DE2102192A1 - 1 Amino 3 aminoalkyl 3 phenylindoline und deren Saureadditionssalze - Google Patents
1 Amino 3 aminoalkyl 3 phenylindoline und deren SaureadditionssalzeInfo
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Description
00
TELKrQK 32 0«Sl
TRLKO RAMM Λ DIlKSSR PMOTISOTPATBJiT
U-39 070
Beschreibung zu der Patentanmeldung
PARKE-DAVIS & COMPAHY
Joseph Campau Avenue at the River, Detroit, Michigan 48 232, USA
betreffend
i-Amino-^-aninoalkyl-^-phenylinaüline
und deren Süureßdditionasalze
Die Erfindung begeht sich auf neue Indolinverbindungen,
die aln phuraukoloj;iecue Kittel geeignet sind, und
ein Verfahren zu ihrer Kernteilung. Sie betrifft neue 1-üniino-3-aminoalkyl-3-i«hiinylir*doi.ir.-YerbiEaungen,
die in Forin der freien Base die axl(;cxeine rorcel
A-NR^R2
besitzt, - 2 ■
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ORIGINAL INSPECTED
in der R- und R2 eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen,
oder R-, und R„ zusammen mit dem Stickstoffa-scn,
an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,
Hexahydro-IH-azepin-1-yl-, 3-i.Iethylpiperidino oder 2,6-Dimethylpiperidino-Gruppe,
R., eine Kethyl-oder Äthylgruppe,
A eine Äthylen-, Propylen- oder Triiaexhylen-, Y eine Methylen-,
Äthylen- oder Äthylidengruppe und Ar eine Phenyl- oder eins mit einem Fluor-, Galor- oder Broiaatom oder einer Trifiuormethyl-,
Methyl-, Hethoxy-, Athoxy-, IJethylthio-, Äthylthio-
oder n-Propylthio substituierte Phenylgruppe oder eine Dicr.lorphenyl-,
Chlorfluorphenyl-, Chlorine thoxyphenyl-, Dirnethoxyphenyl-,
2-Furyl-oder 2-Triienylgruppe bedeutet, sowie derer,
pharmakologisch geeignete bäureadditionssalze.
Geraäß der vorliegenden Jcrfladung werden 1-Arnino-3-aminoalkyl-3-phenylinüoiine
aer allgcneinen Fortiel i und deren
Saureadditiunssalze hergestellt, inäena man eine 1-Amino-3-aminoalkyl-3-phenyloxindol-Verc/indung
der allgemeinen Fo rc el
A-NR1R2
in der H1 , ·"■ ι ·■■* ^* Ϊ -'·-'
haben, r..:'. vii^z ;.ο«ι.·.ΐΛί-
<*f üit· o'cc-n angegebene Bedeutung
;'.;ΐΜ urrcelzt. Hierfür geeigr-exe
..:.;,rc. Litr:iumalurciniUEihydria,
109831/222
SAD OBIGIMAL
hydrid, Aluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Diisobutylaluminiuz;- " '
hydrid und ]iatrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumliydrid. V021 x ':
diesen ist Lithiuraaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid bevorzugt.
Die Reaktion wird am besten in einem wasserfreien, nicht reagierenden, keine Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. verschiedene Äther, wie Diäthyläther, Dibutylätherf Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan
und Diäthylenglykol-dimethyläther, N-Äthyl- " */'*
morpholin und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol und ■■ *-
Xylol, sowie eine Kombination dieser Lösungsmittel. Ein be- f- ' ":
vorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Diäthyläther und * r ;*
Toluol. Die Reaktionstemperatur und -Dauer sind nicht kritisch '**
und können in weitem Bereich variiert werden, und zwar die . :k
Temperatur von 20 - 12O0C und die Reaktionsdauer von einigen ™
Minuten bis 5 bis 10 Stunden. Eine bevorzugte Temperatur liegt im Bereich von 35 bis 650C Unter einer derartigen Temperatur
läuft die Reaktion mit dem bevorzugten Lithiumaluininiumhydrid-Aluminiumchlorid-Reduktionsmittel
spontan ab und ist nach Beendigung der Zugabe des Reduktionsmittels zu dem Reaktionsgemisch nahezu vollständig. Während äquivalente
Mengen der Oxindol-Ausgangssubstanz und des Reduktionsmittels
verwendet werden können, werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn man einen mäßigen Überschuß des Reduktionsmittels
verwendet. Anschließend an die Reaktion mit dem komplexen Metallhydrid-Reduktionsmittel wird das Reaktionsgemisch mit
einem wäßrigen Medium wie Wasser, verdünnten wäßrigen anor- 1 ganischen Säuren oder Basen oder anderen wasserhaltigen
Medien hydrolysiert. Das Reaktionsproaukt kann dann entweder als freie Base oder in Form des Säureadditionssalzes durch
geeignete Einstellung des pH-Werts in dem Reaktionsgeinisciisoliert
werden.
