FI83318B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83318B FI83318B FI863692A FI863692A FI83318B FI 83318 B FI83318 B FI 83318B FI 863692 A FI863692 A FI 863692A FI 863692 A FI863692 A FI 863692A FI 83318 B FI83318 B FI 83318B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- indole
- tetrahydro
- pyrido
- alkylated
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
χ 83318
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten p-karboliini-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten Ίρ-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
1 N-(CH?) -R2
10 H
jossa R1 on vety tai halogeeni, R2 on 2-, 3- tai 4-pyridi-nyyli tai 2-kinolinyyli ja n on kokonaisluku 2, 3 tai 4; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-15 mistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut tetrahydro-2-hete-rosykloalkyylipyrido[4,3-b]indolit omaavat psykologisten sairauksien, kuten paranoian ja skitsofrenian sekä pelkotilojen hoidossa käyttökelpoisia antipsykoottisia ja ank-20 siolyyttisiä ominaisuuksia.
Tämän keksinnön kuvauksessa termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia ja fluoria ja "farmaseuttiset suolat" tarkoittaa suoloja, jotka on johdettu orgaanisista ja epäorgaanisista hapoista, kuten etikka-, maito-, sitruu-25 na-, viini-, meripihka-, maleiini-, maloni-, glukoni-, kloorivety-, bromivety-, fosfori-, typpi-, rikki- ja me-taanisulfoni- ja vastaavista tunnetuista ja hyväksyttävistä hapoista.
Tunnetaan keskushermostoon vaikuttavia ^-karbolii-30 neja. Kirjallisuudesta löytyvistä yhdisteistä edustavia ovat Plattner et al.:n US-patenttijulkaisussa 4 001 263, ja Welch'in US-patenttijulkaisussa 4 224 329 julkistamat 2-substituoitu-5-aryyli-tetra- ja heksahydropyrido-[4,3-b]indolit. Kummankin julkaisun mukaan fenyyli(oksi 35 tai okso)alkyylisubstituutio 2-asemassa on edullinen.
2 8331 8
Fl-patenttijulkaisussa 48 093 kuvataan 'jP-karbo-liineja, jotka sisältävät pyridin-3-yylietyylisubstituen-tin 5-asemassa. Yhdisteet poikkeavat rakenteeltaan hyvin paljon tässä hakemuksessa kuvatuista. Julkaisun mukaan 5 yhdisteet voivat toimia antihistamiineina ja allergiaa vastustavina aineina. Lisäksi niitä voidaan käyttää anafy-laktisen shokin estämiseen. Julkaisussa ei ehdoteta eikä kuvata molekyylirakenteen muokkaamista mihinkään tarkoitukseen, eikä varsinkaan antipsykoottisen tai anksiolyyt-10 tisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.
Fl-patenttijulkaisussa 49 516 kuvataan analgeetti-sia Τ'-karboliinijohdannaisia. Esimerkissä 5 valmistetulla yhdisteellä on kaava 15 C1^P3)-CH3
=H2CH2H^N
20 ja esimerkissä 13 valmistetaan vastaava yhdiste, jonka 2-asemassa on vety. Yhdisteissä aromaattiseen renkaaseen sidottu typpi substituoidaan pyridyylialkyylillä, kun taas tässä hakemuksessa esitetyssä yhdisteessä pyridyylialkyy-lisubstituointi liittyy alifaattisesti sidottuun typpiryh-25 mään.
FI-patenttijulkaisussa 57 950 kuvataan 5-fenyyli-tai substituoituja fenyyli-^-karboliini johdannaisia, jotka eroavat tässä hakemuksessa esitetyistä yhdisteistä siinä, että niissä ei ole heteroaromaattista alkyylisubstitu-30 enttia. Yhdisteillä on analgeettinen tai sedatiivinen vaikutus .
FI-patenttijulkaisussa 60 708 kuvataan neurolepti-siä yhdisteitä, jotka ovat 4-fenyyli-4-syaanibutyylisubs-tituentin sisältäviä f-karboliinijohdannaisia. Yhdisteis-35 sä ei ole heteroaromaattista alkyyliryhmää 2-asemassa.
8331 8 3 FI-patenttijulkaisu 62 304 koskee ö-fenyyli-^-kar-boliinijohdannaisia, joilla on alifaattinen aldehydi, ketoni tai karboksyylihappo tai alifaattinen esteri tai nit-riili 2-asemassa eikä heteroaromaattista alkyylisubstitu-5 enttia. Yhdisteet ovat rauhoittavia aineita.
FI-patenttijulkaisu 68 828 koskee S-fenyyli-f-kar-boliinijohdannaisia, joissa on aminoalkyyli (tai sen asy-loitu johdannainen) 2-asemassa. Yhdisteet ovat neurolepti-siä aineita. Heteroaromaattista alkyyliryhmää 2-asemassa 10 ei mainita.
FI-patenttijulkaisu 71 936 koskee ryhmää 5-[4-fluo-rifenyyli]- Y-karboliinijohdannaisia, joilla on ei-aro-maattinen typpeä sisältävä heterosyklinen alkyyliryhmä 2-asemassa. Yhdisteet ovat neuroleptisiä yhdisteitä. Todet-15 takoon lisäksi, että julkaisun mukaan heksahydro-f*-karboliini johdannaisia pidetään edullisina yhdisteinä, eikä tetrahydro-T -karbonyylijohdannaisia, kuten tässä hakemuksessa.
