DE1931477A1

DE1931477A1 - Optisch aktive Isomere von basisch substituierten Indolinen

Info

Publication number: DE1931477A1
Application number: DE19691931477
Authority: DE
Inventors: Landgraf Dr Claus; Seeger Dr Ernst; Machleidt Dr Hans; Teufel Dr Helmut; Engel Dr Wolfhard
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1968-07-31
Filing date: 1969-06-20
Publication date: 1970-12-23
Also published as: BG17789A3; DK135421C; BE736919A; SE360654B; YU198269A; IE33249L; GB1237034A; DK135421B; RO56642A; FI52855B; FR2014088B1; IL32740A; YU34181B; CA954134A; BR6911182D0; IE33249B1; FI52855C; PL80258B1; CS158250B2; FR2014088A1

Description

Case 5/417
Dr. Bu./Sl

Patentanwälte

8 München 2, Bräuhaüsstraße 4/Ul

DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS

Optisch aktive Isomere von basisch substiuierten Indolinen.

(Zusatz zu DBP .......... deutsche Patentanmeldung P 17 95 034.47)

Die Erfindung betrifft optisch aktive Isomere basisch substituierter Indoline gemäß DBP .............. (entsprechend der deutschen Patentanmeldung P 17 95 034·4) und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Im deutschen Bundespatent .. (deutsche Patentanmeldung

P 17 95 034·4) werden basisch substituierte Indoline, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Diese Indoline besitzen die allgemeine Formel I

in der die Reste R₁ bis Rc die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R₁ ist ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, sind Wasser stoff- oder Chloratome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 2 Kohlenetoffatomen, R₄ und IU, die gloioh oder v»riohiid*n stin kuaatn, aiad Alkyl-

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.. ■■■-■■ " ; - 2 - ■■ .■-■;.■. ;■■ ^: gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Cycloalkylreat substituiert sein können, Aikenylgruppen mit 3 bis 5'Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyireste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, -i

R, und Rc können aber auch zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen ungesättigten, monocyclischen, heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder durch ein weiteres

Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen Phenylrest substituiert sein kann,

A ist ein bivalenter aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2,

Sie Verbindungen lassen sich nach den Angaben des Hauptpatents durch Reduktion eines Pseudoindols der allgemeinen Formel II

in der die Reste R₁ bis Rc, A und η die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mittels naszierendem Wasserstoff, komplexen Metallhydriden, elektrolytisch oder mittels katalytisch erregtem Wasserstoff herstellen. ' '

Bei der Reduktion von Verbindungen Jer allgemeinen Formel II können Gemische zweier stereoisomerer Indoline der allgemeinen Formel I entstehen, bei denen der Phenylrest in 3-Stellung und der Alkylrest in 2-Stellung eis- oder trans-ständig zueinander angeordnet sind. Diese Gemische können mittels üblicher physikalischer Methoden aufgetrennt werden, am einfachsten geschieht' dies durch fraktionierte Kristallisation Ihrer Salze, zum Beispiel ihrer Salizylate oder Oxalate.

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Wird die Reduktion für den Fall, daß A in der Verbindung der allgemeinen Formel II die Bedeutung einer verzweigten oder unverzweigten Äthylengruppe hat, mit Zink oder Zinn in Gegenwart verdünnter Mineralsäuren oder mit oberflächlich amalgamiertem Aluminium oder elektrolytisch unter Verwendung von Bleielektroden in saurer, wässriger Lösung vorgenommen, so entstehen überwiegend Indoline, bei welchen der Phenylrest in 3-Stellung und der Alkylrest in 2-Stellung cis-ständig zueinander angeordnet sind (im folgenden werden diese Verbindungen als cis-Indollne bezeichnet) j erfolgt jedoch die Reduktion mittels Palladium auf Tierkohle, so entstehen Indoline, bei welchen die beiden Reete trans-ständig zueinander stehen (diese werden im folgenden als trans-Indoline bezeichnet).