Die 1-Aiuino-3-aminoalkyl-3-phenyloxindol-Verbindungen
der Formel II, die als Ausgangssubstanzen für das oben angegebene
Verfahren verwendet werden, worden durch Reaktion eines Alkalisalzes, vorzugsweise eines Natx-iumsalzes, einer
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ORIGiNAL INSPECTED
1-iminu-3-f.henyloxinäol-Verbindung der allgemeinen Formel
III
mit einer Halogenalkylamin-Verbindung der Formel
IV
wobei R1, Rpf R^, A, Y und Ar die oben angegebene Bedeutung
jfiaben, und X ein Halogenatoin, vorzugsweise ein Chlor- oder
Bromatom ist, hergestellt.
Die 1-Ai;iino-5-phenyloxindole aer Formel III werden
durch Reaktion von « -Chlordiphenylacetylchlorid mit einer substituierten Kydrazinverbindung der allgemeinen Formel
R,
AT-Y- N - NH,
in der Ar, Y und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
hergestellt, xäe erforderlichen substituierten Hydrazine
können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. ICacL
10 9 im / ? 778
einem Verfahren wird eine Arylcarbonsäure der allgemeinen
Formel '
Ar-COOH
VI
mit Thionylchlorid umgesetzt, wobei das entsprechende Arylcarbonsäurechlorid
entsteht, das durch Reaktion mit Methanol verestert wird. Der erhaltene Methylester wird durch Reaktion mit
Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei man eine Aryl-methanolverbindung
der allgemeinen Formel
Ar-CH9-OH
VII
erhält. JJieses Zwischenprodukt wird dann mit Thionylchlorid
umgesetzt und die erhaltene Arylmethylchlorid-Verbindung wird mit Methyl- oder Äthylhydrazin umgesetzt, wobei man eine der
gewünschten substituierten Hydrazin-Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel
?3
Ar-CH2 -N-
VIII erhält·
Nach einem zweiten Verfahren kann das Arylcarbonsäurechlorid, das durch Reaktion der Arylcarbonsäure der Formel VI
mit Thionylchlorid erhalten worden ist, mit Methyl- oder Äthylhydrazin umgesetzt umd das erhaltene Arylcarbonsäurehydrazid
der allgemeinen Formel
0 ΚΙ I3
Ar-C- N - NH2
,IX 109831/2228
ORIGINAL INSPECTED
durch Reaktion mit lithiumaluminiumhydrid reduziert werden, wobei man ebenfalls die gewünschte Ausgangssubstanz der
Formel VIII erhält.
Nach einem dritten Verfahren kann ein Aiain der allgemeinen
Formel
I3
Ar-Y-M
mit Natriumnitrit und Chlorwasserstoffsäure umgesetzt werdei;,
wobei eine N-Fitros aminverbindung der allgemeinen Formel
Ar-Y-N-NO
XI
entsteht, die durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer der gewünschten substituierten Hydrazin-Ausgangssubsxanzen
der Formel V reduziert wird. Bei all diesen Formel besitzen Ar, R, und Y die oben angegeoene Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der
freien Base der Formel I oder in Form eines Säureadtiitionssalzes vorliegen. Pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze
werden mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren gebildet, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-,Phosphor-, Essig-, Benzoe-, Zitronen-, LIalein-, Apfel-, Wein-, Bernstein-,
Glukon-, Ascorbin-, SuIfωηίη-, Pawoincäure und verwandten
Säuren. Die verschiedenen Säureaaditionssalze werden leicht gebildet, ha ist in den meisten Fällen jedoch schwierig, die
Salze in kristalliner Form zu erhalten und sie können daher
_ 7 —
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ORiGiNAL INSPECTED
nicht leicht durch den Schmelzpunkt charakterisiert werden, da sie stark solvatisiert sind. Trotzdem sind die freien
Basen und die Salze im allgemeinen für die erfindungsgemäßen
Zwecke äquivalent. Abgesehen davon, daß das eine oder andere wegen besonderer Löslichkeitseigenschaften bevorzugt sein
kann. Me erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in optisch aktiver Form vorliegen.
