DE1795034C3 - Racemisches cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenylindolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Racemisches cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenylindolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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DE1795034C3 DE19681795034 DE1795034A DE1795034C3 DE 1795034 C3 DE1795034 C3 DE 1795034C3 DE 19681795034 DE19681795034 DE 19681795034 DE 1795034 A DE1795034 A DE 1795034A DE 1795034 C3 DE1795034 C3 DE 1795034C3
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Description

CH1
und dessen physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von racemischem cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin der Formel I,
CH3 CH2-CH-N'
"CH3
CH3
CH3
sowie von dessen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Pseudoindol der Formel Il
CH3
CH2-CH-N
CH3
(II)
Vh3
reduziert und gegebenenfalls erhaltene Gemische von Stereoisomeren zur Isolierung der eis-Verbindung der Formel I auftrennt und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung bets ifft als basisch substituiertes Indolin das racemische cis-3-(2-Dimethylamino-I-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin der Formel
CH, CH3
CH1-CH-N
CH3
CH,
CH3 CH3
CH2-CH-N
'CH,
CH,
dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellen.
Die Reduktion kann durch naszierenden Wasserstoff erfolgen, den man in üblicher Weise durch Einwirkung von Säuren, vorzugsweise von verdünnten Mineralsäuren auf unedle Metalle, wie z. B. Zink, Zinn, Eisen oder Aluminium gewinnt. Man arbeitet hierbei in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem mit diesem mischbaren Lösungsmittel, so z. B. mit niedrigen Carbinolen, bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C, vorzugsweise unter Erwärmen bis zum Rückfluß.
Die Reduktion kann aber auch derart durchgeführt werden, daß man Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, wie zum Beispiel Natrium oder Magnesium auf Carbinole, wie zum Beispiel auf tert-Butanol bei mäßig erhöhten Temperaturen einwirken läßt, wobei die Verbindung der Formel II vorteilhafterweise zuvor in dem Carbinol gelöst wurde.
Anstelle der Alkalimetalle können auch deren Amalgame, wie zum Beispiel das Natriumamalgam, verwendet werden.
Als Reduktionsmittel hat sich weiterhin oberflächlich amalgamiertes Aluminium gut bewährt, wobei wäßriges
Methanol oder Äthanol oder feuchter Äther als Reaktionsmed<um dienen.
Man kann das Pseudoindol der Formel II auch dadurch in das Indolin der Formel I überführen, daß man es in einem geeigneten Lösungsmittel mit komplexen Metallhydriden behandelt, wobei das Reduktionsmittel zweckmäßig im Überschuß verwendet wird. Man arbeitet dabei in den für diese Reduktionsmittel gebräuchlichen Lösungsmitteln und bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur.
Eine weitere Methode, das Pseudoindol der Formel II in das Indolin der Formel I zu überführen, besteht darin, daß es der elektrolytischen Reduktion unter bevorzugter Benutzung von Bleielektroden in saurer wäßriger Lösung, unterworfen wird.
Die Reduktion des Pseudoindols der Formel Il oder von dessen Salzen zu dem Indolin der Formel I kann auch mittels katalytisch erregtem Wasserstoff erfolgen.
Für die Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff eignen sich Katalysatoren von Metallen der 8. Nebengruppe des Periodischen Systems wie zum Beispiel Platinschwarz, Platindioxid oder Palladium auf Trägermaterialien, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, außerdem der Kupfer-Chromoxyd-Katalysator nach Adkins.
Bei Verwendung von Edelmetallkatalysatoren arbeitet man zweckmäßigerweise mit geringem Wasserstoffüberdruck bis etwa 5 Atmosphären, bei Temperaturen
fts zwischen 200C und 100cC, vorzugsweise bei 20°C bis 40°C, und vorzugsweise in sauren, wäßrigen Lösungen, zum Beispiel in verdünnter Salzsäure.
Werden Raney-M^talle oder Kupfer-Chromoxid als
Katalysatoren eingesetzt, so sind Wasserstoffdrücke von 100 bis 100 at und Temperaturen von 100 bis 200° C erforderlich. Die Reaktion wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel in Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder in Äthern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in Estern, wie Essigsäureäthylestcr durchgeführt.