Es wurde gefunden, daß die eis- und trans-Indoline bei diesen Reaktionen jeweils als ein Gemisch optisch aktiver Formen entstehen. Sowohl die eis- als auch die trans-Indoline besitzen zwei optisch aktive Zentren, nämlich die Kohlenstoffatome in 2- und in 3-Steilung des Indolinrings, und in dem Fall, daß A ein verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, noch zusätzlich ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome im Rest A. Die Verbindungen lassen eich dementsprechend in ihre optisch aktiven Formen auftrennen, die rechts- bzw. linksdrehenä sind.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sowohl bei den eis- als auch bei den trans-Isomeren jeweils die rechtsdrehendaiFormen im Vergleich zu dem Racemat bei gleioher Toxizität wesentlich stärkere pharmakologische Wirkungen zeigen. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke analgetische Wirkung aus. Y-

Die Isolierung der rechtsdrehenden Formen, der eis- oder trans-Indoline aus ihren Racematen erfolgt duroh fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit D (-)-Weinsäure. Man versetzt eine Lösung des Racemats in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser, mit einer Lösung der äquimolaren Menge an D (-)-Weinsäure und engt gegebenenfalls die Lösung anschließend

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. iv.v - 4 - : : ■.■"■"■ ;: ■;. '

ein. Im allgemeinen kristallisiert dabei das dlastereomere Salz der rechtsdrehenden Indolinbase mit D (-)-Weinsäure zuerst aus. In den meisten Fällen genügt es, wenn das Tartrat aus einem _; Lösungsmittel, zum Beispiel aus Wasser, einmal umkristallisiert wird. Die optisch aktive Base wird daraus anschließend mittels einer stärkeren Base, zum Beispiel mit Natronlauge, in Freiheit gesetzt, mit einem organischen Lösungemittel, wie zum Beispiel Äther, Benzol, Chloroform ausgeschüttelt und anschließend aus der organischen Phase, zum Beispiel durch Abdestillieren des Lösungsmittels, befreit, Dia ao gewonnene, optisch aktive Indolinbase wird gegebenenfalls anschließend in ihr Säureadditionssalz mittels einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

Aus der Mutterlauge läßt sich gewünschtenfalls auch die entsprechende linksdrehende Indolinbase durch Alkalieieren der Mutterlauge isolieren. Die hierbei anfallende Rohbase wird mit der L (+)-Weinsäure in ihr Tartrat überführt, welches anschließend zur Reinigung umkristallisiert wird. Aus dem so gereinigten Salz läßt sich dann durch Alkalisleren die linksdrehende Indolinbase isolieren.

Die so gewonnenen rechtsdrehenden eis- oder trans-Indoline der allgemeinen Formel I sind stark analgetisch und gut antitussiv wirksam. Die Bestimmung der analgetischen Wirkung wurde an Mäusen nach der Methode von Reinhard de Beer (Burn, Biological Standardization, 2 nd ed., Oxford University Press, 1952. 316 ff.) vorgenommen. Im folgenden soll an Hand von drei Verbindungen die überlegene analgetisehe Wirkung der rechtedrehenden Formen über deren Racemate gezeigt werdang

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-S-

Substanz	^ED100 mg/kg Maus ρ. ο.	LD₅₀ mg/kg Maus p.o«
racemisches 3—(2-Dimethyl- amino-1-propyl)-2-methy1-3- . phenyl-indolin-hydrochlorid der cis-Form	5,1	220
rechtsdrehende Form des 3- (2-Dimethyl-amii>p-1 -propyl )- ^-methyl-j-phenyl-indol^n- hydrochlorids der cis-Form	2,3	210
racemisches 3-(2-Dimethyl- aminoäthyl)-2-methyl-3- phenyl-indolin-hydrochlorid der cis-Form	. 34,5	552- ,
rechtsdrehende Form des 3- (2-Dimethylaminoäthyl)-2- methyl-3-phenyl-indolin- hydrochlorids der cis-Form	16,0	574
racemisches 3-(2-Dimethyl- amino-1-propyl)-2-methyl-3- phenyl-indolin-hydrochlorid der trans-Form	32,8	~ 300
rechtsdrehende Form des 3-(2- Dimethylamino-1-propyl)-2- methyl-3-phenyl-indolin-hydro- chlorids der trans-Form linksdrehende Form	12,7 30	3Θ0

Die Verbindungen zeichnen sich noch zusätzlich dadurch aus, daß sie im Gegensatz zu vielen morphinähnlich, wirkenden Anaigstika keine wesentliche Atemdepression verursachen. Soweit die Verbindungen überhaupt eine schwache Atemdepression hervorrufen, ist diese nieht mit der des Morphins vergleichbar.