Me neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als pharmakologische Mittel geeignet. Sie wirken in erster Linie
als AntidiarrhoerlJittel. Ihre diesbezügliche Aktivität kann
durch einen Test gezeigt und quantitativ gemessen v/erden, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung gemessen wird, die g
Leerung des Magens bei Ratten zu verhindern, denen eine Testspeise,
die radioaktives Barium enthält, gegeben worden ist. Me Versuche wurden folgendermaßen durchgeführt.
Männliche Ratten, die je 135-150 g wogen, wurden über Macht ohne i\ahrung gelassen und durch statistische Blockbestimmung
zur Verabreichung uer Testverbindungen oder des Trägers in Gruppen von 10-20 Tieren eingeteilt. Me Testverbindung
oder der Träger wuiden dann oral verabreicht. 30 mir.
nach der Verabreichung der Testverbindung wurden allen katxen
2 ml einer Testspeise aus einer 20"/o±gen Suspension von BaSO,
mit Ba-133 in einer Liethocel-Salzlösung zwangsverfüttert.
Nach weiteren 30 Liinuten wuraen die Itatten getötet und ihre f
Ivlägen und Dünndärme entfernt und in einzelne Segmente aufgeteilt.
Me Gai-iüia-Lmission der Ba-133-LIarkierung wurde dann
gemessen, um die in jeden Segment zurückgehaltene Nahrungsmenge zu bestimmen und der aus jedem Segment entfernte Iro^entsatz
der verabreichten Testspeise wurde berechnet. Mc '»irzung
der Testverbindungen zur Verhinderung der i/Iagenleerung wird
durch einen Vergleich der berechneten Prozentsätze für die Testgruppe mit denen der Vergleichsgruppe bestimmt. Me Verhinderung
der LIa£-enleerung wird als Kriterium angesehen, ü-.
es sich gezeigt hat, uaß Verbindungen, die die i.iagenleerur.;:
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verhindern, auch die Ausscheidung aus den verschiedenen Dünn-
verhindern.
bei der oben beschriebenen Untersuchung für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle angegeben. In dieser Tabelle ist die Aktivität für jede Verbindung als kleinste Dosis
angegeben, uie eine deutliche Differenz (p < 0,05) in der liagenleerung zwischen der Testgruppe und der Vergleichsgruppe
ergibt.
kleinste wirksame Dosis Ef>
Verbindung " mg Base/kg
l-[o-Chlor^benzyl)methylamino]-3-[2-
(diäthylamino)äthyl]-3-phenylindolin 6,25
l-(Benzylmethylamino)-3-[3-(2,6-dimethylpiperidino)propyl]-3~phenylindolin
25 0
3-[2-(Diäthylamino) äthyl]-1-[m-methoxy-
benzyl)methylamino]-3-phenylindolin 6, 25
3-[2-(Mmethylamino) äthyl] -l-(p-methoxybenzyl)methylamino]-3-phenylindolin
3 12
3-[2-(Öiäthylamino) äthyl]-1-[(p-methoxybenzyl)methylamino]-3-phenylindolin
1 56
3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-1-(methy1{o-
(methylthio)benzyl]aminoj-3-phenylindolin 12,5
l-[(2-Chlor -3-methoxybenzyl)methylamino]-
3-[2-(diäthylamino) äthyl]-3-phenylindolin lf25
Iiie crfii.dungsgeoäßen Verbindungen werden vorzugsweise
oral verabreicht, obwohl sie aucb p&renteral verabreicht
v.erden kcr.nen. Sie können mit einem festen oder flüssigen
l'rujrer der VerdUhr.ungsmittel zusammen angewandt werden, und
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können in verschiedenen Mengen in pharmazeutischen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen und Lösungen zubereitet werden.