DE-hakemusjulkaisun 1 670 010 mukaan tietyt "j^-kar-20 boliinijohdannaiset vaikuttavat nisäkkäiden keskushermos toon. Julkaisusta ei ilmene, millä tavalla tietoa voidaan käyttää hyväksi. Yhdisteet sisältävät 4-(5-fluorifenyyli)- 4-okso- tai etyleenidioksibutyylisubstituentin 2-asemassa.
DE-hakemusjulkaisussa 1 952 800 kuvataan 2,8-dime-25 tyyli-y-karboliini, jota voidaan käyttää esimerkiksi agg ressiota vähentävänä aineena.
DE-hakemusjulkaisussa 2 514 084 kuvataan fuusioituja pyrrolo[3,4-b]indolijohdannaisia, joiden indolityppeen on sitoutunut fenyyliryhmä ja pyrrolotyppeen alkyyli-, 30 bentsyyli- tai eri tavoin funktionalisoitu aralkyyliryhmä.
DE-hakemusjulkaisu 2 512 109 vastaa julkaisua J. Med. Chem. 22 (1979), s. 677, siinä, että se kuvaa 8-alk-yyli-2-(p-fluoribentsoyylipropyyli)- Y -karboliinijohdannaisia, jotka ovat antipsykoottisesti vaikuttavia aineita. 35 DE-hakemusjulkaisussa 2 177 286 esitetään, että 8- ja T-karboliinit, joissa ei-indolin typpiatomiin on lii- 4 83318 tetty aralkyyliryhmä, ovat tehokkaita hoidettaessa Chaga'n tautia.
Julkaisussa J. Med. Chem. 22 (1979), s. 677 esitetään, että karbidiini, siis DE-hakemusjulkaisussa 5 1 962 800 kuvattu yhdiste, on antipsykoottinen aine, jolla on tymoleptisiä ominaisuuksia (CNS-depressori, joka lisää metamfetamiinilla indusoituja pakkoliikkeitä). 8-metyyli- 2-( p-f luoribentsoyylipropyyli J-^-karboliini todettiin tehokkaammaksi CNS-depressoriksi, joka säilytti kyvyn tehos-10 taa metamfetamiinilla indusoituja pakkoliikkeitä.
Julkaisu J. Med. Chem. 23 (1980), s. 635 koskee 5-aryyli-tetrahydro- y'-karboliini johdannaisia, joilla on erilaisia aralkyylisubstituentteja 2-asemassa, hydroksi-ja ketoksiryhmiä mukaan lukien. Yhdisteet muistuttavat US-15 patenttijulkaisuissa 4 001 263 ja 4 224 329 kuvattuja yhdisteitä.
Edellä mainittujen julkaisujen perusteella voidaan olettaa, että 5-aryylin tai sen 2-asemassa olevan aralkyy-liryhmän erilaiset substituentit, kuten myös 8-asemassa 20 oleva substituentti, määräävät yhdisteen tehokkuuden ja selektiivisen vaikutuksen. Julkaisuissa ei kuvata tetra-hydro-Y-karboliinijohdannaisia, joiden 5-asema on substi-tuoimaton ja joiden 2-asemassa on aromaattinen typpeä sisältävä heterosyklialkyylisubstituentti, ja jotka yhdis-25 teet ovat käyttökelpoisia antispykoottisina/anksiolyytti-sinä aineina.
Hakija on tähän keksintöön johtavien tutkimusten aikana todennut, että 2-asemassa aralkyyliryhmän sisältävät yhdisteet poikkeavat aktiivisuudeltaan täysin muuten 30 samalla tavalla substituoiduista yhdisteistä, jotka kuitenkin 2-asemassa sisältävät aromaattisen typpiatomin sisältävän heterosyklialkyyliryhmän. Koetulokset on esitetty jäljempänä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-35 ten ^-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että V-karboliini, jolla on kaava II
li 5 83318
5 H
jossa R1 on vety tai halogeeni, N-alkyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava CH2«CH-R2 tai X-(CH2)n-R2, jossa X on bromi tai kloori, ja haluttaessa muodostunut emäs muutetaan far- 10 maseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Yleensä siis alkyloidaan asianmukaisesti substitu-oidun ^-karboliinin 2-asema. Esim. voidaan kaavion I mukaisesti antaa asianmukaisesti substituoidun T-karbolii-nin II reagoida joko halogeenialkyylipyridiinin, ha1ogee- 15 nialkyylipyratsiinin, halogeenialkyylikinoliinin tai halo-geenialkyylikinoksaliinin III (reitti Ia) tai vinyylipyri-diinin, vinyylipyratsiinin, vinyylikinoliinin tai vinyyli-kinoksaliinin IV (reitti Ib) kanssa, joissa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä.
20
Kaavio 1 -OoG"
25 H
(II)
la) X-(CH2 )n-R2 III
DMF, Na2C03, Cs2C03 X = Br tai Cl 30 ^
lb) CH2=CH-R2 IV
jääetikka 35 1 ^N- (CH~) -R2 -Ujo
H
8331 8 6
Nukleofiilinen substituutioreaktio (Ia) suoritetaan aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), asetonissa tai alkoholipitoisessa asetonitriilissä heikon emäksen, kuten nat-5 rium-, kalium tai cesiumkarbonaatin tai kahden erilaisen karbonaatin seoksen läsnäollessa.