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Die hustenstillende Wirkung wurde an wachen, weißen Ratten untersucht . Es wurden jeweils 25 mg/kg Wirksubstanz peroral an Gruppen von 15 Tieren verabreicht. Die Hustenreize wurden durch Inhalation eines 7,5 #-igen Zitronensäure-Sprays ausgelöst. Als Vergleichssubstanz diente Codein. Weitere methodische Angaben siehe Engelhorn und Püschmann, Arzneimittelforschung J_3, 474 480 (1963). Es wurde die durchschnittliche Verminderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach Applikation der Wirkeubstanzen bestimmt« Dabei wurde zum Beispiel gefunden, 4aß die rechtsdrehende Form dee trans-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin-hydrochlorids 1,3mal wirksamer ist als das Racemat dieser Verbindung.

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von. jeweils 10 weißen Mäusen pro Dosis bestimmt. Als LD₁-Q wurde die Dosis ermittelt, nach deren Verabreichung 50 Prozent der Tiere innerhalb von 14 Tagen starben. Die LDcq wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon errechnet.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, wobei alle in diesen Beispielen angegebenen optischen Drehwerte in einer Lösung mit angegebener Konzentration in einem geeigneten Lösungsmittel bestimmt wurden (die Konzentration c versteht sich als Gramm pro 100 ecm, dm 1st die Länge der Küvette in Dezimetern): -

- 7 Beispiel 1

Die optischen Antipoden von cis-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin

a) Racemat des 3-( 2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-Phenyl· indolins (cis-Form)

In einem Kolben, der mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet war, löste man 50 g 3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-pseudoindol vom Schmelzpunkt 102 ⁰C in 250 ml Äthanol und gab 70 g Zinkstaub zu. Unter stetem Rühren tropfte man 300 ml 36 Salzsäure ein, wobei die Außentemperatur auf 80 - 90 ⁰C gehalten wurde. Nach etwa 6 Stunden goß man in Wasser und gab so viel konzentrierte wässerige Ammoniaklösung (oder Natronlauge) hinzu, bis sich der entstehende feste Niederschlag wieder löste und sich ein öl abschied, das man in Benzol aufnahm. Die Benzollösung wurde gewaschen, getropknetund eingedampft. Hierbei erhielt man die oben genannte Base, die man aus Petroläther umkristallisierte. Ausbeute: 45 g farblose Kristalle (eis-Porm) vom Schmelzpunkt 91 ⁰C Daa Hydrochlorid der Verbindung schmolz bei 254 C.

b) Rechtsdrehende Form des cis-3-(2^Dime^feylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolins. -

44,1 g (i)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenylindolin (cis-Porm) und 22,5 g D (-)-Weinsäure löste man in 600 ml heißem dest. Wässer auf. Man ließ etwa 7 Stunden bei

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Raumtemperatur· ste-hen. Die ausgefallenen Kristalle saugte man ab und kristallisierte sie aus 600 ml Wasser um. Nach dem Stehen über Nacht filtrierte man den Niederschlag (36,f g) ab (F = 98 - 100 ⁰G) und setzte daraus mit 10 #iger Natronlauge die Base frei, die man in Äther aufnahm. Nach dem Trocknen, Filtrieren und Einengen der Ätherlösung fielen 19,2 Q, optisch aktiver ( + )-Base an.

C* ^r-Z|° = +319° Cc = 0,98, Äthanol, 1 dm)

Die· (·+-)—Base löste man in Äthanol auf und führte sie durch Zugabe von Salzsäuregas in Äther in das Hydröchlorid vom Schmp» 214- -217 ⁰C über.

