-
B e s c h r e i b u n g γ 3,6-DIMETHYL-1,2,3,4,4a,9a-HEXAHYDRO/KARBOLIN-DIHYDROCHLORID,
VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG DESSELBEN.
-
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindung
das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-γ karbolindihydrochlorid, Verfahren
zu dessen Herstellung und Verwendung desselben. Verbindung Die erfindungsgemäße
das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9a-hexahydro γ karblindihydrochlorid besitzt
die folgende Formel:
Die genannte Verbindung stellt einen weißen, in Wasser gut löslichen
kristallinen Stoff mit cremefarbenem Stich dar.
-
Schmp. 274-276°C.
-
Das 5,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-γ karbolindihydrochlorid
wird erfindungsgemäß durch Reduktion des 3,6--Diemthyl-1,2,3,4-tetrahydro- γ
karbolinhydrochlorids in einem wässerig-säuren Medium bei einer Temperatur bis 100°C
unter anschließender Alkalisierung der Reaktionsmasse, Abtrennung der erhaltenen
Base, des 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahy-Chlordro- >- karbolins, Behandlung
der Base mit dem wasserstoffchlorid und Abtrennung des Zielproduktes hergestellt.
-
Man verwendet zweckmäßig als Reduktionsmittel amalgamiertes Zink
oder Zinn.
-
Man verwendet vorzugsweise als wässerig-saures Medium wässerig-salzsaures
Medium.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt.
-
Das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro- γ -karbolinhydrochlorid
19st man im Wasser, fügt das Reduktionsmittel, amalgamiertes
Zink oder Zinn hinzu, wärmt das Reaktionsgemisch auf 100°C und tropft unter Rühren
konzentrierte Salz- oder Schwefelsäure, zweckmäßig Salzsäure hinzu. Das Gemisch
erwärmt man innerhalb 4,5-6 Stunden. Das Reduktionsmittel und die säure gibt man
in mehreren Stufen zu. Dann gibt man dein Reaktionsgemisch Alkali (unter Abkühlen
des Gemisches mit Eis
auf eine Temperatur, die +15tC nicht übersteigt)
zu und extra-@iert mit Äther die erhaltene Base, das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9a-hexahydro-
γ karbolin. Die ätherischen Auszüge trocknet Jian mit dem Magnesiumsulfat,
destilliert den Äther ab und behandelt den Rückstand mit
Man erhält das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro- γ karbolindichydrochlorid.
Die Ausbeute beträgt 60-72%. Schmp. 724-276°C.
-
ns wurde festgestellt, daß das 3,6 Diiii-ethyl-l,2,3,4,4a,9a--hexahydro-γ-karbolindihydrochlorid
pharmakologische Aktivität besitzt und als Wirkstoff eines Arzneimittels verwendet
werden kann.
-
Das erfindungsgemäße Arnzeimittel psychotroper Wirkung enthält als
Wirkstoff das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-γ-karbolindichydrochlorid.
Das Arzneimittel, das von uns im folgenden
Karbidin bezeichnet wurde, kann erfindungsgemäß den Wirkstoff vereinigt mit einem
pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten oder einem Lösungsmittel für Injektionslösungen
enthalten. Das Arzneimittel ist ein starkwirkendes psychotropes Mittel. Der Wirkungsmechanismus
ist bedingt durch seinen negativen Einfluß auf die adrenergischen Strukturen (adrenoblockierende
Wirkung und Verhinderung des Zurücktretens des freien @oradre@alins aus dem extrazellularen
Raum).
-
Die Wirkung des Earbidins tritt rasch, häufig nach einer einmaligen
Verwendung ein. Sein Effekt zeichnet sich durch eine Reine spezifiscner Besonderheiten,
aus - Vereinigung der
neuroleptischen, antidepresiven und energiesierenden
Wirkung, enge Ausrichtung auf bestimmte Syndrome und Zustände.
