-2    126（85-183）
脑皮层5-HT228（12-66）
实例13
8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（4-吡啶基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚
标题化合物按实例2进行操作制备，其中以4-乙烯基吡啶替代2-乙烯基吡啶，得到的产品转化成二氢盐酸盐;熔点233-235℃。
分析：C18FN3.2HCl.
计算值：c，58.69;h，5.43;n，11.41.
实测值：c，58.55;h，5.42;N，11.18
S-J有效（40i.p）
L-R22.85（11.34-80.89）
脑缘D-2    110（39-274）
脑皮层 5-HT2211（165-263）

Claims (15)

1、一种制备下式化合物或它的药物上可接受的盐的方法，
其中，R1是氢，囟原子，羟基或具有2-6个碳原子的烷基；
R2是
这里R3是氢，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，-CO2R4
其中R4是具有1-4个碳原子的烷基，卤素，氰基或硝基；
n为2，3，4，5或6其中之一的整数；
其中包括下式表示的γ-咔啉的N-烷基化，
Figure 86106194_IMG4
其中R1是氢，卤素，具有2-6个碳原子的羟基或烷基，并且在2-位上可以引进-(CH2)n-R2基团，或将得到的碱转化成它的药物上可接受的盐。
2、按权利要求1所述的方法，其中所说的γ-咔啉是与一个式为CH2＝CH-R2或X-（CH2）n-R2进行烷基化，这里的X是溴或氯。
3、按权利要求1所述制备8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔4-（4-吡啶基）丁基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与-吡啶丁基溴进行烷基化和将产品转化成药物上可接的盐。
4、按权利要求1所述制备8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-吡啶体）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与2-乙烯基吡啶烷基化和将产品转化成药物上可接受的盐。
5、按权利要求1所述制备2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与2-乙烯基吡啶烷基化和将产品转化成药物上可接受的盐。
6、按权利要求1所述制备8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-喹啉基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与2-乙烯基喹啉烷基化或产品转化成药物上可接受的盐。
7、按权利要求1所述制备2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-喹啉基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与2-乙烯基喹啉烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
8、按权利要求1所述制备2，3，4，5-四氢-2-〔4-（4-吡啶基）丁基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与4-吡啶基丁基溴的烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
9、按权利要求1所述制备2，3，4，5-四氢-2-〔3-（3-吡啶基）丙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与3-吡啶基丙基溴的烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
10、按权利要求1所述制备8-氯-2，3，4，5-四氢-2-〔4-（4-吡啶基）丁基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与4-吡啶基丁基溴的烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
11、按权利要求1所述制备8-氯-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与2-乙烯基吡啶的烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
12、按权利要求1所述制备8-氯-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与2-乙烯基喹啉的烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
13、按权利要求1所述制备8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔3（3-吡啶基）丙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与3-吡啶基丙基溴的烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
14、按权利要求1所述制备8-氯-2，3，4，5-四氢-2-〔3-（2-吡啶基）丙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法，其中包括8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与3-吡啶基丙基溴的烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
15、按权利要求1所述制备8-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔2-（4-吡啶基）乙基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚的方法其中包括8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕-吲哚与4-乙烯基吡啶的烷基化或将产品转化成药物上可接受的盐。
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