Me Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die i-Amino^-aminoalkyl^-phenylindolin-Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, die entsprechend den folgenden Beispielen hergestellt woraen sind, wurden, wenn nicht
anders angegeben, als viskose ölige Flüssigkeiten erhalten, die weder leicht destilliert werden -konnten, da sie sich beim
Erhitzen teilweise zersetzten, noch zur Kristallisation gebracht werden konnten. In Ausnahmefällen kristallisierten
die Verbindungen entweder beim längeren Stehen oder es konnten Siedepunkte erhalten werden, wenn man eine kurze Destillations
apparatur und eine Hochvakuumpumpe, wie eine Wuecksilber-Diffusionspumpe
verwendete, um Drucke im Bereich von 0,005 bis 0,2 mm Hg zu erreichen. Obwohl die meisten Verbindungen
nicht durch Siedepunkte oder Schmelzpunkte charakterisiert werden konnten, wurde die chemische Struktur der wie in den
Beispielen beschrieben hergestellten Verbindungen mit Hilfe
von Ultraviolett-, Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren bestätigt, die mit den für diese Klasse von Indolinverblndungen
zu erwartenden übereinstimmten.
Zu einer Suspension von 9,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,5 1 Äther wurde bei Iiaumtemperatur eine Lösung aus 20,0 g
1-[ (o-Chlorbenzyl)methylaminoJ -3- [2-(diäthylamino)äthyl] 3-phenyloxindol
in einer möglichst kleinen Menge von warmem Tetrahydrofuran und 150 ml Äther zugegeben. Das entstehende
Gemisch wurde vorsichtig unter .Rückfluß erhitzt, während eine
Lösung aus 8,8 g Aluminiumchlorid in 25 ml Toluol und 200 ml Äther in einzelnen Anteilen zugegeben v/urde. Das Gemisch wurde
eine weitere Stunde erhitzt, anschließend abgekühlt und nach-
- 10 109831/2228
einander mit 17 ml Wasser , 38,0 g einer 25$igen Natriumhydroxidlösung
und 15 ml. Y/asser behandelt. Das entstehende Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer möglichst kleinen Menge Äther gelöst und die ätherische lösung mit Aktivkohle
behandelt und dann über eine Säule aus neutralem Aluminiumoxid gegossen. Die Säule wurde mit Äther eluiert und die vereinigten
Äthereluate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1~ [(o-Chlorbenzyl)methylaminol -3- [2-(diäthylamino)äthyi]-3-phenylindolin
als schwachgelbes viskoses öl, das nach 7-Stunden langem Trocknen bei 1200C und einem
Druck von 0,15 mm Hg durch Destillation gereinigt wurde· Kp. 158-162°C/0,175 mm Hg. Das Monohydroebloridsalz dieser
freien Base wurde hergestellt durch Lösen der freien Base in 2-Propanol und Bebandeln der Lösung mit einem Überschuß
von 2-Propanolhydrochlorid. Die freie Base wurde in ein Salz
mit Bernsteinsäure umgesetzt durch Reaktion mit einer äquivalenten Menge Bernsteinsäure in 2-Propanol. Ein Zitronensäuresalz
wurde erhalten durch Mischen von Lösungen der freien Base und Zitronensäure in Methanol und Einengen des Gemisches auf
ein kleines Volumen.
Entsprechend dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 wurden die folgenden i-Amino^-aminoalkyl^-phenylindolin-Verbindungen
durch Reduktion der entsprechenden 1-Amino-3-aminoalkyl-3-phenyloxindol-Vorstufen
erhalten. In jedem Falle ist das Molverhältnis der Reaktionspartner ungefähr gleich
dem, wie es in Beispiel 1 angewandt wurde.
- 11 -109831/2228
(1) l-(Benzylmethy !amino) -3-13-(dir;ethylaraino)propyl] 3-phenylindolin.
(2) l-(Benzylinethylamino)-3-{3-(diuthyLamino)propyl]-3-
phenylindolin.
(3) l](Benzylmethylaraino)-3-phonyl-3-(2-(l-pyrrolidinyl)-
äthyl]indolin.
(4) l-(Benzylmethylamino)-3-phcnyi-3-(2-piperidinoäthyl)-indolin·.!
(5) l-(Benzylmethylamino)-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)indolin-·
(6) 1-(Benzylmethylarni.no)-3-(3-(3-me thy lpiperidino)-propyl]
-3-phenylindolitv··
(7) l-(Benzylmethylamino)-3-l3-(2,6-dimethylpiperidino)-propyl]-3-phenylindolin·
(8) 3-[2-(Dimethylamino)äthyl]-i-(methylphenkthylamino)-
3-phenylindolin..