Kun halutaan yhdisteitä, joissa n on 2, voidaan käyttää Michael-vinyyliadditioreaktiota. Reaktio suoritetaan edullisesti alkoholiliuottimessa, mieluiten metano-10 lissa tai etanolissa jääetikan katalyyttisen määrän läsnäollessa. Reaktio suoritetaan mieluiten liuottimen palau-tuslämpötilassa 24 - 28 tuntia.
Kaaviossa 1 lähtöaineena käytettävä ^-karboliini II valmistetaan substituoiduista fenyylihydratsiineista ja 15 N-karbetoksi-4-piperidinonista kaavion 2 osoittamalla tavalla.
Kaavio 2 NNH„ \N^ Δ
H I
COOEt 25 „ι V : n-cooEt r JJL JJ j - N Claisenin alkali v H -^
H
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen 35 antipsykoottiset ominaisuudet määritettiin farmakologises-
II
7 83318 ti hyväksyttyjen vakiomenetelmien avulla, joissa kahdella tavalla tutkittiin ehdollistettua väistämistä.
Näissä tutkimuksissa koulutettuihin CD-koirasrot-tiin (Charles River) (kehonpaino 400 - 450 g) kohdistet-5 tiin 15 sekunnin pituinen varoitusääni (ehdollistettu ärsyke), jota jatkettiin vielä 15 sekuntia, jonka jälkeen seurasi sähköshokki. Rotta voi välttää sähköshokin painamalla vastevipua (vipuvaste), tai, erillisessä tutkimuksessa, hyppäämällä vapaana olevalle hyllylle (hyllyhyppy-10 vaste). Kummassakin koetilanteessa vastetta ensimmäiseen varoitusääneen pidetään väistämisvasteena ja vastetta säh-köshokkiin pidetään pakkovasteena. Väistämisvaste määritetään ja ilmaistaan prosentteina asianmukaisesta koemääräs-tä muodostuvien kokeiden kokonaismäärästä ja väistämisvas-15 teen 50 %:n esto (AB50) saadaan annos/vaikutus-regressio-käyrästä. Hyllyhyppyvaste-testimenetelmä noudattaa Herman et al.:n julkaisussa Comm. in Psychopharm. 3 (1979), ss. 165 - 171 kuvattua menetelmää.
Ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten määrittämi-20 seksi kaavan I mukaisia yhdisteitä tutkittiin apomorfii-nilla indusoidun stereotyyppisen käyttäytymisen antagonisteina. Tässä kokeessa CF-l-hiirille (Charles River) annettiin testiyhdistettä i.p. (6 hiirtä annostasoa kohti) ja 30 minuuttia myöhemmin niille annettiin 10 mg/kg apomor-25 fiiniä s.c. 5 minuuttia ruiskeen jälkeen kustakin eläimestä arvioitiin apomorfiinin indusoiman pystyynkavahtaminen-/päännykiminen/nuoleminen-oireyhtymän esiintyminen tai puuttuminen. 30 minuutin testijakson aikana arvio toistettiin 5 minuutin välein. Apomorfiinin indusoiman stereo-30 tyyppisen käyttäytymisen ED50-arvo (95 %:n luotettavuusvä-li) laskettiin yksinkertaisen lineaariregressioanalyysin avulla. Kaavan I mukaiset yhdisteet olivat tässä tutkimuksessa tehottomia osoituksena vähäisestä taipumuksesta aiheuttaa sivuvaikutuksia, jotka liittyvät pitkäaikaiseen 35 hoitoon antipsykoottisilla vakiolääkkeillä, kuten halope-ridolilla ja klooripromatsiinilla.
8 83318
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vähäistä taipumusta aiheuttaa sivuvaikutuksia tutkittiin edelleen testaamalla yhdisteitä Fields et ai.:n toimittamassa julkaisussa Neu-rotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N. Y. (1978), 5 kuvatun menetelmän muunnoksen avulla, jossa homogenoitua reunusaivokudosta inkuboitiin 3H-spiroperidolin ja konsent-raatioltaan vaihtelevan testiyhdisteen kanssa, suodatettiin, pestiin ja ravisteltiin hydroflor-tuikelaskentaseok-sen (National Diagnostics) kanssa ja laskettiin Packard 10 460CD-tuikelaskurissa. Sitoutuminen testiyhdisteen läsnä ollessa ilmaistaan prosentteina ominaissitoutumisesta [ko-konaissitoutuminen - sitoutuminen 1 μΜ (+)-butaklamolin läsnäollessa]. Kullekin testiyhdisteelle laskettiin inhi-bitiovakio (Kt) karakterisoimaan sen limbista D-2-sitoutu-15 mishalukkuuta. Mitä suurempi tämä lukuarvo on, sitä pienempi on halukkuus sitoutua dopamiinireseptoreihin ja taipumus sivuvaikutuksiin annettaessa aine antipsykoottisena lääkeaineena.
Antipsykoottisten vakiolääkkeiden inhibitiovakiot 20 (95 %:n luotettavuusväli) ovat: haloperidoli = 4,0 (3,0 - 5,6) nM; klotsapiini - 34 (23 - 54) nM; flufenatsiini - 4,5 (3,6 - 5,6) nM; ja sulpiridi = 376 (174-5 000) nM.
25 Analogisessa testimenetelmässä, jossa käytettiin aivokuorikudosta, kaavan I mukaisilla testatuilla yhdisteillä oli yhtä suuri tai suurempi kyky kuin serotoniinil-la sitoutua serotoniini-2-reseptoreihin. Tässä tutkimuksessa serotoniinin oli 20 (14 - 30) μΜ, ja dopamiini oli 30 tehoton.