= +355 Cc = 1, Äthanol, 1 dm)

c) Linksdrehende Form des cis-3-(2-DimethylaniinO-;1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolins

Die nach dem Auskristallisieren des'diastereomeren Salzes der rechtsdrehenden Base angefallene Mutterlauge alkallsierte man mit 10 $iger Natronlauge und nahm die Basenanteile in Äther auf. Die ,Ätherlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit, wobei die angereicherte (-)-Base (13,2 g) zurückblieb, die man mit 8,0 g L ( + )-V/einsäure in 300 ml heißem Wasser versetzte.-21,0 g des ausgefallenen (+)-Tartrats kristallisierte man aus 200 ml heißem Wasser um. Aus 18,0 g reinem (+)-Tartrat isolierte man "durch Zugabe von Alkalilauge, wie unter 1 b beschrieben, 8,8 g (-)-Base. .

^"oj^° = -314⁰ (c = 1,08, Äthanol, 1 dm)

Das Hydröchlorid dieser Verbindung schmilzt bei 214 - 216 ⁰C. -; %° = -364-° (c = 1, Äthanol, 1 dm) . · T

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Beispiel 2

Die optischen Antipoden von trans-?-(2-Simethylamino-1-propyl)-2-meth.yl-.3-phenyl-indolin

a) Racemat des 3-(2-Dimethylamino-1-pyopyl)-2-methyl-3-phenylindolins (trans-Porm)

20 g 3-(^-Dimethylamine-1-propyi)-2-methyl-3-phenyl-pseudoindol-hydrochlorid (s.Bsp. 1 a) wurden in 200 ml 1 n-Salzsäure gelöst und unter Zusatz von 3 g Palladium auf Kohle (10 $ig) als Katalysator in einem 500 ml Parr-Autoklaven "bei Raumtemperatur und 2 bis 3 at Wasserstoffdruck Ms zur Aufnahme der "berechneten Menge Wasserstoff hydriert.

Nach dem Abfiltrieren des Katalysators machte man mit Lauge alkalisch, extrahierte mit Äther, trocknete die Ätherlösung und destillierte das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand würde aus Petroläther umkristallisiert. Er schmolz bei 122 - 124 ⁰O und stellte das Gemisch der optisch aktiven Isomeren der reinen trans-Porm des oben genannten Indoline dar. Ausbeute; 81 $ d. Th. .

Rechtsdrehende Form des trans-3~(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-Phenyl-indolins

4j2 g (i)-3-(2-Dimethyl'amino-1-propyl)-2-methyl-3-phenylindolin (trans-Form) und 2,1 g D (-)-Weinsäure löste man in 15 ml warmem Wasser auf. Das Salz kristallisierte schnell aus und wurda abgesaugt. Es wurde erneut aus 15 ml heißem

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Wasser umkristallisiert, abgesaugt und mit 10 ?£iger. Natronlauge versetzt, wobei die Base ölig ausfiel. Sie wurde in Äther aufgenommen, die lösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die zurückbleibende Base wurde in äthanolischer Lösung durch Zugabe von Salzsäuregas, das in Äther gelöst war, in ihr Hydrochlorid überführt. Es fielen 1,0 g Hydrochlorid vom Schmp. 228 - 231 ⁰C an.

£"αJ/i⁰ = +223° (c =* 1, Äthanol, 1 dm)

o) Linksdrehende Form des trans-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-meth.yl-3-phenyl-indolin3

Die wässerige Mutterlauge des auskristallisierten diastereomeren Salzes der (+)-Base mit D (-)-Weinsäure (Beispiel 2 b) wurde mit 10 Seiger Natronlauge alkalisch gemacht und die Base mit Äther ausgeschüttelt. Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung hinterblieben nach dem" Abdampfen des Äthers 2,0 g Basenanteile, zu denen man 1,5 g L (+)-Weinsäure in 12 ml heißem Wasser gab. Die ausgefallenen Kristalle saugte man nach kurzer Zeit ab, kristallisierte sie aus 10 ml Wasser um und isolierte die Base aus dem (t)~Tartrat_$ indem man eine wässrige Lösung desselben mit 10 ?iiger- Natronlauge versetzte, die ölige Base mit Äther ausschüttelte und aus der mit Natriumsulfat getrockneten Lösung nach Abdampfen des Äth-ers die Base gewann. Die ölige Base wurde in äthanolischer Lösung mit Salzsäuregas in Äther in ihr Hydrochlopid überfühi»t. Es wurden 1,0 g Hydrochlorid vom Schmp. 22β - 228 ⁰G gewonnen.