-
Das karbidin ist ein wirksames Arzneimittel für die Behandlung psychischer
Erkrankungen, hauptsächlich des depressiv-paranoiden Syndroms bei Schizophrenie
der Affektstörungen, bei einfacher Borm von Schizophrenie sowie für die Be, handlung
der Kranken mit alkoholischen Psychosen und Abstinentsyndrom.
-
Das Arzneimittel Karbiden wurde in Eliniken an 650 Kranken untersicht.
Bei der depresiv-paranoiden Form der Schizophrenie waren günstige kennzeichen fAr
die Behandlung mit dem Arneimittel ausgeprägte Schärfe des Zustandes mit pLötzlichein
Anfallbeginn, mit Ängstlichkeit, Unruhe, Massivität und Gespanntheit der ängstlichen
Erlebnisse, die häufig eine vitale Gefahr enthalten, sowie Vorherrschen von Gefühlswahnstörungen
über die effektiven mit ausgeprägtem, Kandinski--Clerambo-Syndrom, das eine ausgeprägte
sensorische Färbung aufweist.
-
Bei der Verwendung des Arzneimittels kommt es zur Beruhigung der
Kranken, der Rückentwicklugn des Gefühlswahns und der Halluzinationen, der psychischen
Automatismen unter gleichzeitiger Verreinigung der Depressionstiefe und allgemeiner
Aktivierung der Kranken. Manchmal beobachtet man einen Ausblitzartigen Effekt unter
treten aus dem psychischen Zustand im Laufe von 4-7 Tagen.
-
Bei der depressiv-paranoiden Schisophrenie beginnt die
Verwendung
des Präparates mit einer Dosis von i2,5 - 25 mZ peroral oder intramuskulär unter
weiterer Erhöhung der Dosis auf 75-100 mg und manchmal auf 150 mg teilweise 3 Mal
pro Tag.
-
Bei einer Verminderung des Genesungseffektes bei einer Dosis von
150 mg Arzneimittel pro Tag verringert man die dosis zweckmäßig auf Ys-5O ing, wodurch
eine weitere Verbesserung des Zustandes der Kranken begünstigt wird.
-
Die Wirkung des Krabidins bei der Zirkulationsschizophrenie mit depressiv-paranoiden
Struktur des Anfalls ist ähnlich der vorstehend beschriebenen. 3 ei anderen periodischen
Schizophrenien (oneirode Katatonie, akute Paraphrenia) übt das Arzneimittel eine
Wirkung aus beim Vorliegen im klinischen bild von depressiven Wahnstörungen. Das
twarbidin übt eine positive Wirkung bei depressiven Zuständen in einfacher
ocler Form aus
bei komplizierten Zuständen mit gewisser Zersteuerheit.
Derealisation und Störungen im Denken oder bei längeren subdepressiven Zuständen
mit des Gefühl der eigenen Veränderlichkeit, der Abschwächung der Empfindungen,
oder bei fast ununterbrochenen affektiven Schwenkungen mit dem Vorliegen von Depression
und dysphornischen Schattierung, Unzufriedenheit, Reizbarkeit. Bei affektiven Störungen
in Rahmen der einfachen Form wird das Arzneimittel mit einer Dosis von 12,5 mg unter
langsamer Erhöhung auf 75-100 mg und manchmal erforderlichenfalls kombiniert mit
dem @mipramin verordnet. Das Karbidin zeigt eine rasche
therapeutische
Wirkung bei akuten alkoholischen Paranoiden und akuten Halluzinosen.
-
Bei alkoilolischen Psychosen verwendet man das Arzneimittel in Form
von Injektionen je 50 mg intramuskulär unter Einführung nach 2 Stunden (bis 5-4
Injektionen) und dann 5 iI;ial pro Tag.
-
Das Arzneimittel ist wirksam bei nicht schweren Formen von Delirium
mit einem relativ nicht ausgeprägten Erregungszustand, bei fehlenden massiven halluzinatorischen
Erlebnissen unter Vorherrschen von illusorischen Störungen.
-
Eine positive Wirkung des Karbidins wurde auch bei abstinenten Syndromen
mit Verschwinden von Unruhe, illusorischen Störungen, vegetativen Störungen beobachtet.
