DE1795034C3 - Racemisches cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenylindolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Racemisches cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenylindolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
CH1
und dessen physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von racemischem cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin
der Formel I,
CH3 CH2-CH-N'
"CH3
CH3
CH3
sowie von dessen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise das Pseudoindol der Formel Il
CH3
CH2-CH-N
CH3
(II)
Vh3
reduziert und gegebenenfalls erhaltene Gemische von Stereoisomeren zur Isolierung der eis-Verbindung
der Formel I auftrennt und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihre Säureadditionssalze
überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen Träger-
und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung bets ifft als basisch substituiertes Indolin das racemische cis-3-(2-Dimethylamino-I-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin
der Formel
CH, CH3
CH1-CH-N
CH3
CH,
CH3 CH3
CH2-CH-N
'CH,
CH,
dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellen.
Die Reduktion kann durch naszierenden Wasserstoff erfolgen, den man in üblicher Weise durch Einwirkung
von Säuren, vorzugsweise von verdünnten Mineralsäuren auf unedle Metalle, wie z. B. Zink, Zinn, Eisen oder
Aluminium gewinnt. Man arbeitet hierbei in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem mit
diesem mischbaren Lösungsmittel, so z. B. mit niedrigen Carbinolen, bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C,
vorzugsweise unter Erwärmen bis zum Rückfluß.
Die Reduktion kann aber auch derart durchgeführt werden, daß man Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle,
wie zum Beispiel Natrium oder Magnesium auf Carbinole, wie zum Beispiel auf tert-Butanol bei mäßig
erhöhten Temperaturen einwirken läßt, wobei die Verbindung der Formel II vorteilhafterweise zuvor in
dem Carbinol gelöst wurde.
Anstelle der Alkalimetalle können auch deren Amalgame, wie zum Beispiel das Natriumamalgam,
verwendet werden.
Als Reduktionsmittel hat sich weiterhin oberflächlich amalgamiertes Aluminium gut bewährt, wobei wäßriges
Methanol oder Äthanol oder feuchter Äther als Reaktionsmed<um dienen.
Man kann das Pseudoindol der Formel II auch dadurch in das Indolin der Formel I überführen, daß man
es in einem geeigneten Lösungsmittel mit komplexen Metallhydriden behandelt, wobei das Reduktionsmittel
zweckmäßig im Überschuß verwendet wird. Man arbeitet dabei in den für diese Reduktionsmittel
gebräuchlichen Lösungsmitteln und bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur.
Eine weitere Methode, das Pseudoindol der Formel II in das Indolin der Formel I zu überführen, besteht darin,
daß es der elektrolytischen Reduktion unter bevorzugter Benutzung von Bleielektroden in saurer wäßriger
Lösung, unterworfen wird.
Die Reduktion des Pseudoindols der Formel Il oder von dessen Salzen zu dem Indolin der Formel I kann
auch mittels katalytisch erregtem Wasserstoff erfolgen.
Für die Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff eignen sich Katalysatoren von Metallen der
8. Nebengruppe des Periodischen Systems wie zum Beispiel Platinschwarz, Platindioxid oder Palladium auf
Trägermaterialien, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, außerdem der Kupfer-Chromoxyd-Katalysator nach
Adkins.
Bei Verwendung von Edelmetallkatalysatoren arbeitet man zweckmäßigerweise mit geringem Wasserstoffüberdruck
bis etwa 5 Atmosphären, bei Temperaturen
fts zwischen 200C und 100cC, vorzugsweise bei 20°C bis
40°C, und vorzugsweise in sauren, wäßrigen Lösungen, zum Beispiel in verdünnter Salzsäure.
Werden Raney-M^talle oder Kupfer-Chromoxid als
Werden Raney-M^talle oder Kupfer-Chromoxid als
Katalysatoren eingesetzt, so sind Wasserstoffdrücke von 100 bis 100 at und Temperaturen von 100 bis 200° C
erforderlich. Die Reaktion wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel in Alkoholen
wie Methanol, Äthanol oder in Äthern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in Estern, wie Essigsäureäthylestcr
durchgeführt.