Jt? = -217° Ce = 1, Äthanol, 1 um)

Beispiel 3 ~ ¹¹~

Die optischen Antipoden von cis-3-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-indolin

a) Rncemat des cis-3-(2-Dimethylamino-äthyl)-2~methyl-3^phenylindolins .. .

Zu 20 g 3-(2-DimethylaminQ-äthyl)-2-methyl-3-phenyl-pseudoindol in 150 ml Äthanol gab man 0,5 g Quecksilber (II) chlorid und 40 g Zinkstaub. Unter Rühren und Erwärmen zum Rückfluß trug man innerhalb von 4 bis 5 Stunden 125 mlkonz. Salzsäure ein. Nach dem Erkalten machte man mit Natronlauge stark alkalisch und nahm die Base in Äther auf."Man dampfte das Lösungsmittel ab und destillierte den Rückstand im Vakuum. Man erhielt 16 g des oben genannten Indolinderivates (cis-Porm) vom Kp_{Q Q2 mm} 129 * 130 ⁰C, Schmp. 79 - SC- ⁰O, das ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 189 ⁰C (aus Äthanol) lieferte. Das Hydrogenmaleinat schmolz bei 123 ⁰Gt

b) Hechtsdrehende Porm des cis-3~(2-Dimethylaminoäthyl)--2-methyl-3-phenyl~indoiins . . ^v

28,0 g (-)-3-(2-Dimethylaminoäthyl)-^-methyl-^-phenyl . lin (cis-Porm) und 15,0 g D (-)-Weinsäure löste man in 50 ml heißem Wasser. Nach eintägigem Stehen im Kühlschrank impfte man mit wenig (-)-Tärtrat der Base, welches man in ; einem Reagensglasversuch gewonnen hatte, an und ließ weitere zwei Tage im Eis stehen. Die aufgetretene Fällung (17,5 g) kristallisierte man aus 30 ml Wasser um. 13,6 g (-)-Tartrat fielen an. Man löste sie in Wasser auf und

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stellte die Lösung mit 10 $iger Natronlauge alkalisch. Die ölig ausgefallene Base schüttelte man· mit Äther aus, trocknete die Ätherlösung und gewann nach dem Abdestillieren des Äthers 6,5 g (+)-Base mit dem Schmp. 104 - 105 ⁰C.

£"a_7|° = +268° (c = 1, Äthanol, 1 dm)

Durch Neutralisieren der äthanolischen Lösung der (+)-Base mit Salzsäuregas in Äther erhielt man das Hydrochloric vom Schmp. 161 - 163 ⁰C. -

£~a_jl° = +280° (c = 1, Äthanol, 1 dm)

c) Linksdrehende Form des

3-phenyl-indolins * -

Die wässerige Mutterlauge, welche beim Absaugen des ausgefallenen diastereomeren Salzes aus der ( + )-Base und D (.-.)-Weinsäure angefallen war, hinterliess analog der^ Aufarbeitung fi$&[ c 16,8 g (-)-Rohbase, die_r mit 9,1 g L (+)-Weinsäure -in -.30 ml Wasser versetzt, nach 24-stündigem Stehen im Eisschrank 17,5 g (+)-Tartrat gab. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 30 ml Wasser blieben 12,5 g (+)-Tartrat übrig« Daraus resultierten nach der in 3 b angegebeilen Aufarbeitungsweise 6,4 g (-)-Base mit dem Schmp. 98 - 100 ⁰C.

