DE1445959C

DE1445959C - alpha NaphthyK1 )-propionsäurediester von N,N-Bis-(beta-hydroxyäthyl)piperazin, dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1445959C
Authority: DE
Inventors: Gianfranco Mailand PaIa (Italien). C07d 51-34
Original assignee: Istituto De Angeli S.P.A., Mailand (Italien)
Publication date: 1971-09-23

Description

Die Erfindung betrifft den a-Naphthyl-OJ-propionsäurcdicsler von N,N'-Bis-(/Miydroxyathyl)-pipcrazin der Formel

HC-C-O-CH₂-CH₂-N

N-CH,

CH₂ — O — C — CH — CH₃
O

sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) N,N'-Bis-(/f-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel

'5

HO-CH₇-CH₇-N

N-CH₂-CH₂-OH II

mit einem «-Naphthyl-(l)-propionsäurehalogenid der allgemeinen Formel

. CH₃-CH-CO-X

III

35

in der X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder b) N,N'-Bis-(//-hydroxyäthyI)-piperazinder Formel II . in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem u-Naphthyl-(l)-propionsäureester der allgemeinen Formel

CH₃-CH-COOR₁

45

IV

worin R, eine Alkylgruppe darstellt, zur Reaktion bringt oder

c) ein Alkalimetallsalz der u-Naphthyl-(l ^propionsäure der allgemeinen Formel

CH₃ — CH — COOMe

55

w worin Me ein Alkalimetallatom darstellt, mit

1\ einem N,N'-Bis-(/?-halogenäthy!)-piperazin der

allgemeinen Formel

X-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-X VI

kondensiert oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH₃ — CH — COO — CH₂ — CH₂ — X

VII

in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit-Piperazin umsetzt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt und ein erhaltenes Salz der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher in das Salz einer anderen Säure umwandelt.

Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren a) wird vorzugsweise ein Säurechlorid in Gegenwart von beispielsweise anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat; oder einem tertiären Amin, wie Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, zur Umsetzung gebracht, vorteilhaft in einem inerten Lösurigsmedium unter völlig wasserfreien Bedingungen. Beispiele geeigneter verwendbarer Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Xylol oder Toluol, Äther, z. B. Diäthyläther oder Dioxan, und inerte flüssige Nitrile, z. B. Acetonitril. Die Umsetzung wird zweckmäßig beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen durchgeführt. Die · Säurehalogenide der a-Naphthyl-(l)-propionsäure, die bei dem Herstellungsverfahren a) als Ausgangsmaterial verwendet werden, werden durch Umsetzung der freien Säuren mit einem Halögenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, hergestellt. Die Herstellung der u-Naphthyl-(l)-propionsäure ist in der britischen Patentschrift 969 068 beschrieben.

Bei dem erfindungsgemäßen "Herstellungsverfahren b) werden als Umesterungskatalysatoren Alkalimetallhydroxyde, Amide oder starke organische oder anorganische Säuren eingesetzt. Beispiele dafür sind Natriumhydroxyd oder Natriumamid, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter völlig wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmedium, wie Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol oder Toluol, durchgeführt. Der während der Umsetzung gebildete Alkohol wird vorzugsweise durch Destillation entfernt. Die u-Naphthyl-(l)-propionsäureester der allgemeinen Formel IV werden günstig aus den freien Säuren nach üblichen Veresterungsmethoden hergestellt.

Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren c) wird vorzugsweise das Natriumsalz der (i-Naphthyl-(l)-propionsäure der allgemeinen Formel V verwendet, während in der Verbindung der