Entstehen bei der Reduktion der Verbindung der Formel II Gemische zweier stereoisomerer Indoline der
Formel I1 bei denen der Phenylrest in 3-Stellung und der
Methylrest in 2-Stellung eis- oder transständig zueinander
angeordnet sind, so können diese Gemische mittels üblicher physikalischer Methoden aufgetrennt werden,
am einfachsten gelingt dies durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze, zum Beispiel ihrer Oxalate oder
Salicylate.
Überraschenderweise hat es sich jedoch gezeigt, daß die Reduktion mix Zink oder Zinn in Gegenwart
verdünnter Mineralsäuren oder mit oberflächlich amalgamiertem Aluminium und die elektrolytische
Reduktion überwiegend zu dem Indolin der Formel I1 bei dem der Phenylrest in 3-Stellung und der Alkylrest in
2-Stellung cisständig zueinander angeordnet sind, führt.
Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ihrer
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt
werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Frage.
Die als Ausgangssubstanz verwendete Verbindung der Formel II läßt sich beispielsweise durch Cyclisierung
des Phenylhydrazons der Formel
CH-CH5-CH-N
CH3
Ν —Ν
CH3
CH3
(IH) beschriebenen Substanzen
2-Methyl-3-phenyl-3-[2-(4-phenyl-piperidino)-
äthyl]-pseudoindol
(vgL Beispiel 1) = F-B 57
äthyl]-pseudoindol
(vgL Beispiel 1) = F-B 57
und
2-MethyI-3-phenyl-3-[2-(4-pheaylpiperazino)-äthyl]-pseudoindol
(vgl. Beispiel 6) = F-B 144
durchgeführt
Dabei wurde die analgetische Wirkung nach der Methode von Reinhard und de Beer (Burn, Biolog. Standardization, 2. ed. Oxford) an Mäusen bestimmt Pro Dosis wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt.
Dabei wurde die analgetische Wirkung nach der Methode von Reinhard und de Beer (Burn, Biolog. Standardization, 2. ed. Oxford) an Mäusen bestimmt Pro Dosis wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt.
Durch Applikation von elektrischen Impulsen auf den
Schwanz der Tiere wurde die Reizschwelle (= Anzahl der Impulse bis zur Reaktion der Mäuse [Piepsen]) vor
Substanzgabe im Abstand von 10 Minuten zweimal bestimmt Nach Substanzgabe wurde die Bestimmung
im Abstand von 15 Minuten so oft wiederholt, bis die Wirkung deutlich abgeklungen war, meist bis zu 90
Minuten. Eine analgetische Wirkung ist daran zu erkennen, daß die Reizschwelle erhöht wird. Die
maximale Erhöhung der Reizschwelle, ausgedrückt in Prozent des Montrollwertes, diente als Maß der
Wirkung. Aus Dosis-Wirkungskurven im semilogarithmischen Koordinatensystem wurde die ED100, d. h. die
Dosis, die eine Erhöhung der Reizschwelle um 100% bewirkt, graphisch ermittelt.
Die EDioo- Werte sind in der Tabelle wiedergegeben.
Analgetische Wirkung der geprüften Verbindungen
in Gegenwart eines Kondensationsmittels unter Ammoniakabspaltung und gegebenenfalls durch anschließende
Abtrennung von dabei noch entstandenen Indolderivaten zum Beispiel durch Kristallisation erhalten.
Die Verbindung der Formel I besitzt wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie ist insbesondere
analgetisch, antiphlogistisch und antitussiv wirksam ohne eine Sucht zu erzeugen.
Die pharmakologische Prüfung bezüglich der analgetischen Eigenschaften und der Verträglichkeit von
cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenylindolin-hydrochlorid
= C-L 914
wurde im Vergleich zu
d^-Dimethylamino-S-methyl-
l,2-diphenyl-2-butanol-
propionat — d-Propoxyphen
und den in der britischen Patentschritt Nr. 11 Il 489
Substanz | η | Erhöhung der Reiz |
schwelle um 100% | ||
= EDioo in mg/kg p. 0. | ||
C-L 914 | 80 | 4,05 |
d-Propoxyphen | 30 | 30,00 |
F-B 57 | 30 | 3,90 |
F-B 144 Cl* | 30 | 20,7 |
η - Zahl der Tiere. | ||
Cl* = Hydrochloric). |
Die akute Toxizität wurde ebenfalls an Mäusen bestimmt. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet. Jede
Substanz wurde mit 2 bis 4 verschiedenen Dosen oral gegeben und die innerhalb von 14 Tagen gestorbenen
Tiere ermittelt. Aus der graphischen Darstellung der Ergebnisse wurde die LD50, d. h. die Dosis, die 50% der
Tiere tötet, ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle wiedergegeben.