° = -268° (c= 1, Äthanol, 1 dm)

Das Hydrochlorid besass den Schmp. = 161 - 163 ⁰C. "° = -280° (c = 1, Äthanol, 1 dm)

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- 13 Beispiel 4 -

Die optischen Antipoden von cis-3-/3'-(lI-liethyl>-N-äthyl)-aminoäthyl7-2-me-thyl-3-phenyl-indolin

a) Racemat des

methyl-3-phenyl-indolins

Zu 20 g 3-^,2"-(ir-Äthyl-N-methyl)-amino-äthy]7-2-methyl-3-phenyl-pseudoindol in 160 ml Äthanol gab man 0,5 g Quecksilbern )chlorid und 40 g Zinkstaub. Unter Rühren μηά Srwärmen zum Rückfluß trug man innerhalb von 4 bis 5 Stunden 130 ml konz. Salzsäure ein. Nach dem Erkalten machte man mit Natronlauge stark alkalisch und nahm die Base %χι Äther auf. Man dampfte das Lösungsmittel ab und destillierte den Rückstand im Vakuum. Man erhielt das Gemisch opt ig» oh aktiver Formen des obengenannten cis-Indo
in einer Ausbeute von 73 fi d. Th.

Formen des obengenannten cis-Indolins vom KPq q₇ _,_ιι_α 161 ⁰C

b) Rechtsdrehende Form des cis-3-_</?-(N-Äthyl-N-methyl)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenyl-indolins

39,Og (i)-3-^"~(N-Äthyl-N-methyl)-amino-äthyl7-2-methyl-3-phenyl-indolin (cis-Form) wurden mit 19,5 g D (-)-Weinsäure j in 100 ml Wasser gelöst. Nach einem Tag fügte man zuvor im Kleinversuch gewonnene Impfkristalle zur Lösung hinzu und ließ ca. drei Wochen im Eisschrank stehen«, Die dann reich-Hohe Fällung saugte man scharf ab und kristallisierte die

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. . .. - - 14 - ■" ·■■.-■■ - ■ . - ■ ■ : noch -feuchte. Masse (27 s) aus 50 ml Wasser um. Nach zweitägigem Stehen im Eisschrank wurde die Ausfällung abgesaugt - es resultierten "15jO g (-)-Tartrat, aus dem in derselben Weise, wie unter Bsp. 1b beschrieben, 6,0 g (+)-3- ^5"-(N-Äthyl-N-methyl)-amino-äthyl7-2-methyl-3-phenyl-indolin (cis-Porm)gewonnen wurden. Schmelzpunkt des (-)-Tartrata 60 C

ο ⁵

= +251° (c = 1, Äthanol, 1 dm) '

o) Linksdrehende Form des cis-3-/2"-(N-Äthyl-N-methyl-)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenyl-indolins

Die Mutterlauge der ersten (-)-Taniratfällung, gemäß 4 b), alkalisierte man mit 10 #iger Natronlauge, ätherte die ausfallende Base aus und isolierte dieselbe nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers. Es blieben 23,5 g Base zurück. Mit 12,0 g L (+!-Weinsäure in 60 ml Wasser brachte man die Base in Lösung. Nach 2 Tagen saugte man 26,0gfeuchtes ( + )-Tartrat ab und kristallisierte dasselbe aus 50 ml Wasser um. Nach dem Abtrennen des ausgefallenen (+)-Tartrats isolierte man aus letzterem, wie in Bap. 1b ausgeführt, die freie links- ^rehen^e Base des cis-J-^-iN-Äthyl-H 2»-methyl-3-phenyl-indO3.in8.

