DE1952800C3

DE1952800C3 - 3,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,9a-hexahydro-gamma-carbolin-dihydrochlorid

Info

Publication number: DE1952800C3
Application number: DE1952800A
Authority: DE
Inventors: Nikolai Konstantinowitsch Barkow; Nikolai Konstantinowitsch Kochetkow; Natalya Fedorowna Kucherowa Geb. Koscheljowa; Nina Michailowna Scharkowa; Isida Grigoriewna Schukowa
Original assignee: NAUTSCHNO-ISSLEDOWATELSKIJ INSTITUT FARMAKOLOGII I CHIMIOTERAPII MOSKAU
Current assignee: NAUTSCHNO-ISSLEDOWATELSKIJ INSTITUT FARMAKOLOGII I CHIMIOTERAPII MOSKAU
Priority date: 1969-10-20
Filing date: 1969-10-20
Publication date: 1974-04-18
Also published as: DE1952800A1; DE1952800B2

Description

H₃C

35

Die Erfindung betrifft 3,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,9ahexahydro-y-carbolin-dihydrochlorid der Formel

_A

N-CH₃

J -2HC1

ein Verfahren, zu dessen Herstellung und Arzneimittel, die aus dieser Verbindung und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Das 3,6 - Dimethyl - l,2,3,4,4a,9a - hexahydroy-carboün-dihydrochjorid wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 3,6-Dimethyl-1,2,3,4 - tetrahydro - γ - carbolin - hydrochlorid in wäßrig-saurem Medium bei einer Temperatur bis 100⁰C mit Zinn oder amalgamiertem Zink reduziert, <Ias3,6-Dimethyl-l,?A4,4a,9a-hexahydro-y-carbolin aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und mit Chlorwasserstoff in das Dihydrochlorid überführt.

Man verwendet vorzugsweise als wäßrig-saures Medium ein wäßrig-salzsaures Medium.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt:

3,6 - Dimethyl - 1,2,3,4 - tetrahydro - γ - carbolinhydrochlorid löst man in Wasser, fügt Zinn oder amalgamiertes Zink hinzu, erwärmt das Reaktionsgemisch auf 100⁰C und tropft unter Rühren konzentrierte Salz- oder Schwefelsäure, zweckmäßig Salzsäure, hinzu. Das Gemisch erwärmt man 4,5 bis 6 Stunden. Das Reduktionsmittel und die Säure gibt man in mehreren Stufen zu. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch unter Abkühlen mit Eis auf eine Temperatur, die +15° C nicht übersteigt, Alkali zu und extrahiert mit Äther das 3,6 - Dimethyil,2,3,4,4a,9a-hexahydro-y-carbolin. Die ätherischen Auszüge trocknet man mit Magnesiumsulfat, destilliert den Äther ab, behandelt den Rückstand mit Chlorwasserstoff und erhält 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4 a,9ahexai;dro - γ - carbolin - dihydrochlorid.

Das 3,6 - Dimethyl - l,2,3,4,4a,9a - hexahydro- γ - carbolin - dihydrochlorid besitzt psychotrope, insbesondere neuroleptische, antidepressive und energiesierende Wirkung. Arzneimittel enthalten neben dem Wirkstoff z. B. einen pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten oder ein Lösungsmittel für Injektionslösungen,

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde hinsichtlich ihrer psychotropen Wirksamkeit und der Toxizität mit dem bekannten 2-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl) - phenthiazin verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

	Antiaggressiv	Tiere	•	Affen	*Wirkungsdosis in mg/kg)**	2-Chlor- HH3'-dimethyl- aminopropyl)- phenthiazin	Wirkungscharakter
Art der Wirkung		Mäuse		3,6-Dimethyl- l,2.3,4.4a,9a- hexahydro- j»-carbolin- dihydrochlorid	1,1	ED₅₀
Antiaggressiv		Ratten	0.04	(0,8 bis 1,7)
	Ratten		(0,03 bis 0,05)	3,5	ED₅₀
Äntiaggressiv		Ratten	0,22	(1,9 bis 6,3)
	Katzen	(0,13 bis 0,38)	7,4	ED₅₀
Antiaggressiv '	1,8	(3,9 bis 14,1)
	(0,8 bis 4,4)	oo	ED₅₀
Wirkung auf die bedingten Abwehr	6,8
reflexe	(4,1 bis 51,2)	3,0	ED₅₀
Wirkung auf die Bewegungsaktivität	0,5	(1,6 bis 5,7)
	(0,2 bis 1,1)	5	Vollkommene Unter drückung der Motilität
25

*) Bei den Versuchen an Katzen und AlTen wurden die Präparate intramuskulär, an anderen Tieren subkutan verabreicht.