allgemeinen Formel VI X vorzugsweise Chlor bedeutet. Vorteilhafterweise wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet. Beispiele dafür sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren d) wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für säurebindende Mittel sind anorganische Basen, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kalium- oder Calciumcarbonat. Zu geeigneten verwendbaren Lösungsmitteln gehören beispielsweise Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, Alkohole, z. B. Äthanol oder Methanol, und Äther. Die Umsetzung wird günstig beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine besonders wertvolle spasmolytische Aktivität myolytischer Art, die allgemein stärker ausgeprägt ist als diejenige bekannter Verbindungen mit verwandter Struktur. Die spasmolytische Aktivität kann »in vitro« an Teilen von Meerschweinchen-Ileum, das durch Bariumchlorid, Acetylcholin oder Histamin stimuliert wurde, gezeigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine relativ geringe Toxizität, beispielsweise beträgt die LD₅₀ des Dihydrochlorids des a-Naphthyl-(l)-propionsäurediesters des N,N'-Di-(/?-hydroxyäthyl)-piperazins bei Mäusen nach intraperitonealer oder oraler Verabreichung 331 bzw. > 1600 mg/kg, während der Test der chronischen Toxizität zeigt, daß Ratten 50 mg/kg., des obigen Hydrochlorids ohne bemerkenswerten' ■■■Einfluß auf die Wachstumskurven vertragen können oder ohne daß sich Wirkungen auf Organe ergeben, die durch histologische Prüfung feststellbar sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind farblose, kristalline Festsubstanzen. Die freie Base ist in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich, während die durch Säureaddition erhaltenen Salze in Alkohol mäßig und in Wasser sehr mäßig löslich sind. Die erfindungsgemäß erhältlichen Salze können durch Behandlung der freien Base mit einer physiologisch verträglichen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Methandisulfonsäure hergestellt werden. Es ist klar, daß die Verbindungen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und in optisch aktiven oder racemischen Formen und in der Mesoform existieren können. Diese Formen gehören ebenfalls zu der vorliegenden Erfindung.

Um die spasmolytische Aktivität des a-Naphthyl-(l)-propionsäurediesters des N,N'-Di-(/J-hydroxyäthyl)-piperazindihydrochlorids (im weiteren als DA-914 bezeichnet) zu veranschaulichen, wurden pharmakologische Tests durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Tests waren folgende:

Spasmolytische Aktivität »in vitro« gegenüber Meerschweinchen-Ileum

Der Test wurde in Teilen von Meerschweinchen-Ileum gemäß der Technik von Magnus durchgeführt. Der Darm wurde mit Standarddosen Acetylcholin (1 ■ 10"⁷ g/ml), Histamin (1 · 10~⁶ g/ml), BaCl₂ (1 · 10~⁴ g/ml), Nikotin (2 ■ 10~⁶ g/ml) und Serotonin (1 · 10~⁶ g/ml) stimuliert, und daraufhin wurde die Dosierung der Verbindungen bestimmt, die eine 50%ige Inhibierung der Kontraktionen ermöglichte. In der folgenden Tabelle sind ED₅₀-Werte von DA-914 und typischer Inhibitoren für kontrahierende Agenzien" zu Vergleichszwecken angegeben, berechnet nach der Methode von M. F. Locke tt et al. (J. Pharm. und Pharmacol., 8, 18, 1956).

	Acetylcholin ED₅₀ g/ml	ΙΟ"⁸	BaCI₂ ED₅₀ g/ml	ΙΟ"⁸	Histamin ED₅₀ g/ml	*io-⁸"**	Nikotin ED₅₀ g/ml	ΙΟ"⁸	Serotonin ED₅₀ g/ml
DA-914 : . .	3,9	ΙΟ"⁹	3,9	io-⁶	4	ΙΟ"⁹	3,7	10-⁷	4,1 · ΙΟ"⁸
2-Dimethylaminoäthoxy-benzhydryl- hydrochlorid (Diphenhydramin-hydrochlorid) Papaverin-hydrochlorid ..,	■ ⁵'⁵	5,1	8,3	12,6
Atropinsulfat ... .. . ...
Hexan-l,6-bis-trimethylammonium- bitartrat (Hexamethoniumbitartrat);

Wie aus diesen Ergebnissen hervorgeht, ist DA-914 203mal aktiver als Papaverin und 42mal aktiver als Hexamethoniumbitartrat!" ^{a n 0JV}