Entstehen bei der Reduktion der Verbindung der Formel II Gemische zweier stereoisomerer Indoline der Formel I1 bei denen der Phenylrest in 3-Stellung und der Methylrest in 2-Stellung eis- oder transständig zueinander angeordnet sind, so können diese Gemische mittels üblicher physikalischer Methoden aufgetrennt werden, am einfachsten gelingt dies durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze, zum Beispiel ihrer Oxalate oder Salicylate.
Überraschenderweise hat es sich jedoch gezeigt, daß die Reduktion mix Zink oder Zinn in Gegenwart verdünnter Mineralsäuren oder mit oberflächlich amalgamiertem Aluminium und die elektrolytische Reduktion überwiegend zu dem Indolin der Formel I1 bei dem der Phenylrest in 3-Stellung und der Alkylrest in 2-Stellung cisständig zueinander angeordnet sind, führt.
Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Frage.
Die als Ausgangssubstanz verwendete Verbindung der Formel II läßt sich beispielsweise durch Cyclisierung des Phenylhydrazons der Formel
CH-CH5-CH-N
CH3
Ν —Ν
CH3
CH3
(IH) beschriebenen Substanzen
2-Methyl-3-phenyl-3-[2-(4-phenyl-piperidino)-
äthyl]-pseudoindol
(vgL Beispiel 1) = F-B 57
und
2-MethyI-3-phenyl-3-[2-(4-pheaylpiperazino)-äthyl]-pseudoindol
(vgl. Beispiel 6) = F-B 144
durchgeführt
Dabei wurde die analgetische Wirkung nach der Methode von Reinhard und de Beer (Burn, Biolog. Standardization, 2. ed. Oxford) an Mäusen bestimmt Pro Dosis wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt.
Durch Applikation von elektrischen Impulsen auf den
Schwanz der Tiere wurde die Reizschwelle (= Anzahl der Impulse bis zur Reaktion der Mäuse [Piepsen]) vor Substanzgabe im Abstand von 10 Minuten zweimal bestimmt Nach Substanzgabe wurde die Bestimmung im Abstand von 15 Minuten so oft wiederholt, bis die Wirkung deutlich abgeklungen war, meist bis zu 90 Minuten. Eine analgetische Wirkung ist daran zu erkennen, daß die Reizschwelle erhöht wird. Die maximale Erhöhung der Reizschwelle, ausgedrückt in Prozent des Montrollwertes, diente als Maß der Wirkung. Aus Dosis-Wirkungskurven im semilogarithmischen Koordinatensystem wurde die ED100, d. h. die Dosis, die eine Erhöhung der Reizschwelle um 100% bewirkt, graphisch ermittelt.
Die EDioo- Werte sind in der Tabelle wiedergegeben.
Analgetische Wirkung der geprüften Verbindungen
in Gegenwart eines Kondensationsmittels unter Ammoniakabspaltung und gegebenenfalls durch anschließende Abtrennung von dabei noch entstandenen Indolderivaten zum Beispiel durch Kristallisation erhalten.
Die Verbindung der Formel I besitzt wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie ist insbesondere analgetisch, antiphlogistisch und antitussiv wirksam ohne eine Sucht zu erzeugen.
Die pharmakologische Prüfung bezüglich der analgetischen Eigenschaften und der Verträglichkeit von
cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenylindolin-hydrochlorid = C-L 914
wurde im Vergleich zu
d^-Dimethylamino-S-methyl-
l,2-diphenyl-2-butanol-
propionat — d-Propoxyphen
und den in der britischen Patentschritt Nr. 11 Il 489
Substanz η Erhöhung der Reiz
schwelle um 100%
= EDioo in mg/kg p. 0.
C-L 914 80 4,05
d-Propoxyphen 30 30,00
F-B 57 30 3,90
F-B 144 Cl* 30 20,7
η - Zahl der Tiere.
Cl* = Hydrochloric).
Die akute Toxizität wurde ebenfalls an Mäusen bestimmt. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet. Jede Substanz wurde mit 2 bis 4 verschiedenen Dosen oral gegeben und die innerhalb von 14 Tagen gestorbenen Tiere ermittelt. Aus der graphischen Darstellung der Ergebnisse wurde die LD50, d. h. die Dosis, die 50% der Tiere tötet, ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle wiedergegeben.
Akute Toxizität der geprüften Verbindungen
Substanz
LDso in mg/kg p. o.