(9) 3-[2-(Diäthylamino)athyl]-l-(methylphenäthylamino)-3-phenylindolin
·
(10) l-(Benzyläthylamino)-3-(2-(dimethylamino)äthyl]-3-phenylindolin
.
(11) l-(Benzyläthylamino)-3-12-(diüthylamino)äthyl]-3-phenylindolin.
.
- 12 -109831/2228
(12) l-(Benzylä thylamino) -3- [3-(dimethylamine»)propyl] -3-
phenylindolin .
(13) 3-[2-(Dimethylamino)äthyl]-l-[methyl(a-methylbenzyl)
amino]-3-phenylindolin .
(14) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-[methyl(a-methylbenzyl)-amino]-3-phenylindolin
.
(15) 3-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-[methyl(a-methylbenzyl)
amino]-3-phenylindolin .
(16) l-[(o-Chlor/;benzyl)methylamino]-3-[3-(dimethylamino)propyl]-3-phenylindolin
.
(17) l-Ko-Chlor benzyl)methylamino]-3-[3-(diathylamino)-propyl]-3-phenylindolin.
(18) l-[(o-Chlor'-l3enzyl)methylamino]-3-phenyl-3-(2-piperidinoäthyl)indolin.
(19) 1-[(m-Chlor^benzyl)methylamino]-3-[2-(diathylamino)-äthyl]-3-phenylindolin.
,
(20) l-[(p-Chlor^benzyl)methylamino]-3-[2-(dimethylamino)äthyl]-3-phenylindolin,
(21) l-[(p-Chlor. benzyl)methylamino]-3-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylindolin.
(22) l-[(p-Chlor-benzyl)methylamino]-3-[3-(dimethylamino)propyl]-3-phenylindolin
,
(23) l-[(o-Brom. benzyUmethylaminol-S-tS-idimethylamirKO-
- 15 -.
1098 31/2228
(24) l-[(o-Bromxbenzyl)methylaraino]-3-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylindolin.
(25) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-[(o-fluor benzyl)-methylamino]-3-phenylindolin
.
(26) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-[(p-fluor benzyl)methylamino]-3-phenylindolin.
(27) 3-[2-(Di ethylamino)äthyl]-1-[methyl(o-methylbenzyl)-
• amino]-3-phenylindolin . Jj
(28) 3-[3-(Dimethylamino)propyl]-l-[methyl(o-methylbenzyl)amino]-3-phenylindolin
·
(29) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-(methyl[o-(trifluor methyl)benzyl]amino)-3-phenylindolin.
(30) 3-[2-(Dimethylamino)äthyl]-l-[(o-methoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin
.
(31) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-[(o-methoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin
. i
(32) 3-[2-(Dimethylamino)äthyl]-l-['(m-methoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin
.
(33) 3-l2-(Diäthyiamino)athyl]-l-[(m-methoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin,
Kf. 162-163° C./0,200 mm. Hg.
(3A) 3-[3-(DimC-thylamino)propyl]-l-[(m-methoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin
.
-U-
1098 3 1/2228
(35) 3-[2-(Dimethylamino)äthyl]-l-[(p-methoxybenzyl)-methylamino]-3.-phenylindolin
.
(36) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-[(p-methoxybep.zyl)-methylamino]-3-phenylindolin
.
(37) 3-[3-(Dimethylamino)propyl]-l-[(p-methoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin
j Kristallisiert nach längerem SteLen,
tf.p. 60-62° C.
(38) 3-[2-(Diäthylamino) ä:hyl]-l-[(o-äthoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin
,
(39) 3-[3-(Dimethylamino)propyl]-l-[methylio-(methylthio)
benzyl]amino}-3-phenylindolin .
(40) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-{methyl[o-(methylthio)-benzyl]amino]-3-phenylindolin
.
(41) 3-[3-(Di äthylamino)propyI]-I- {methyl[ο-(methylthio)-benzyl]amino]-3-phenylindolin
.
(42) 1-{Methyl[o-(methylthio)benzyl]amino]-3-phenyl-3-(2-piperidinoäthyl)indolin
.
(43) 3-[2-(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)äthyl]-1-{methyl[o-(methylthio)benzyl]amino]
3-phenylindolin, Pp. 85,5-87° C.