Spasmolytische Aktivität »in vivo« gegenüber Meerschweinchen-Ueum

Der Test wurde nach dem Verfahren von Brock et al. (Arch. Exp. Path. Pharmacol., 215, 512, 1952), abgeändert durch S e t η i k a r (J. Pharmac. Exp. Ther., 130,356,1960) durchgeführt. Die Kontraktionen wurden alle 4 Minuten durch Perfusion des Peritoneums mit einer BaCl₂-Lösung in einer Konzentration

65 von 10 mg/1 erzeugt. Die Perfusion dauerte 30 Sekunden, und die Darmbewegungen wurden durch ein Wassermanometer aufgezeichnet. Die zu testende Verbindung wurde in verschiedenen Dosierungskonzenträtionen 75 Sekunden vor der Perfusion intravenös injiziert. Aus Vergleichsgründen wurde vorzugsweise 6,7-Diäthoxy-1 -(3,4-diäthoxybenzyl)-isochinolin-hydrochlorid (Ethaverin-hydrochlorid) statt Papaverin verwendet, wegen der geringeren Toxizität des Ersteren. Die Dosis, die zu 50% die durch BaCl₂ erzeugten Kontraktionen inhibiert; wurde wie in dem oben beschriebenen »in vitro«-Test berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:

	Dosis	% Inhibierung	ED₅₀	LD₅₀
	i. v.	'der		i. p.
		Kontraktionen,	mg/kg
	mg/kg	durch BaCl₂	6,7	mg/kg
	5	stimuliert		331,0
DA-914	7,5	36
	10	54	10,3
	5	72		210*)
Ethaverin-	10	25
hydrochlorid	20	47
	75

*) A. A. G ο I d b e r g und M. S h a ρ e r o,
J. Pharm. and Pharmacol., 6, 171 (1954).

Spasmolytische Aktivität »in vitro«
beim Ratten-Uterus

Der Ratten-Uterus wurde nach dem Verfahren von Burn (Biological Standardisation, Oxford University Press, London, 1950, S. 177) präpariert. Das Organ wurde alle 3 Minuten mit Oxytocin und BaCl₂ stimuliert, mit einer Endkonzentration von 2 · 10~³ I. E./ml bzw. 1 · 10~⁴g/ml. Die Prüfsubstanzen wurden alle 2 Minuten vor der Stimulation zur Nährlösung gegeben. In der folgenden Tabelle sind die ED₅₀-Werte zusammengestellt, die nach dem Verfahren berechnet worden sind, das in dem oben beschriebenen Test mit Meerschweinchen-Ileum »in vitro« verwendet wurde.

	Oxytocin ED₅₀ mg/ml	BaCI₂ ED₅₀ mg/ml	LD₅₀ i. p. mg/kg
DA-914 Papaverin- hydrochlorid..	1,9· 10~⁸ 1,1 ·10~⁶	2,0 · 10""⁸ 9,8 · ΙΟ"⁷	117,0

Weiterhin fallen auch die Zusammensetzungen in den Rahmen der Erfindung, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für orale, rektale oder parentale Verabreichung angepaßt werden, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, wobei jede Dosierungseinheit so bemessen ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert. Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Verbindung können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen oder Ampullen vorliegen. Andere übliche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Suspensionen, Sirupe usw. Die pharmazeutischen Träger oder Bindemittel der Zusammensetzungen können z. B. die in der Branche üblichen sein, wie z. B. Bindemittel für Tabletten, Gelatine für Kapseln, Zäpfchengrundlagen, Wasser, Speiseöle, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Geruchsstoffe, suspendierende, dispergierende oder verdickende Zusätze U. ä. :■■ ■·,·:■'^;-■· v„ - -'OT,..

Die erfindungsgemäß erhältlichen freien Basen und die durch Säureaddition erhaltenen Salze liegen in Dosierungseinheiten, vorzugsweise in der Größenordnung von 1 bis 200 mg, vorteilhafterweise zwischen 10 und 100 mg pro Dosierungseinheit, vor.