C-L 914
d-Propoxyphen
F-B 57
F-B 144
222
338
2000
2320
Die Verbindung C-L914 und die Vergleichsverbindungen F-B 57 und F-B 144 wurden durch das Department of Health, Education and Welfare. Nat.
Institut of Health, Bethesda/USA, auf ihre suchterzeugende Wirkung untersucht und die Ergebnisse in den Reports des Committee of problems of drug dependence veröffentlicht Danach war C-L 914 nicht in der Lage, am Affen die Abstinenzsymptome nach Morphinentzug zu unterdrücken. Das bedeutet, die erfindungsgemäße Verbindung erzeugt keine Sucht Dagegen waren die Verbindungen F-B 57 und F-B 144 schon mit geringeren Dosen in der Lage, Morphin bei morphinabhängigen Affen voll zu ersetzen. Das bedeutet daß die Verbindungen am Menschen suchterzeugend wirken.
Aus einem Vergleich der oben beschriebenen pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung und der Vergleichssubstanzen geht hervor:
a) C-L 914 ist wesentlich stärker analgetisch wirksam als d-Propoxyphen und der Abstand zwischen analgetisch wirksamen und toxLchen Dosen beträgt für C-L 9J4 55 und für d-Propoxyphen 11,3. Darin liegt eine wesentlich größere Sicherheit bei der Anwendung als Arzneimittel für C-L 914.
b) Gegenüber den Vergleichssubstanzen F-B 57 und F-B 144 besteht für C-L 914 nicht die Gefahr, daß Patienten bei wiederholter Einnahme der Verbindung eine morphinartige Sucht entwickeln. C-L 914 besitzt dadurch entscheidende Vorteile für die Therapie.
Die pharmakologischen Prüfungen haben somit für C-L 914 eine eindeutige Überlegenheit als Analgetikiim mit großem therapeutischem Sicherheitsfaktor und fehlenden Nebenwirkungen gegenüber den Vergleichssubstanzen ergeben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
10%iger Schwefelsaure und gab diese Losung in den Kathodenraum einer Eiektrolysierapparatur mit Bleielektroden. Man reduzierte bei einer Spannung von 7 bis 8 Volt und einer Stromstärkt; von 17 Ampere bei M bis 600C. Nach Beendigung der Reduktion, die man dünnschichtchromatographisch verfolgte, wurde aus der Lösung durch Zugabe von Lauge die Base abgeschieden, die man in Äther aufnahm. Durch Zugabe einer Lösung von Salicylsäure in Äther fällte man hierin
■ο das Salicylat (cis-Form) des indolinderivates.
F.: 90-91° C, Ausbeute: 65% (der Theorie).
Die beanspruchte Verbindung kann zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate, wie Ampullen, Tropfen, Schüttelmixturen, Tabletten, Suppositorien etc, eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt 5—300 mg, bevorzugt 10—100 mg, für Kinder etwa die Hälfte. Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen.
Beispiel I
Ampullen mit 50 mg Wirkstoff
40
Zusammensetzung Wirkstoff 50,0 mg
Milchsäure 90% 9,5 mg
Na2HPO4 ■ 2 H2O 10,5 mg
Natriumpyrosulfit 2,0 mg
Dest. Wasser, ad. 2 ml
5°
ße'spiel 1
cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin
In einem Kolben, der mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet war, löste man 50 g 3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenyl-pseudoindol in 250 ml Äthanol und gab 70 g Zinkstaub zu. Unter stetem Rühren tropfte man 300 ml 36%ige Salzsäure ein, wobei die Außentemperatur auf 80—90°C gehalten wurde. Nach etwa 6 Stunden goß man in Wasser und gab so viel konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (oder Natronlauge) hinzu, bis sich der entstehende feste Niederschlag wieder löste und sich ein öl abschied, das man in Benzol aufnahm Die Benzollösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei erhielt man die obengenannte Base, die man aus Petroläther umkristallisierte. Ausbeute: 45 g, farblose Kristalle (cis-Form) vom Schmelzpunkt 91° C. Das Hydrochlorid der Verbindung schmolz bei 254° C.