Akute Toxizität der geprüften Verbindungen
Substanz
LDso in mg/kg p. o.
C-L 914
d-Propoxyphen
F-B 57
F-B 144
d-Propoxyphen
F-B 57
F-B 144
222
338
2000
2320
Die Verbindung C-L914 und die Vergleichsverbindungen
F-B 57 und F-B 144 wurden durch das Department of Health, Education and Welfare. Nat.
Institut of Health, Bethesda/USA, auf ihre suchterzeugende
Wirkung untersucht und die Ergebnisse in den Reports des Committee of problems of drug dependence
veröffentlicht Danach war C-L 914 nicht in der Lage, am Affen die Abstinenzsymptome nach Morphinentzug
zu unterdrücken. Das bedeutet, die erfindungsgemäße Verbindung erzeugt keine Sucht Dagegen waren die
Verbindungen F-B 57 und F-B 144 schon mit geringeren Dosen in der Lage, Morphin bei morphinabhängigen
Affen voll zu ersetzen. Das bedeutet daß die Verbindungen am Menschen suchterzeugend wirken.
Aus einem Vergleich der oben beschriebenen pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen der
erfindungsgemäßen Verbindung und der Vergleichssubstanzen geht hervor:
a) C-L 914 ist wesentlich stärker analgetisch wirksam als d-Propoxyphen und der Abstand zwischen
analgetisch wirksamen und toxLchen Dosen beträgt für C-L 9J4 55 und für d-Propoxyphen
11,3. Darin liegt eine wesentlich größere Sicherheit bei der Anwendung als Arzneimittel für C-L 914.
b) Gegenüber den Vergleichssubstanzen F-B 57 und F-B 144 besteht für C-L 914 nicht die Gefahr, daß
Patienten bei wiederholter Einnahme der Verbindung eine morphinartige Sucht entwickeln. C-L 914
besitzt dadurch entscheidende Vorteile für die Therapie.
Die pharmakologischen Prüfungen haben somit für C-L 914 eine eindeutige Überlegenheit als Analgetikiim
mit großem therapeutischem Sicherheitsfaktor und fehlenden Nebenwirkungen gegenüber den Vergleichssubstanzen ergeben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
10%iger Schwefelsaure und gab diese Losung in den
Kathodenraum einer Eiektrolysierapparatur mit Bleielektroden. Man reduzierte bei einer Spannung von 7
bis 8 Volt und einer Stromstärkt; von 17 Ampere bei M
bis 600C. Nach Beendigung der Reduktion, die man
dünnschichtchromatographisch verfolgte, wurde aus der Lösung durch Zugabe von Lauge die Base
abgeschieden, die man in Äther aufnahm. Durch Zugabe einer Lösung von Salicylsäure in Äther fällte man hierin
■ο das Salicylat (cis-Form) des indolinderivates.
F.: 90-91° C, Ausbeute: 65% (der Theorie).
Die beanspruchte Verbindung kann zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate, wie Ampullen, Tropfen, Schüttelmixturen, Tabletten, Suppositorien etc, eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt 5—300 mg, bevorzugt 10—100 mg, für Kinder etwa die Hälfte. Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen.
F.: 90-91° C, Ausbeute: 65% (der Theorie).
Die beanspruchte Verbindung kann zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate, wie Ampullen, Tropfen, Schüttelmixturen, Tabletten, Suppositorien etc, eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt 5—300 mg, bevorzugt 10—100 mg, für Kinder etwa die Hälfte. Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen.