S⁰ = -260° (c = 0,5, Ithanol, 1

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- 15 Beispiel 5 ■

Die optischen Antipoden von trans-3-/?-(N-Methyl-N-äthyl)-amino· äthyl7-2-methy,l-3-phenyl-indolin

a) R.icemat des trans-3-^-(N-Äthyl-N-methyl)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenyl-indollns

' H

13 β 3-_</[2"-(N-Äthyl-N-methyl)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenylpseudoindol wurden in 100 ml 1 η-Salzsäure gelöst und unter Zusatz von 2 g Palladium auf Kohle (10 'StLg) als Katalysator in einem 500 ml Parr-Autoklaven bei etwa 30 ⁰C und 2 bis 3 at Wasseretoffdruck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abftitrieren des Katalysators machte man mit 10 $£iger Natronlauge alkalisch, extrahierte mit Äther, trocknete die Ätherlösung und destillierte das Lösungsmittel ab. Der verbleibende ölige Rückstand wurde im Vakuun destilliert. Man erhielt das Gemisch optisch aktiver Isomerer der trans-Porm des obengenannten Indoline, welches bei 157 - 158 ⁰C / _Q q_{Q mmH} überdestillierte, in einer Ausbeute von 95 #·

b) Rechtsdrehende Form des trans-3-^-(N-Äthyl-N-methyl)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenyl-indolins

25,8 g (i)-3-ZF-(N-Äthyl-N-methyl)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenyl-indolin (trans-Form) und 12,9 g D (-)-Weinsäure löste man in 70 ml heißem Wasser. Die abgekühlte Lösung wurde

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schnell trübe und nach 24 Stunden konnte ein Kristallisat abgesaugt werden» Dieses wurde aus 60 ml Wasser umkristallisiert. Man erhielt 26, Oa.f euchtes Salz, das erneut aus 30 ml Wasser umkristallisiert werden mußte. Aus 17_f5 g ausgefallenen (-)-Tartrat isolierte man, wie im Bsp. 1 b angegeben, 8,0 g (+)-Base.

Jt? = ⁺²⁰⁶° Cc = 2,99, Äthanol, % dm)

c) Linksdrehende Form des trans-3-/5"-CN-Äthyl-N-methyl)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenyi-.indolins

Die Piltrate der ersten und zweiten TJmkristallisation des diastereomeren Salzes mit der (+)-Base wurden vereinigt, daraus die Base in derselben Yfeise, wie in Bsp. 1 b beschrieben, isoliert (14,0 g) und mit 7,0 g L (+)-Weinsäure das zweite Isomere abgetrennt. Nach zweitägigem Stehen saugte man scharf ab und isolierte die freie (-)-Base.

j) = -²¹⁶° (° = 2.75, Äthanol, 1 dm) Schmelzpunkt des Tartrats der L (+)-Weinsäure 78 - 00⁰C.

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Die beanspruchten Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate, wie Ampullen, Tropfen, " . Tabletten und Suppositorien, eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt 5- 300 mg, bevorzugt 10 100 mg, für Kinder etwa die Hälfte. Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen:

Beispiel 1

Ampullen mit 50 mg (+)-2-Methyl-3-phenyl-3-(2-dimethylamino-1-propyl)-indolin-hydrochlorid (cis-Porm)

Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:

(+)-2-Methyl-3-phenyl-3-(2-dimethylamino-1-propyl)-indolin-hydrochlorid (cis-Porm) 50,0 mg Milchsäure 90 $> . 9|5 mg Dinatriumhydrogenphosphat , 2 H₂ 0 10,5 mg Natriumpyrosulfit 2,0 mg dest. Wasser ad. 2 ml

Herstellungsrerf ahren:

In ca. 90 # der benötigten Wassermenge wurden der Reihe nach Milchsäure, Natriumphosphat, die Wirksubstanz und Natriumpyrosulfit gelöst. Die Lösung wurde auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Das verwendete Wasser muß von Sauerstoff frei sein. Alle Vorgänge müsse.η unter Stickstoffbegasung erfolgen. Sterilisation« 20 Minuten bei 120° C.