(44) 3-[2-(Diäthylamino) äthyl]-1-([o-(äthylthio)benzyl]-methylamino]-3-phenylindolin
.
- 15 10 9 8 3 1/2228
(45) 3-[2-(Diä thylamino)äthyl]-l-(methyl[ο-(propylthio)-ben";
I_amino]-3-phenylindolin .
(46) 3-[2-(Dimethylamino) äthyl]-l-(furfurylmethyla^ino)■
(47) 3-[2-(Diäthylamino)äfchyl]-l-(furfurylmethylamiuo)-
(48) 3-[3-(Dimethylamino)propyl]-l-(furfurylmethylanino)-
(49) 3-[3-(Dimethylamino)propylj-l-(methyl-2-thenylamino)·
3-phenylindolin .
(50) 3-[2-(Diäthylamino) äthyl] -l-(methyl-2-thenylaniino)-3-phenylindolin
.
(51) 3-[2-(Diäthylamino)propyl]-l-(methyl[o-(methylthio)-benzyl]aminoJ-3-phenylindolin.
(52) 3-[2-(Diäthylamino)&thyl]-l-(methyl[p-(methylthio)-benzyl]amino}-3-phenylindolin.
ä
(53) 3-[2-(Diäthylamino)athyl]-l-[(2,3-dimethoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin
.
(54) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-(methylveratrylamino)-3-phenylindolin
.
(55) 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-[(2,5-dimethoxybepzyl)-methyIamino]-3-phenylindolin.
- 16 -
109831/2228
(56) l-[(2-Chlor -4-methoxybenzyl)methylamino]-3-[2—
(diäthylamino)äthyl]-3-phenylindolin .
(57) l-[(4-Chlor -2-methoxybenzyl)methylaminoJ -3-[2-(diäthylamino)
äthyl]-3-phenylindolin.
(58) l-[(5-Chlor ~2-methoxybenzyl)methylamino]-3-I2-(diäthylamino)
äthyl]-3-phenylindolin.
(59) l-[(2,6-Dichlor benzyl)methylamino]-3-[2-(diäthyl·
amino)äthy1]-3-phenylindolin .
(60) 1-[(2-Chlor-6-fluorbenzyl)methylaiiiinoJ -3-(diäthylamino)äthyl]
-3-phenylindolin·
Entsprechend dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 wurde durch Reduktion von 1-[(2-ChIOr^-DIe thoxybenzyl )me thylamino^-3-[2-(diäthylamino)
äthyl]-3-phenyloxindol mit Lithiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid
1 - [. (2-Chlor-3-me thoxybenzyl) methylamino]
-3-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylindolin erhalten.
Das L(+)-Tartrat-Sal2 des 1-[(2-Chlor-3-methoxybenzyl)methylaminoj-3-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylindolins
wurde durch Mischen äquivalenter Mengen äthanolischer Lösungen der freien Base und L(+)-Weinsäure und Isolierung des festen kristallinen
Salzes erhalten. Fp. 172-174 0C. Auf ähnliche Weise wurden die
folgenden Salze von 1-[(2-Chlor-3-methoxybenzyl)methylamino]-3-[2-(diätbylamino)äthyl]-3-phenylindolin
erhalten: Mono-DL-maleat, Fp. 110-1120Oj Mono-D(-)-maleat, Fp. 118-1200Cj Wono-DL-maleat,
Fp. 120-1210C und Monocitrat, Fp. 120-1220C.
- 17 -
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Die 1 - l( 2-Chlor-3-methoxybenzyl )methylamino] -3- (j2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenyloxindol
-Ausgangssubstanz, Kp. 229 - 232°C/0,30 mm Hg wurde erbalten durch Reaktion von
1 -[ (2-Chlor-3-methoxybenzyl)methylamino]-3-phenyloxinaol
mit β -Chlortriäthylainin in Gegenwart von Natriumbydrid.