Beispiel I
Ampullen mit 50 mg Wirkstoff
Ampullen mit 50 mg Wirkstoff
40
Zusammensetzung | Wirkstoff | 50,0 mg |
Milchsäure 90% | 9,5 mg | |
Na2HPO4 ■ 2 H2O | 10,5 mg | |
Natriumpyrosulfit | 2,0 mg | |
Dest. Wasser, ad. | 2 ml | |
5°
ße'spiel 1
cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin
In einem Kolben, der mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet war, löste man 50 g
3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenyl-pseudoindol in 250 ml Äthanol und gab 70 g Zinkstaub zu.
Unter stetem Rühren tropfte man 300 ml 36%ige Salzsäure ein, wobei die Außentemperatur auf
80—90°C gehalten wurde. Nach etwa 6 Stunden goß
man in Wasser und gab so viel konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (oder Natronlauge) hinzu, bis sich der
entstehende feste Niederschlag wieder löste und sich ein öl abschied, das man in Benzol aufnahm Die
Benzollösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei erhielt man die obengenannte Base, die
man aus Petroläther umkristallisierte. Ausbeute: 45 g, farblose Kristalle (cis-Form) vom Schmelzpunkt 91° C.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmolz bei 254° C.
cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyI)-2-methyl-3-phenyl-indolin
5,0 g 3-(2-Dimethylamino-l-propyl)-2-methyl-3-phenyl-pseudoindolhydrochlorid
löste man in 500 ml Herstellungsverfahren
In ca. 90% der benötigten Wassermenge wurden der Reihe nach Milchsäure, Natriumphosphat, die Wirksubstanz
und Natriumpyrosulfit gelöst. Die Lösung wurde auf das gegebene Volumen aufgefüllt, unter Stickstoff-Druck
sterilfiltriert und unter Schutzbegasung in farblose 2-ml-Ampullen abgefüllt. Das verwendete
Wasser muß von Sauerstoff frei sein. Alle Vorgänge müssen unter Stickstoffbegasung erfolgen.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel II
Tropfen mit 20 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
100 ml Tropfenlösung enthalten:
100 ml Tropfenlösung enthalten:
Wirkstoff | 2,0 g |
Saccharin-Natrium | 1.0 g |
p-Oxybenzoesäuremethylester | 0,1g |
Milchsäure 90% | 0,47 g |
Ha2HPO4 · 2 H2O | 0,53 g |
Natriumpyrosulfit | 0,1g |
Äthanol | 10,0 g |
Dest. Wasser, ad. | 100 ml |
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz, die Milchsäure, das Dinatriumhydrogenphosphat, das Saccharin-Natrium und das Natriumpyrosulfit
löste man nacheinander in ca. 80,0 g Wasser und fügte dazu die Auflösung des Konservierungsmittels
in Äthanol. Es wurde filtriert.
1 ml TropflösunE enthält 20 me Wirkstoff.
Beispiel III Tabletten mit 20 mg Wirkstoff
Zusammensetzung I Tablette enthält:
Wirkstoff | 20,0 mg |
Milchzucker | 90,0 mg |
Kartoffelstärke | 80,0 mg |
Polyvinyl-pyrrolidon | 10,0 mg |
Cellulose mikrokristallin | 23,0 mg |
Magnesiumstearat | 2,0 mg |
225,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wurde mit einer 20%igen wäßrigen
Lösung des Polyvinylpyrrolidon gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert
und bei 45°C getrocknet. Das Granulat wurde nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit den restlichen
Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg.
Stempel: 9 mm, flach, Teilkerbe.
Beispie! IV Suppositorien mit 20 mg Wirkstoff
Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält:
cis-3-{2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin-
hydrochlorid
Suppositorienmasse,
vgl. Römpp, Chemie Lexikon, 1966, Spalte 7211
Herstellungsverfahren
20,0 mg
1600,0 mg 1620,0 mg
Der feinpulverisierte Wirkstoff wurde in der geschmolzenen
und auf 400C abgekühlten Zäpfchenmasse
suspendiert und in vorgekühlte Formen ausgegossen. Zäpfchengewicht: 1,62 g.
Ampullen mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
1 Ampulle enthält:
Wirkstoff
Natriumpyrosulfit
Natriumchlorid
Dest. Wasser, ad.
Natriumpyrosulfit
Natriumchlorid
Dest. Wasser, ad.