Beispiel II

Suppositorien mit 20 mg (+)-2-Methyl-3-phenyl-3-(2-dimethylamino-1-propylHndolin-hydrochlorid (cis-Porm)

Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:

(+)-2-Methyl-3-pheny1-3-(2-dimethylamino-T-propyl)-indolin-hydro-

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Chlorid (cis-Form) ' - 20,0 mg

Witepsol W 45® 1 600,0 mg

1 620,0 mg

Herstellungsverfahren:

Der feinpulverisierte Wirkstoff wurde in der geschmolzenen und auf 40° C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert und in vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewichts 1,62 g

Beispiel III

Tropfen mit 50,0 mg (+)-2-Methyl-3-phenyl-3-(2-dimethylamino-iäthyl)-indolin-hydrochlorid (cie-Form)

100 ml Tropflösung enthalten:

(+)-2-Methyl-3-phenyl»-3-(2-dimethylainino-1-äthyl)-indolin-hydro-

chlorid (cis-Form) 4,0 g

Saccharin-Na I₁Og

Glycerin 15,0 g

p-Oxybenzofsäuremethylester 0,1 g

Menthol 0,05 g

Äthanol rein 10,0 g

dest. Wasser ' ad.100,0 g

Herstellungsverfahren:

Man löste die Wirksubstanz und das Saccharin-Na in ca, 70 ml Wasser. In Äthanol wurden nacheinander das Konservierungsmittel und das Menthol gelöst und zur wässrigen Lösung hinzugegeben. Anschließend fügte man das Glycerin hinzu und füllte mit Waaeer auf 100 ml auf. Es wurde filtriert.
1 ml Tropflösung erhält 40 mg Wirkstoff.

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Claims

Patentansprüche

1.) Optisch * aktive Isomere von basisch substituierten Indolinen der Formel

in der der Phenylrest in 3-Steilung und der Rest R₁ in 2-Stellung eis- oder trans-ständig zueinander angeordnet sind und in der die Reste

R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R₂ und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,

R. und

c₁ die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest substituiert sein können, Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Cycloallcylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Reste R- und R,- aber auch zusammen mit dem da-

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zwischen liegenden Stickstoffatom einen ungesättigten, monocylischen, heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen Phenylrest substituiert sein kann, und

A einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasseretoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und

η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,

sowie ihre pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2.) Rechtedrehende Form des cis-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl~3-phenyl-indolins und deren Salze.

3.) Rechtsdrehende Form des trans-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-indolins und deren Salze.

4.) Reohtedrehende Form des cis-3-(2-Dimethylaminoäthyl)<2-methyl-3-phenyl-indolin8 und deren Salze.

5.) Rechtsdrehende Form des cis-3-Z^-(N-Äthyl-N-methyl)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenyl-indQlins und deren Salze.

6.) Rechtsdrehende Form des trans-3-^-(N-Äthyl-K-methyl)-aminoäthyl7-2-methyl-3-phenyl-indolins und deren ßalze.

7.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven " Isomeren basisch substituierter Indoline der allgemeinen Formel

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in der der Phenylrest in 3-Stellung und der Rest R₁ in 2-Stellung eis- oder trans-ständig zueinander angeordnet sind und in der die Reste

R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,

R. und Rp-, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Gycloalkylrest substituiert sein kön- nen_t Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Reste R. und R_K aber auqh zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen ungesättigten, monocylischen, heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylreät mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen oder duroh einen Phenylreab 009852/2241

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substituiert sein kann, und

A einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und

η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,

sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß aus einem gemäß DBP ....... (deutsche Patentanmeldung P 17 95 034.4) bei der Reduktion eines Pseudoindols der Formel

der die Reste E₁ bis Rc» A und η wie eingangs erwähnt definiert sind·, anfallenden Gemisch optisch aktiver Isomeren mittels D (-)-Weinsäure die rechtsdrehende Form und mittels L (+)-Weinsäure die linkadrehende Form der Verbindung der Formel I als Tartrat isoliert, gewünschtenfalls anschließend aus dem Tartrat die rechtsdrehende bzw. linksdrehfnde Form der freien Base freigesetzt und gegebenenfalls diese in ihre Säureadditionssalze mittels einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden.

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8.) Pharmazeutische Zubereitungsformen, gekennzeichnet durch einen Gehalt von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

9.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungsformen gemäß Anspruch 8_t dadurch gekennzeichnet, daß den üblichen Träger- und Hilfsstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I beigemischt werden.

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