Das 1-[(2-Chlor-3^methoxybenzyl)methylamino]-3-phenyloxindol
Zwischenprodukt, Fp. 112 - 1130C (nach Umkristallisieren aus
Äthanol) wurde durch Reaktion von CX-Chlordiphenylacetylchlorid
mit 1-(2-Cblor-3-methoxybenzyl)-1--methy!hydrazin
erhalten. Dieses substituierte Hydrazin-Zwiechenprodukt wurde
erhalten, indem man zunächst 2-Chlor-3-methoxybenzoesäuxe
mit Thionylchlorid umsetzte und das entstehende 2-0hlor-3-methoxybenzoylchlorid mit Methanol behandelte, wobei man
Methyl-2-chlor-3-methoxybenzoat erhielt. Dieses Ester-Zwischenprodukt
wurde mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Man erhielt 2-Chlor-3-methoxybenzyl-Alkohol,
der mit Thionylchlorid umgesetzt wurde, wobei 2-Chlor-3-methoxybenzylchlorid entstand. Dieses
Kalogenid-Zwischenprodukt wurde schließlich mit Methylbydrazin
umgesetzt. Man erhielt das gewünschte 1-(2-Chlor-3-methoxybenzyl)-1-methylhydrazin,
Kp. 102-103°0/O,60 mm Hg.
Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen
Verfahren wurden die folgenden Gemische isomerer 1-Amino-3-aminoalkyl-3-phenylindolin-Verbindungen
durch Jteauktion eines Gemisches der entsprechenden isomeren i-Amino-3-aminoalkyl-3-pbenyloxindol-Verbindungen
erhalten. In jedem Falle waren die Molverhältnisse der Reaktionspartner ungefähr die
gleichen wie in Beispiel 1. Eb wurde kein Versuch unternommen,
die einzelnen Isomere zu trennen.
(1) Gemisch von 1-(Benzylmetnylamino)-3-[2-(dimethylamino)1-methyläthyl]-3-phenylindolin
und 1-(Benzylmethylamino). -3-L2"J
- 18 -
109831/2228
(2) Gemiscb von 1 -1[(o-Cblorbenzyl)ωβϊη>!amino]-3-[2-dimethylaraino)propyl]-3-phenylindolin
und 1-[(o-Cblorbenzyl)-methylamino]
-3-[2-(dimethylamino)-1-methylätfayl} -3-pbenylindolin·
(3) Gemisch von 1-[(o-Chlorbenzyl)methylamino]-3- [2-(diäthylamino)propyl]-3-phenylindolin
und 1-[(o-Chlorbenzyl)-methylamino] -3-[_2-(diathylamino)-1-niethylathyl} -3-phenylindolin.
(4) Gemiscb von 3-[2-(Dimethylamine)-1-methyläthyl3-1
- {me thyl[o-( me tbylthio) benzyl] amin&O-pbenylindolin und 3-[2-(Dimethylamine
)propyl] -1-{methylΓο-(metbylthio)benzyl]aminol
3-pbenylindolin.
(5) Gemiscb von 3-[2-(i)iäthylamino)-1-methyläthyl]-1-[methyl[ο-(methyltbio)benzyl]aminol
-3-pbenylindolin und 3- [2-(Diätbylamino)propyl]-1-[methyl[o-(methylthio)benzyl]-amino}
-3-pbenylindolin.
Die Gemische von isomeren 1 -Amino^-aminoalkyl^-phenyloxindol-Verbindungen,
die als Ausgangssubstanzen verwendet wurden, wurden durch die unten angegebenen !Reaktionen erhalten.
In jedem Falle bezieht sich der angegebene Siedepunkt auf das Gemisch. Bei diesen Reaktionen wurden wegen der Art
der Halogenalkylamin-Verbindung, die als Reaktionspartner verwendet
wurde, immer Gemische erhalten. Es wurde kein Versuch unternommen, die einzelnen Isomere zu trennen·
(a) Bei der Reaktion von 1-^enzylmethylamino)-3-phenyloxindol
mit 2-Chlor-N,N-dimethylpropylamin in Gegenwart von Natriumhydrid wurde ein Gemisch von i-(Benzylmetbylaiaino)-3-[2-(dimethylamino)-1-methyläthyl]-3-pbenyloxijidol
und i-(Benzylmethylamino)-3-[2-(dimethylamine)propyl]-3-pheny1-ozindol,
Kp. 180-183°C/0,35 mm Hg erhalten.