Näistä arvoista voi päätellä, että kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuusprofiili vastaa antipsykoottisten lääkkeiden, joilla on paljon alempi taipumus ekstrapy-ramidaalisiin sivuvaikutuksiin, joita liittyy neuroleptien 35 käyttöön (sedaatio, pseudoparkinsonismi, ataksia, lihasre- laksaatio jne.) aktiivisuutta. Tämä aktiivisuusprofiili li β 83318 muistuttaa anksiolyyttisen yhdisteen, buspironin profiilia.
2-asemassa aralkyyliryhmän sisältävät kaavan 1 mukaiset yhdisteet poikkeavat aktiivisuudeltaan täysin muu-5 ten samalla tavalla substituoiduista yhdisteistä, jotka kuitenkin 2-asemassa sisältävät aromaattisen typpiatomin sisältävän heterosyklialkyyliryhmän. Tämä ilmenee seuraa-vasta taulukosta.
Taulukon yhdiste A edustaa läheisintä tekniikan 10 tasoa ja vastaa US-patenttijulkaisun 3 654 289 esimerkkiä 9. Kuten taulukosta ilmenee, on yhdisteen A antipsykootti-nen vaikutus täysin erilainen kuin heteroaromaattisen alk-yylisubstituentin sisältävien yhdisteiden. Yhdiste A ei ole aktiivinen suun kautta annettuna tutkittaessa ehdol-15 listettua väistämistä, mutta sillä on suuri affiniteetti D-2-reseptorille ja se on tehokas apomorfiinireseptorin antagonistina. Tässä hakemuksessa kuvatut yhdisteet ovat siten selektiivisiä antipsykoottisia aineita, jotka aiheuttavat paljon vähemmän sivuvaikutuksia kuin yhdiste A.
10 8331 8 I ·Η
c 3 UI
C ° w 00 O .
•Η Ή C Ή O' £ (0 5 ^ Ή 00 E · fi 5
H Oi *H C
•j 1 ε
Q
3 0 C
μ a q) P c 0) C Ο) -H in Γ3 4J SJ X > 00 'ί1 « « \ iH - ' -rH £ en -H (M ^ 3 s £ 0 1) o 10
Ό _i m C
•C S ® -H
ω > < a c d 1 -H 0) 9) *H T-ι C ζ c E 01 -π yj •rl W Λ > > •Η -Η \ Ή m C Οι -H yj t-ι ο ε oo μ ti o O) n x x·
e <o o <g S
o μ « c c a d α ή μ < <o ω i d· 0 0" • · H N N rt . . j3 ^ tO ΓΊ «N ** E-· K Ä Ä
U U O
1 ft. ft. ft.
9 0 9
ro '"I
rM «“* ω .
μ ΐ v 3 0 -g Λ μ χ: c w o) w g >< w e ω ε
II
u 83318
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siis antipsykoot-tisia lääkeaineita ja anksiolyyttisiä lääkeaineita, jotka ovat käyttökelpoisia psykoosien, kuten paranoian ja skitsofrenian hoidossa ja pelkotilojen lievittämisessä. Tähän 5 tarkoitukseen niitä voidaan antaa sellaisinaan tai farmaseuttisen kantajan kanssa niitä tarvitsevalle potilaalle. Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tavanomaiseen tapaan. Farmaseuttinen kantaja voi olla kiinteä aine tai neste.
10 Kiinteä kantaja voi tavanomaiseen tapaan muodostua yhdestä tai useammasta aineesta, jotka voivat myös toimia makuaineina, voiteluaineina, solubilisointiaineina, sus-pendointiaineina, täyteaineina, liukastusaineina, tablet-tipuristuksen apuaineina, sideaineina tai tabletin hajo-15 tusaineina; kantaja voi myös muodostaa kapseloivan materiaalin. Sopivia kiinteitä kantajia ovat esim. kalsiumfos-faatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokerit, laktoosi, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyylisel-luloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, polyvinyylipyr-20 rolidiini, matalalla sulavat vahat ja ioninvaihtohartsit.
Nestekantajia käytetään liuosten, suspensioiden, emulsioiden, siirappien, eliksiirien ja paineistettujen koostumusten valmistuksessa. Tehoaine voidaan liuottaa tai suspendoida farmaseuttisesti hyväksyttävään nestekanta-25 jaan, kuten veteen, orgaaniseen liuottimeen, kummankin seokseen tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin öljyihin tai rasvoihin. Nestekantaja voi sisältää muita sopivia farmaseuttisia lisäaineita, kuten solubilisointiaineita, emul-gointiaineita, puskureita, säilöntäaineita, makeutusainei-30 ta, makuaineita, suspendointlaineita, sakeuttamisaineita, väriaineita, viskositeetin säätöaineita, stabilointiaineita tai osmoosin säätöaineita. Parenteraaliannossa kantajana voi myös olla öljyesteri, kuten etyylioleaatti ja iso-propyylimyristaatti. Paineistettujen koostumusten neste-35 kantajana voi olla halogenoitu hiilivety tai muu farmaseuttisesti hyväksyttävä ponneaine.
12 8331 8
Steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa olevat farmaseuttisesti nestekoostumukset voidaan ruiskuttaa esim. lihakseen, vatsaonteloon tai ihonalaisesti. Steriilit liuokset voidaan myös ruiskuttaa laskimoon. Kun yhdis-5 te tehoaa suun kautta annettuna, se voidaan antaa suun kautta joko neste- tai kiintokoostumusmuodossa.