50,0 mg 2,0 mg 5,0 mg 2,0 ml
Herstellungsverfahren
Wirkstoff und die beiden Salze wurden in dem größten Teil der benötigten Wassermenge gelöst und
anschließend auf das verlangte Volumen mit Wasser aufgefüllt. Die Lösung wurde steril filtriert und in
Ampullen zu 2 ml abgefüllt. Es wurde 20 Minuten bei 120° C sterilisiert.
Beispiel VI Tropfen mit 50,0 mg Wirkstoff 100 ml Tropflösung enthalten:
Wirkstoff | 4,0 g |
Saccharin-Na | 1,0 g |
Glycerin | 15,0 g |
p-Oxybenzoesäuremethylester | 0,1g |
Menthol | 0,05 g |
Äthanol, rein | 10,0 g |
DesL Wasser, ad. | 100,0 g |
Herstellungsverfahren
Man löste die Wirksubstanz und das Saccharin-Natri
um in ca. 70 ml Wasser. In Äthanol wurden nacheinan der das Konservierungsmittel und das Menthol gelöst
und zur wäßrigen Lösung hinzugegeben. Anschließenc fügte man das Glycerin hinzu und füllte mit Wasser aul
100 ml auf. Es wurde filtriert.
1 ml Tropflösung enthält 40 mg Wirkstoff.
Claims (1)
1. Racemisches cis-3-(2-Dimethylamine-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin
der Formel 1
mit anorganischen oder organischen Sauren und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel.
Das Indolin der Formel I läßt sich in an sich bekannter
Weise durch Reduktion des Pseudoindols der Formel
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---|---|---|---|
DE19681795034 DE1795034C3 (de) | 1968-07-31 | Racemisches cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenylindolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
DE19691931477 DE1931477A1 (de) | 1968-07-31 | 1969-06-20 | Optisch aktive Isomere von basisch substituierten Indolinen |
FI208869A FI52855C (fi) | 1968-07-31 | 1969-07-14 | Menetelmä valmistaa analgeettisia emäksisesti substituoituja cis- ja t rans-indoliineja tai näiden seoksia, tai näiden optisesti aktiivisia i someerejä |
RO6054669A RO56642A (de) | 1968-07-31 | 1969-07-16 | |
ES369805A ES369805A1 (es) | 1968-07-31 | 1969-07-23 | Procedimiento para la preparacion de nuevas indolinas basi-camente sustituidas. |
SE1059269A SE360654B (de) | 1968-07-31 | 1969-07-28 | |
CS524669A CS158250B2 (de) | 1968-07-31 | 1969-07-28 | |
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BR21118269A BR6911182D0 (pt) | 1968-07-31 | 1969-07-30 | Processo para a preparacao de indolinas basicamente substituidas |
YU198269A YU34181B (en) | 1968-07-31 | 1969-07-30 | Process for preparing basically substituted indolines |
IE106169A IE33249B1 (en) | 1968-07-31 | 1969-07-30 | Substituted indolines |
IL3274069A IL32740A (en) | 1968-07-31 | 1969-07-30 | Basically substituted indolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NL6911685A NL162069C (nl) | 1968-07-31 | 1969-07-31 | Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch prepa- raat met analgetische eigenschappen, gevormd preparaat, verkregen onder toepassing van die werkwijze, en werk- wijze voor de bereiding van daartoe geschikte verbin- dingen. |
CA058,375A CA954134A (en) | 1968-07-31 | 1969-07-31 | Basically substituted indolines and processes for the production thereof |
BE736919D BE736919A (de) | 1968-07-31 | 1969-07-31 | |
CH1169569A CH513851A (de) | 1968-07-31 | 1969-07-31 | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Indoline |
FR6926305A FR2014088B1 (de) | 1968-07-31 | 1969-07-31 | |
GB3844669A GB1237034A (en) | 1968-07-31 | 1969-07-31 | Substituted indolines |
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---|---|---|---|
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Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1795034A1 DE1795034A1 (de) | 1972-01-27 |
DE1795034B2 DE1795034B2 (de) | 1977-06-23 |
DE1795034C3 true DE1795034C3 (de) | 1978-02-02 |
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