Die durch die Formel I wiedergegebenen, erfindungsgemäßen freien Basen sind in Wasser unlöslich, während die durch Säurezugabe erhaltenen Salze, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, nur sehr mäßig in Wasser löslich sind, wobei sie wäßrige Lösungen mit niedrigem pH, z. B. 2 bis 3, ergeben. Das ist nicht vorteilhaft, wo pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von beispielsweise injizierbaren Lösungen hergestellt werden müssen. Eine vorteilhafte Form der erfindungsgemäß erhältlichen Zusammensetzungen besteht jedoch darin, eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem Lösungsvermittler anzuwenden. Solche erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können z. B. in Form einer festen Mischung für die Zugabe zu destilliertem Wasser, um eine injizierbare Lösung zu bilden, oder in Form der injizierbaren Lösung selbst vorliegen.

Die folgenden Beispiele sollen der Veranschaulichung und dem besseren Verständnis dienen:

Beispiel 1

3,52 g N,N'-Di-(/?-hydroxyäthyl)-piperazin, 2,8 g Natriumbicarbonat und 8,90 g <z-Naphthyl-(l)-propionylchlorid wurden unter 5stündigem Rühren in 60 ml wasserfreiem Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Benzol unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhielt 10,5 g des rohen Esters, der durch Auflösen in absolutem Äthanol und anschließende Behandlung der Lösung mit gasförmigem, trockenem Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Dabei erhielt man 10,75 g (Ausbeute 85%) Dihydrochlorid, F. 220 bis 221° C.

Analyse für C₃₄H₃₈N₂O₄ · 2HCl.
Berechnet '... C 66,76, H 6,59, N 4,58;
gefunden .... C 66,65, H 6,52, N 4,63.

Der dafür benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 15 g a-Naphthyl-(l)-propionsäure wurden mit 50 ml Thionylchlorid 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Destillation unter vermindertem Druck isoliert. Dabei erhielt man 15,6 g (Ausbeute 96%) a-Naphthyl-(l)-propionsäurechlorid, Kp. 120 bis 124°C/0,l mm.

Beispiel 2

1,76 g N,N'-Di-0?-hydroxyäthyl)-piperazin, 1,9 g Natriumbicarbonat und 4,45 g a-NaphthyI-(l)-propionylchlorid wurden unter 5stündigem Rühren in 30 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Acetonitril unter vermindertem Druck abgezogen. Dabei erhielt man 5,2 g des rohen Esters, der nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in , das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt ^e, Ausbeute 5,21 g (84%), F. 220 bis 221° C.

Beispiel 3

4,44 g Natrium-a-naphthyl-(l)-propioriat, 2,14 g N,N'-Di-(/5-chloräthyl)-piperazin%urden 48 Stunden lang in 50 ml Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, und das Isopropanol wurde abgezogen. Man erhielt 5,23 g des rohen Esters, der nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das entsprechende Dihydrochlorid übergeführt wurde, Ausbeute 3,35 g(55%),F. 220 bis 221⁰C.

Claims

Patentansprüche: 1. u-Naphthyl-(l)-propionsäurediester von N,N'-Bis-(/?-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel

CH₃-HC-C-O-CH₂ O

CH₂ — N

N — CH, — CH, — O

sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) N,N'-Bis-(jS-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel

HO-CH₂-CH₂-N

N-CH₂-CH₂-OH II

20

mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäurehalogenid der allgemeinen Formel

CH-CO-X

III

in der X ein Halogenatom darstellt, in Gegen-. wart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder

b) N,N'-Bis-(jS-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel II in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäureester der allgemeinen Formel

40 CH₃-CH-COOR₁

45

worin R₁ eine Alkylgruppe darstellt, zur Reaktion bringt oder

c) ein Alkalimetallsalz der a-Naphthyl-(l)-propionsäure der allgemeinen Formel

CH.-CH-COOMe

worin Me ein Alkalimetallatom darstellt, mit einem N,N'-Bis-(/?-halogenäthyl)-piperazin der allgemeinen Formel

X- CH, -CH, -N

N-CH₂-CH₂-X
VI

kondensiert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH — COO — CH₂ -CH₂-X

VII

in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit Piperazin umsetzt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überfuhrt und ein erhaltenes Salz der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher in das Salz einer anderen Säure umwandelt.

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