Farmaseuttinen koostumus on edullisesti annosyksik-kömuodossa esim. tabletteina, kapseleina tai esitäytettyinä ruiskeina.
10 Hoitavan lääkärin tehtävänä on määritellä kohteen- mukaisesti määrätyn psykoosin hoidossa käytettävä annostus. Huomioon otettavia muuttujia ovat esimerkiksi psykoo-silaji tai pelkotilan aste ja potilaan paino, ikä ja reagoimistapa.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta. Jokaisen esimerkin loppuun on liitetty valmistetun yhdisteen farmakologisen vaikutuksen arviointi. Ehdollistetun välttämisen testiarvot on ilmoitettu hyllyhypyn (S-J) suhteellisena aktiivisuutena ko. int-20 raperitoneaalisella (i.p.) annoksella mg/kg ja AB50-arvot on ilmoitettu vipuvaste-testissä (L-R) ko. annoksella suun kautta (p.o.) mg/kg. Limbisen D-2-sitoutumisen inhibitio-vakio on ilmoitettu konsentraationa mM. Kortikaalisen 5-HT2-sitoutumisen inhibitiovakio on samoin ilmoitettu kon-25 sentraationa nM. Kaikki yhdisteet olivat tehottomia apo- morfiiniantagonisteina.
Esimerkki 1 8-fluori-2,3,4, 5-tetrahydro-2-[4-pyridlnyyli )butyy- li]-!H-pyrldo[4,3-b]Indoli 30 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,5 g (0,0079 mol) 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolia, 1,7 g (0,016 mol) vastakuumennettua vedetöntä natriumkarbonaattia ja katalyyttinen määrä cesiumkarbonaattia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 2,33 g (0,016 mol) 35 4-pyridinyylibutyylibromidihydrobromidia.
Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, sitten liuotin poistettiin vakuumissa, kiinteä kakku suspendoitiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin 3 x 100 13 8331 8 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Otsikkoyhdiste erotettiin HPLC:llä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2,3 g 5 (saanto 92 %) otsikkoyhdistettä, joka muutettiin dihydro-kloridisuolaksi; sp. 210 - 212 °C.
Analyysi C20H22N3F. 2HC1.2H20: lie laskettu: C 57,97 H 6,3 N 10,14 saatu: C 57,67 H 5,78 N 10,29 10 S-J-aktiivisuus (20)? L-R 15,11 (p.o.) (10,38 - 34,33); lirabinen D-2 143 (92 - 214); kortikaalinen 5-HT2 480 (140 -980).
Esimerkki 2 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[2-(2-pyridlnyyli)-15 etyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indoli
Seosta, jossa oli 3,2 g (0,016 mol) 8-fluori- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolia, 1,79 g (0,017 mol) 2-vinyylipyridiiniä ja 2 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautuslämpötilassa 48 tuntia 30 ml:ssa metanolia. Liuo-20 tin poistettiin vakuumissa ja eristetty kiintoaine puhdistettiin HPLC:llä ja muutettiin dihydrokloridisuolaksi, jolloin saatiin 2,5 g (saanto 38 %) otsikkoyhdistettä; sp. 199 - 201 °C.
Analyysi C18H18N3F. 2HC1. H20: lie . 25 laskettu: C 55,96 H 5,7 N 10,88 saatu: C 56,51 H 5,39 N 10,96 S-J-aktiivisuus (20); L-R 37,64 p.o. (20,86 - 322,08); limbinen D-2 26 (13 - 42); kortikaalinen 5-HT2 173 (139 -220).
30 Esimerkki 3 2,3,4,5-tetrahydro-2-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]-1H-pyrido[4,3-b]Indoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 2,3,4,5-tetrahyd-35 ro-lH-pyrido[4,3-b]indolia 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro- lH-pyrido[4,3-b]indolin asemesta. Tuote muutettiin dihydrokloridisuolaksi; sp. 189 - 191 °C.
14 8331 8
Analyysi C18H19N3.2HCl^H20:lle laskettu: C 57,29 H 6,4 N 11,13 Cl 18,79 saatu: C 57,4 H 6,36 N 10,97 Cl 18,95 S-J-aktiivisuus (40); L-R hyvin heikko (40 p.o.); limbinen 5 D-2 33 % kons. 1 μΜ.
Esimerkki 4 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[2-(2-kinolinyyll)- etyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 2 menetelmän 10 mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 2-vinyylikinolii-nia 2-vinyylipyridiinin asemesta. Tuote muutettiin dihyd-rokloridisuolaksi; sp. 192 - 194 °C.
Analyysi C22H20N3F.2HCl:lle laskettu: C 62,63 H 5,45 N 9,96 15 Saatu: C 62,57 H 5,30 N 9,43 S-J-aktiivisuus (20); limbinen D-2 185 (ei C.I.)
Esimerkki 5 2.3.4.5- tetrahydro-2-[2-(2-kinolinyyli)etyyli]-1H- pyrido[4,3-b]indoli . 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-pyrido[4,3-b]indolia 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolin asemesta ja 2-vinyylikinoliinia 2-vinyylipyridiinin asemesta. Tuote muutettiin dihydro-25 kloridiksi; sp. 195 - 197 °C.
Analyysi C22H21B3.2HC1.1^20: lie laskettu: C 61,83 H 6,13 N 9,83 Cl 16,6 saatu: C 62,24 H 5,29 N 9,59 Cl 16,12 S-J-aktiivisuus (40); L-R heikko (40 p.o.); limbinen D-2 30 331 (238 - 410).