Beispiel 2
cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyI)-2-methyl-3-phenyl-indolin
5,0 g 3-(2-Dimethylamino-l-propyl)-2-methyl-3-phenyl-pseudoindolhydrochlorid löste man in 500 ml Herstellungsverfahren
In ca. 90% der benötigten Wassermenge wurden der Reihe nach Milchsäure, Natriumphosphat, die Wirksubstanz und Natriumpyrosulfit gelöst. Die Lösung wurde auf das gegebene Volumen aufgefüllt, unter Stickstoff-Druck sterilfiltriert und unter Schutzbegasung in farblose 2-ml-Ampullen abgefüllt. Das verwendete Wasser muß von Sauerstoff frei sein. Alle Vorgänge müssen unter Stickstoffbegasung erfolgen.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel II
Tropfen mit 20 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
100 ml Tropfenlösung enthalten:
Wirkstoff 2,0 g
Saccharin-Natrium 1.0 g
p-Oxybenzoesäuremethylester 0,1g
Milchsäure 90% 0,47 g
Ha2HPO4 · 2 H2O 0,53 g
Natriumpyrosulfit 0,1g
Äthanol 10,0 g
Dest. Wasser, ad. 100 ml
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz, die Milchsäure, das Dinatriumhydrogenphosphat, das Saccharin-Natrium und das Natriumpyrosulfit löste man nacheinander in ca. 80,0 g Wasser und fügte dazu die Auflösung des Konservierungsmittels in Äthanol. Es wurde filtriert.
1 ml TropflösunE enthält 20 me Wirkstoff.
Beispiel III Tabletten mit 20 mg Wirkstoff
Zusammensetzung I Tablette enthält:
Wirkstoff 20,0 mg
Milchzucker 90,0 mg
Kartoffelstärke 80,0 mg
Polyvinyl-pyrrolidon 10,0 mg
Cellulose mikrokristallin 23,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
225,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wurde mit einer 20%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidon gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert und bei 45°C getrocknet. Das Granulat wurde nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit den restlichen Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg.
Stempel: 9 mm, flach, Teilkerbe.
Beispie! IV Suppositorien mit 20 mg Wirkstoff
Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält:
cis-3-{2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin-
hydrochlorid
Suppositorienmasse,
vgl. Römpp, Chemie Lexikon, 1966, Spalte 7211
Herstellungsverfahren
20,0 mg
1600,0 mg 1620,0 mg
Der feinpulverisierte Wirkstoff wurde in der geschmolzenen und auf 400C abgekühlten Zäpfchenmasse
suspendiert und in vorgekühlte Formen ausgegossen. Zäpfchengewicht: 1,62 g.
Beispiel V
Ampullen mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
1 Ampulle enthält:
Wirkstoff
Natriumpyrosulfit
Natriumchlorid
Dest. Wasser, ad.
50,0 mg 2,0 mg 5,0 mg 2,0 ml
Herstellungsverfahren
Wirkstoff und die beiden Salze wurden in dem größten Teil der benötigten Wassermenge gelöst und anschließend auf das verlangte Volumen mit Wasser aufgefüllt. Die Lösung wurde steril filtriert und in Ampullen zu 2 ml abgefüllt. Es wurde 20 Minuten bei 120° C sterilisiert.
Beispiel VI Tropfen mit 50,0 mg Wirkstoff 100 ml Tropflösung enthalten:
Wirkstoff 4,0 g
Saccharin-Na 1,0 g
Glycerin 15,0 g
p-Oxybenzoesäuremethylester 0,1g
Menthol 0,05 g
Äthanol, rein 10,0 g
DesL Wasser, ad. 100,0 g
Herstellungsverfahren
Man löste die Wirksubstanz und das Saccharin-Natri um in ca. 70 ml Wasser. In Äthanol wurden nacheinan der das Konservierungsmittel und das Menthol gelöst und zur wäßrigen Lösung hinzugegeben. Anschließenc fügte man das Glycerin hinzu und füllte mit Wasser aul 100 ml auf. Es wurde filtriert.
1 ml Tropflösung enthält 40 mg Wirkstoff.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Racemisches cis-3-(2-Dimethylamine-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin der Formel 1
mit anorganischen oder organischen Sauren und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel.
Das Indolin der Formel I läßt sich in an sich bekannter Weise durch Reduktion des Pseudoindols der Formel
DE19681795034 1968-07-31 1968-07-31 Racemisches cis-3-(2-Dimethylamino-1 -propyl)-2-methyl-3-phenylindolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE1795034C3 (de)

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