- 19 -
109831/2228
(b) Bei der Reaktion von 1-^(o-Chlorbenzyl)methylaminoJ-3-pbenyloxindol
mit 2-Cblor-N,N-dimethylpropylamin in Gegenwart von Katriumhydrid wurde ein Gemisch von 1~£(o-Chlorbenzyl)metbylaminoJ-3-[_2-(dimethylamino)-1-methyläthylj
-3-pbenyloxindol und 1-[.(o-Chlorbenzyl)methylamino3-3-[2-(dimethylamino)propyl]-3-phenyloxindol,
Kp. 185-189°C/0,175 mm Hg,
erhalten·
(c) Bei der Reaktion von 1-[(o-Chlorbenzyl)methylaminoj-3-phenyloxindol
mit 2-Chlor-N,N~diätbylpropylamin in Gegenwart von Hatriumbydrid wurde ein Gemisch von 1-[(o-Chlorbenzyl)-metbylamino]-3-[2-(diäthylamino)-1-methyläthylj-3-phenyloxindol
und 1-[(o-Chlorbenzyl)methylaminq]-3-[2-(diäthylamino)-propyl]-3-pbenyloxindol,
Kp. 205-210°C/0,175 mm Hg, erhalten. Jj
(d) Bei der Reaktion von 1-^Methyl[o-(methylthio)-benzyl] amino}-3-pbenyloxindol
mit 2-Chlor-N,N-dimethylpropylamin in Gegenwart von Natriumhydrid wurde ein Gemisch von 3-[2-Dimethylamino)-1-metbyläthyl
-1- {methyl[ρ-(methylthio)-benzylj amino}-3-phenyloxindol
und 3-[2-(Dimethylamine )propyl]-1-ίmethyl\_o-(metbyltbio)benzylj
aminoV-3-phenyloxindol, Kp. 205 21O°C/0,20
mm Hg, erbalten.
(e) Bei der Reaktion von 1-{Methyl[o-(methylthio)benzyl] amino]-3-phenyloxindol
mit 2-Chlor-N,N-diäthylpropylamin in Gegenwart von Hatriumbydrid wurde ein Gemisch von 3-[2-(Diätbylamino)-l-methylätbyl}-1-{methyl[o-(methylthio)benzyl3-i
amino}-3-phenyloxindol und 3-F2-(Diäthylamino)propyll-1- '
{methylLo-(metbyltbio)benzyl]amino]-3-phenyloxindol, Kp. 205 220°C/0,20
mm Hg, erhalten.
- 20 -
109 831/2 228
Claims (8)
- Patentanspruch e1 -Amino^-aminoalkyl^-phenylindolin-Verbindungen der allgemeinen FormelY-Arie ein Wasserstoff atpai oder in der R1 uiad Rp eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, oder H, und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl-, 3-Uethylpiperidino-oder 2,6-Dimethylpiperidino-Gruppe, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe, A eine Äthylen-, Propylen oder Trimethylen-, Y eine Methylen-, Äthylen- oder Äthylidengruppe und Ar eine Phenyl- oder eine mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einer Trifluormethyl-, Methyl-, Uethoxy-, Äthoxy-, Methylthio-, Äthylthio- oder n-Propylthio^u^-fituierte Phenylgruppe oder eine Dichlorphenyl-, Chlorfluorphenyl-, Chlorraethoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, 2-Puryl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, sowie deren pharniakologisch geeignete Säureadditionssalze.- 21 -109831/2228
- 2. l-[(o-Chlor benzyl)methylamino]-3-[2-(diäthy!amino)-äthyl]-3-phenylindolin .
- 3. 3-[2-(Diäthylamino}äthyl]-l-[(m-methoxybenzyl)methylamino]-3-phenylindolin.
- 4. 3-[2-(Diäthylamino)äthyl]-l-[(p-methoxybenzyl)methylamino]-3"Phenylindolin .
- ' 5- 3-[2-(Dläthylamioo)achyI]-I-{methyIfo-(methylthio)-benzyl]amino)-3-phenylindolin·
- 6. l-[ (2-Chlor --3-methoxybenzyl)methylamino]-3~[2-(diäthylamino) äthyl]-3-phenylindolin.
- 7· 3-[2-(Dia.thylaminD)ä':hyl]-l-[ (2,3-dimethoxybenzyl)-methylamino]-3-phenylindolin.
- 8. l-[(2-Chlor -3-methoxybenzyl)methylamino]-3-[2-(diäthylamino) äthyl]-3-phenylindolin xt mono-L(+)-tartrat..109831/2228ORIGINAL
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