Esimerkki 6 2.3.4.5- tetrahydro-2-[4-(4-pyridinyyli)butyyli]- !H-pyrido[4,3-b]indoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmän 35 mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-pyrido[4,3-b]indolia 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolin asemesta. Tuote muutettiin dihyd-rokloridisuolaksi; sp. 204 - 206 °C.
15 8331 8
Analyysi C20H23N3.2HCl.H2O:lle laskettu: C 60,60 H 6,80 N 10,60 saatu: C 60,87 H 6,79 N 10,62 S-J-aktiivisuus (20; 40); L-R > 20 p.o.; limbinen D-2 40 % 5 kons. 1 μΜ.
Esimerkki 7 2,3,4,5-tetrahydro-2-[3-(3-pyridinyyli)propyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmän 10 mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-pyrido[4,3-b]indolia 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolin asemesta ja 3-pyridinyylipropyyli-bromidihydrobromidia 4-pyridinyylibutyylibromidisuolan asemesta.
15 Tuote muutettiin dihydrokloridisuolaksi; sp. 223 - 225 °C. Analyysi C19H21N3.2HCl.H20:lle laskettu: C 59,68 H 6,54 N 10,99 Cl 18,58 saatu: C 60,78 H 6,26 N 11,08 Cl 18,80 S-J-aktiivisuus (40); L-R 33,09 p.o. (25,58 - 50,65); lim-20 binen D-2 41 % kons. 1 μΜ; kortikaalinen 5-HT2 252 (197 -341).
Esimerkki 8 8-kloorl-2,3,4,5-tetrahydro-2-[4-(4-pyridlnyyll)-butyyli]-lH-pyrldo[4,3-b]indoli 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolia 8-fluori-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolin asemesta. Tuote muutettiin dihydrokloridisuolaksi; sp. 227 - 228 °C.
30 Analyysi C20H22C1N3.2HC1. H20: lie laskettu: C 55,74 H 6,03 N 9,75 saatu: C 55,74 H 5,86 N 9,61 S-J-aktiivisuus (40); L-R 36,08 p.o. (21,51 - 59,35); limbinen D-2 106 (26 - 263); kortikaalinen 5-HT2 60 (29 -35 132).
16 8331 8
Esimerkki 9 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[2-(2-pyrldinyyll)- etyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 2 menetelmän 5 mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolia 8-fluori-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolin asemesta. Tuote muutettiin dihydrokloridisuolaksi; sp. 198 - 200 °C.
Analyysi C20H22C1N3.2HC1. H20: lie 10 laskettu: C 53,67 H 5,5 N 10,43 saatu: C 53,32 H 5,3 N 10,21 S-J-aktiivisuus (40); L-R > 40 p.o.; limbinen D-2 103 (72 - 141).
Esimerkki 10 15 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[2-(2-kinolinyyli)- etyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolia 8-fluori-2,3,4,5-tet-20 rahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolin asemesta ja 2-vinyylikino-liinia 2-vinyylipyridiinin asemesta. Tuote muutettiin dihydrokloridisuolaksi; sp. 187 - 190 °C.
Analyysi C22H20ClN3.2HCl.H20:lle laskettu: C 58,37 H 5,19 N 9,27 25 saatu: C 58,34 H 5,30 N 9,29 S-J-aktiivisuus (40); L-R > 40 p.o.; limbinen D-2 82 (47 -136).
Esimerkki 11 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[3-(3-pyridinyyli)-30 propyyli]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 3-pyridinyylipro-pyylibromidihydrobromidia 4-pyridinyylibutyylibromidihyd-robromidin asemesta. Tuote muutettiin dihydrokloridisuo-: 35 läksi; sp. 215 - 218 °C.
Analyysi C19H20FN3. HC1.1%H20: lie laskettu: C 55,74 H 6,11 N 10,26 saatu: C 56,06 H 5,60 N 10,51 i7 8331 8 S-J-aktiivisuus (20); L-R 14,42 p.o. (9,94 - 30,74); lim-binen D-2 395 (165 - 848); kortlkaalinen 5-HT2 136 (76 -299).
Esimerkki 12 5 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[3-(2-pyridlnyyli )- propyyll]-!H-pyrido[4,3-b]Indoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 3-pyridinyylipro-pyylibromidihydrobromidia 4-pyridinyylibutyylibromidihyd-10 robromidin asemesta ja 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-py-rido[4,3-b]indolia 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido-[4,3-b]indolin asemesta. Tuote muutettiin dihydrokloridi-suolaksi; sp. 240 - 242 °C.
Analyysi C19H20ClN3.2HCl:lle 15 laskettu: C 57,22 H 5,56 N 10,54 saatu: C 57,60 H 5,49 N 10,68 S-J-aktiivisuus (40 i.p.); L-R > 40 p.o.; limbinen D-2 126 (85 - 183); kortlkaalinen 5-HT2 28 (12 - 66).
Esimerkki 13 20 8-fluorl-2,3,4,5-tetrahydro-2-{2-[2-(4-pyridlnyy- li)]etyyli}-lH-pyrido[4,3-b]indoli Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaisesti sillä erolla, että käytettiin 4-vinyylipyridii-niä 2-vinyylipyridiinin asemesta. Tuote muutettiin dihyd-25 rokloridisuolaksi; sp. 233 - 235 °C.