-
Das Arzneimittel Karbidin verwendet man in Form von Pulver, Tabletten
zu je 25-mg und Injektionslösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 1,25 Gew.%.
-
Die Dosierung des Präparates hängt von verschiedenen psychopathologischen
Zuständen der Kranken ab. Besonders häufig verwendet man eine Anfaiigsdosis von
12,5 mg unter anschließender Erhöhung auf 75-100 mg, manchmal auf 150 mg.
-
Für das Arzneimittel besteht Kontraindikation bei Störungen der Leberfunktion
und Vergiftungen mit narkotischen und analgetischen Mitteln infolge der Fähigkeit
des Karbidins, die Wirkung der Narkotika und Analgetika zu potenzieren.-Die Nebenwirkungen
des Arzneimittels Karbidin sind unbedeutend. Manchmal beobachtet man einen leichten
Tremor hauptsächlich
in den oberen Extremitäten, Unbeweglichkeit
und Erhöhung des Muskeltonus, nicht ausgeprägte Hyperkinesen. In einigen Fällen
ist die Verordnung von Korrektoren Arthan und andere) notwendig.
-
s Zum besseren Vertehen des Verfahrens zur Herstellung von 3,6-Dimethyl-1,
2, 3, 4, 4a, 9a-hexahydro -γ -karbolindihydrochlorid werden folgende Beispiele
angefiihrt.
-
Beispiel 1. 165,7 g 3,6 Diemthyl-1,2,3,4,4a,9a-tetrahydro-γ-karbolinhydrochlorid
löst man in 150 ml Wasser auf, gibt 198 g Zinkstaub und 0.25 g Ätzsublimat zu, erwärmt
das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 60-80°C und tropft unter Rühren 990
ml konzentrierte Salzsäure hinzu; Das Gemisch erwärmt man innerhalb 1,5-2 Stunden.
Das Hinzufügen von Zinkstaub und Salzsäure wiederholt man noch zwei Mal in denselben
iV£'engen und in der gleichen Zeitdauer. Dann bringt man in das Reaktionsgemisch
den Überschuß von 40-50%iger konzent@ rirter Natronlauge unter Abkühlen mit Eis
auf eine Temperatur nicht oberhalb +15°C ein und extrahiert mit 6,6 ml Äther die
erhaltene Base, das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro- γ -karbolin (4 Mal
jeweils 1,65 1). Die ätherischen Extrakte trocknet man mit dem Magnesiumsulfat.
Den Äther destilliert man um 2/3 ab und gibt dem Rückstand die 25%ige alkoholische
Chlorwasserstofflösung bis zur sauren Reaktion ( pH 5,0-4,0) zu. Den ausgefallenen
Niederschlag filtriert man ab. Die
Ausbeute an Zielprodukt beträgt
138 g (72%). Schmp. 274-276°C.
-
Gefunden, %: C 56,91; 56,88; H 7,23; 7,25; N 9,85; 9,66: Cl 25,62;
25,59; Berechnet, %: C 56,73; H 7,32; N 10,18; Cl 25,76.
-
C13H20N2Cl2 Beispiel 2. 8,) g 3,6-Dimethyl-1,2,3,4, -tetrahydro-γ
-karbolinhydrochlorid löst man in 75 ml Wasser auf, gibt 160g granuliertes Zinn
und 100 ml konzentrierte Salzsäure zu.
-
Das Reaktionsgemisch kocht man 1,5-2 Stunden. Die Salzsäure fügt man
jeweils in derselben Menge zwei Mal hinzu und kocht während derselben Zeitdauer.
Das erhaltene Gemisch wird filtriert. Der Prozeß der Behandlung mit Alkali, die
Abtrennung der Base und die Herstellung des Zielproduktes füjirt man wie in dem
Beispiel 1 beschrieben durch. Man erhält 57 g Zielprodukt (60%). Schmp. 274-276°C
(aus dem 85%igen Äthylalkohol).