Fortsetzung

An der Wirkung Wirkungsdosis in mg kg*)

3.6-DimethyI-

hexahydro-

;~carbolin-

di hydrochloric!

2-Chlor-

lCH3'-dinjelhyl-

aminopropyl)-

phenlhiazin

Wirkungscharakt?r

Muskelschwächende Wirkung

Wirkung auf die durch dl-Phenyl-2-aminopropan-sulfat hervorgerufene
Motilität

Toxizität

4,1
(22 bis 70)

IO

150

1.14
(0,54 bis 2,39)

120

ED,

'5O

2fache Verlängerung
der Wirkungsdauer

LD,

'50

*) Bei den Versudien an Katzen und Affen wurden die Präparate intramuskulär, an anderen Tieren subkutan verabreicht

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1

165,7 g S.o-Dimethyl-l.^^-tetrahydro-y-carbolinhydrochlorid löst man in 150 ml Wasser, gibt 198 g Zinkstaub und 0,25 g Quecksilber(II)-chlorid zu, erwärmt das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 60 bis 80⁰C und tropft unter Rühren 990 ml konzentrierte Salzsäure zu. Das Gemisch erwärmt man 1,5 bis 2 Stunden. Das Zufügen von Zinkstaub und Salzsäure wiederholt man noch zweimal in denselben Mengen und in der gleichen Zeitdauer. Dann bringt man in das Reaktionsgemisch einen Überschuß von 40 bis 50%iger konzentrierter Natronlauge unter Abkühlen mit Eis auf eine Temperatur nicht oberhalb +15° C ein und extrahiert viermal mit jeweils 1,65 1 Äther das erhaltene 3,6 - Dimethyll,2,3,4,4a,9a-hexahydro->>-carbolin. Die ätherischen Extrakte trocknet man mit Magnesiumsulfat. Zwei Drittel des Äthers destilliert man ab und gibt zum Rückstand 25%igen alkoholischen Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion (pH-Wert 4,0 bis 5,0) zu. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab. Die Ausbeute an Endprodukt, das ein weißer, in Wasser gut löslicher kristalliner Stoff mit cremefarbenem Stich ist, beträgt 138 g (72%); F. 274 bis 276" C.

Gefunden... C 56,91, H 7,23, N 9,85, Cl 25,62%,
56,88, 7,25, 9,66, 25,59%;
berechnet... C 56,73, H 7,32, N 10,18, Cl 25,76%;

B e i s ρ i e 1 2

8,3 g S.o-Dimethyl-l^^-tetrahydro-y-carbolinhydrochlorid löst man in 75 ml Wasser und gibt 160 g granuliertes Zinn und 100 ml konzentrierte

Salzsäure zu. Das Reaktionsgemisch kocht man 1,5 bis 2 Stunden. Man fügt noch zweimal 100 ml konzentrierte Salzsäure zu und kocht anschließend dieselbe Zeit Das erhaltene Gemisch wird filtriert. Die Behandlung mit Alkali, die Abtrennung der

Base und die Herstellung des Endproduktes führt man wie im Beispiel 1 angegeben durch. Man erhält 75 g Endprodukt (60%); F. 274 bis 276°C (aus 85%igem Äthylalkohol).

Claims

Patentansprüche:

1. 3,6 - Dimethyl - 1,2,3,4,4a^a - hexahydro - γ-carbolin-dihydrochlorid der Formel

N-CH₃

-2HC1

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,6-Dimethyl-1,2,3,4 - tetrahydro -γ- carbolin - hydrochloric! in wäßrig-saurem Medium bei einer Temperatur bis 100⁰C mit Zinn oder amalgamiertem Zink reduziert, das 3,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a^a-hexahydroy-carbolin aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und mit Chlorwasserstoff in das Dihydrochlorid überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus 3,6-Dimethyll,2,3,4,4a,9a - hexahydro - γ - carbolin - dihydrochlorid als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.