Analyysi C18FN3.2HC1:1 le laskettu: C 58,69 H 5,43 N 11,41 saatu: C 58,55 H 5,42 N 11,18 S-J-aktiivisuus (40 i.p.); L-R 22,85 (11,34 - 80,89); lim-30 binen D-2 110 (39 - 274); kortikaalinen 5-HT2 211 (165 -263).
Claims (14)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten T -karboliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 H 10 jossa R1 on vety tai halogeeni, R2 on 2-, 3- tai 4-pyri-dinyyli tai 2-kinolinyyli ja n on kokonaisluku 2, 3 tai 4; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että T-karboliini, 15 jolla on kaava II "<XX> 20 h jossa R1 on vety tai halogeeni, N-alkyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava CH2=CH-R2 tai X-(CH2)n-R2, jossa X on bromi tai kloori, ja haluttaessa muodostunut emäs muutetaan far- 25 maseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-fluo-ri-2,3,4,5-tetrahydro-2-[3—(3-pyridinyyli)propyyli]-1H-pyrido[4,3-b]indolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]- 30 indoli alkyloidaan 3-pyridinyylipropyylibromidilla ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-fluo-ri-2,3,4,5-tetrahydro-2-[2-( 4-pyridinyyli )etyyli] -lH-pyri- 35 do[4,3-b]indolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoli u 19 83318 alkyloidaan 4-vinyylipyridiinillä ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-fluo-r1-2,3,4,5-tetrahydro-2-[4—(4-pyridinyyli)butyyli]-lH-py-5 rido[4,3-b]indolin valmistamiseksi, tunnettu sii tä, että 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]in-doli alkyloidaan 4-pyridinyylibutyylibromidilla ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-fluo- ri-2,3,4,5-tetrahydro-2-[2-( 2-pyridinyyli )etyyli] -lH-pyri-do[4,3-b]indolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoli alkyloidaan 2-vinyylipyridiinillä ja haluttaessa saatu 15 tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2.3.4.5- tetrahydro-2-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]-lH-pyrido-[4,3-b]indolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoli alkyloidaan 20 2-vinyylipyridiinillä ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-fluo-ri-2,3,4,5-tetrahydro-2- [ 2-(2-kinolinyyli )etyyli]-lH-pyri-do[4,3-b]indolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, 25 että 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoli alkyloidaan 2-vinyylikinoliinilla ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2.3.4.5- tetrahydro-2-[2-(2-kinolinyyli)etyyli]-lH-pyrido- 30 [4,3-b]indolin valmistamiseksi, tunne ttu siitä, että 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoli alkyloidaan 2-vinyylikinoliinilla ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 35 2,3,4, 5-tetrahydro-2-[4-( 4-pyridinyyli Jbutyyli] -lH-pyrido- [4,3-b]indolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b] indoli alkyloidaan 20 8331 8 4-pyridinyylibutyylibromidilla ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,3,4,5-tetrahydro-2-[3-(3-pyridinyyli)propyyli]-lH-pyri- 5 do[4,3-b]indolln valmistamiseksi, tunnettu siltä, että 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b] indoli alkyloidaan 3-pyridinyylipropyylibromidilla ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 10 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[4-(4-pyridinyyli)butyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indolln valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indoli alkyloidaan 4-pyridinyylibutyylibromidilla ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyt- 15 täväksi suolaksi.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-2,3,4, 5-tetrahydro-2- [2-( 2-pyridinyyli )etyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indolln valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]- 20 indoli alkyloidaan 2-vinyylipyridiinillä ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-2- [2-( 2-kinolinyyli Jetyyli] - 25 lH-pyrido[4,3-b]indolln valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indoli alkyloidaan 2-vinyylikinoliinilla ja haluttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[3-(2-pyridinyyli Jpropyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indolln valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indoli alkyloidaan 3-pyridinyylipropyylibromidilla ja ha- 35 luttaessa saatu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyt täväksi suolaksi. Il 21 8331 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/776,180 US4636563A (en) | 1985-09-16 | 1985-09-16 | Antipsychotic γ-carbolines |
| US77618085 | 1985-09-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863692A0 FI863692A0 (fi) | 1986-09-12 |
| FI863692A FI863692A (fi) | 1987-03-17 |
| FI83318B true FI83318B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83318C FI83318C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=25106686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863692A FI83318C (fi) | 1985-09-16 | 1986-09-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4636563A (fi) |
| EP (1) | EP0223344B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6267083A (fi) |
| KR (1) | KR900002245B1 (fi) |
| CN (1) | CN1013864B (fi) |
| AR (1) | AR242208A1 (fi) |
| AT (1) | ATE55770T1 (fi) |
| AU (1) | AU590605B2 (fi) |
| CA (1) | CA1275099A (fi) |
| CY (1) | CY1595A (fi) |
| DE (1) | DE3673607D1 (fi) |
| DK (1) | DK440686A (fi) |
| EG (1) | EG18015A (fi) |
| ES (1) | ES2002656A6 (fi) |
| FI (1) | FI83318C (fi) |
| GB (1) | GB2180536B (fi) |
| GR (1) | GR862343B (fi) |
| HK (1) | HK53491A (fi) |
| HU (1) | HU195217B (fi) |
| IL (1) | IL79956A0 (fi) |
| MX (1) | MX3681A (fi) |
| NO (1) | NO163619C (fi) |
| NZ (1) | NZ217580A (fi) |
| PH (1) | PH22515A (fi) |
| PT (1) | PT83344B (fi) |
| SU (1) | SU1442074A3 (fi) |
| YU (1) | YU45023B (fi) |
| ZA (1) | ZA866258B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5328905A (en) * | 1987-07-20 | 1994-07-12 | Duphar International Research B.V. | 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives |
| US5360800A (en) * | 1987-09-03 | 1994-11-01 | Glaxo Group Limited | Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives |
| US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
| HU207078B (en) * | 1988-08-02 | 1993-03-01 | Glaxo Group Ltd | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US5008272A (en) * | 1988-08-15 | 1991-04-16 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| US5021569A (en) * | 1990-06-12 | 1991-06-04 | American Home Products Corporation | 4-azatricyclo[4.3.1.1(3,8)]undecylarylpiperazines with anxiolytic activity |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
| FR2715659B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-22 | Synthelabo | Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
| US20070179174A1 (en) * | 2003-12-08 | 2007-08-02 | Bachurin Sergei O | Methods and compositions for slowing aging |
| RU2283108C2 (ru) * | 2003-12-08 | 2006-09-10 | Сергей Олегович Бачурин | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| CN101268075A (zh) * | 2005-07-28 | 2008-09-17 | 百时美施贵宝公司 | 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚 |
| US20070117834A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-05-24 | David Hung | Methods and compositions for treating Huntington's disease |
| RU2338537C2 (ru) * | 2006-01-25 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670010A1 (de) * | 1966-12-07 | 1970-07-30 | Abbott Lab | Aroylalkylderivate von 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-pyride-[4,3b]-indolen und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US3522262A (en) * | 1968-09-10 | 1970-07-28 | Hoffmann La Roche | 5-(pyridylalkyl)-pyridoindole derivatives |
| US3502688A (en) * | 1968-09-10 | 1970-03-24 | Hoffmann La Roche | 5-(4-pyridylethyl)-pyridoindole derivatives |
| DE1952800C3 (de) * | 1969-10-20 | 1974-04-18 | Nautschno-Issledowatelskij Institut Farmakologii I Chimioterapii, Moskau | 3,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,9a-hexahydro-gamma-carbolin-dihydrochlorid |
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| DE2621729A1 (de) * | 1976-05-15 | 1977-12-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 2-(4-phenyl-4-cyanobutyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido- eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indole und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| NZ226032A (en) * | 1987-09-03 | 1991-12-23 | Glaxo Group Ltd | 2-(imidazolylmethyl)-pyrido or-azepino(4,3-b)indole-1(2h)-one derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-09-16 US US06/776,180 patent/US4636563A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-19 ZA ZA866258A patent/ZA866258B/xx unknown
- 1986-08-25 AU AU61813/86A patent/AU590605B2/en not_active Ceased
- 1986-09-02 AT AT86306745T patent/ATE55770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 DE DE8686306745T patent/DE3673607D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-02 EP EP86306745A patent/EP0223344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-03 GB GB8621226A patent/GB2180536B/en not_active Expired
- 1986-09-05 AR AR86305167A patent/AR242208A1/es active
- 1986-09-05 IL IL79956A patent/IL79956A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 PH PH34230A patent/PH22515A/en unknown
- 1986-09-08 MX MX368186A patent/MX3681A/es unknown
- 1986-09-10 YU YU1576/86A patent/YU45023B/xx unknown
- 1986-09-10 PT PT83344A patent/PT83344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 CA CA000517999A patent/CA1275099A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-12 ES ES8601849A patent/ES2002656A6/es not_active Expired
- 1986-09-12 SU SU864028180A patent/SU1442074A3/ru active
- 1986-09-12 FI FI863692A patent/FI83318C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-12 JP JP61216964A patent/JPS6267083A/ja active Pending
- 1986-09-12 GR GR862343A patent/GR862343B/el unknown
- 1986-09-13 CN CN86106194A patent/CN1013864B/zh not_active Expired
- 1986-09-15 EG EG581/86A patent/EG18015A/xx active
- 1986-09-15 DK DK440686A patent/DK440686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-15 KR KR1019860007738A patent/KR900002245B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-15 HU HU863942A patent/HU195217B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-15 NZ NZ217580A patent/NZ217580A/xx unknown
- 1986-09-15 NO NO863671A patent/NO163619C/no unknown
-
1991
- 1991-07-11 HK HK534/91A patent/HK53491A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1595A patent/CY1595A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83318B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. | |
| JP6357475B2 (ja) | Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 | |
| HUT70195A (en) | Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR20080094962A (ko) | 아미드 유도체 또는 그의 염 | |
| HUT74090A (en) | Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| NZ254785A (en) | Heterocyclically-condensed indoles and medicaments | |
| US20240287056A1 (en) | Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-ht 2a and 5-ht6 receptor antagonists | |
| Becker et al. | Pyrrolizidine esters and amides as 5-HT4 receptor agonists and antagonists | |
| EA022776B1 (ru) | Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| JP2014511883A (ja) | ２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体 | |
| AU2010340745B2 (en) | Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands | |
| WO2018066532A1 (ja) | モルヒナン誘導体を含む医薬組成物及びその鎮痛剤への使用 | |
| US4719211A (en) | 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties | |
| AU2020324546A1 (en) | 5-heteroaryl-pyridin-2-amine confounds as neuropeptide ff receptor antagonists | |
| Mawer et al. | Indole derivatives as dopamine D 4 antagonists | |
| JPH10503782A (ja) | 新規な５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION |