DE1445959B - alpha Naphthyl (1) propionsauredi ester von N,N Bis (beta hydroxyaryl) piperazm, dessen Salze mit physiologisch vertraglichen Sauren und Verfahren zu lh rer Herstellung - Google Patents
alpha Naphthyl (1) propionsauredi ester von N,N Bis (beta hydroxyaryl) piperazm, dessen Salze mit physiologisch vertraglichen Sauren und Verfahren zu lh rer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den u-Naphthyl-(l)-propionsäurediester von N,N'-Bis-(/i-hydroxyäthyl)-piperazin der
Formel
CH3-HC-C-O-CH2
O
CH,
N-CH2-CH2-O-C-CH-CH3
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und deren
Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich
bekannter Weise entweder
20
a) N,N'-Bis-G?-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel
HO-CH2-CH7-N
N-CH2-CH2-OH II
mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäurehalogenid der allgemeinen Formel
CH1-CH-CO-X
III
35
in der X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels' umsetzt oder
b) N,N'-Bis-(/9-hydroxyäthyl)-piperazinderFormelII
in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäureester der allgemeinen
Formel
CH-COOR1
IV
45
worin R1 eine Alkylgruppe darstellt, zur Reaktion
bringt oder
c) ein Alkalimetallsalz der a-Naphthyl-(l ^propionsäure
der allgemeinen Formel
CH3 — CH — COOMe
55
\\;isse
worin Me ein Alkalimetallatom darstellt, mit einem N,N'-Bis-(/?-halogenäthyl)-piperazin der
allgemeinen Formel
X-CH2-CH2-N N-CH2-CH2-X VI
kondensiert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, — CH — COO — CH2 — CH2 — X
in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit Piperazin umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein
Salz überführt und ein erhaltenes Salz der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher
in das Salz einer anderen Säure umwandelt.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren a) wird vorzugsweise ein Säurechlorid in
Gegenwart von beispielsweise anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat,
oder einem tertiären Amin, wie Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, zur Umsetzung gebracht,
vorteilhaft in einem inerten Lösungsmedium unter völlig wasserfreien Bedingungen. Beispiele geeigneter
verwendbarer Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Xylol oder Toluol, Äther, z. B. Diäthyläther
oder Dioxan, und inerte flüssige Nitrile, ζ. Β. Acetonitril. Die Umsetzung wird zweckmäßig beim
Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen durchgeführt. Die Säurehalogenide der
a-Naphthyl-(l)-propionsäure, die bei dem Herstellungsverfahren a) als Ausgangsmaterial verwendet
werden, werden durch Umsetzung der freien Säuren mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid
oder Phosphoroxychlorid, hergestellt. Die Herstellung der a-Naphthyl-(l)-propionsäure ist in
der britischen Patentschrift 969 068 beschrieben.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren b) werden als Umesterungskatalysatoren Alkalimetallhydroxyde,
Amide oder starke organische oder anorganische Säuren eingesetzt. Beispiele dafür
sind Natriumhydroxyd oder Natriumamid, p-ToIuolsulfonsäure
oder Schwefelsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter völlig wasserfreien Bedingungen
in einem Lösungsmedium, wie Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol oder Toluol, durchgeführt. Der
während der Umsetzung gebildete Alkohol wird vorzugsweise durch Destillation entfernt. Die a-Naphthyl-(l)-propionsäureester
der allgemeinen Formel IV werden günstig aus den freien Säuren nach üblichen Veresterungsmethoden hergestellt.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren c) wird vorzugsweise das Natriumsalz der
a-Naphthyl-(l)-propionsäure der allgemeinen Formel V verwendet, während in der Verbindung der
allgemeinen Formel VI X vorzugsweise Chlor bedeutet. Vorteilhafterweise wird in Anwesenheit eines
Lösungsmittels gearbeitet. Beispiele dafür sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol,
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren d) wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt. Beispiele für säurebindende Mittel sind anorganische Basen, z. B. Alkali- oder
Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kalium- oder
Calciumcarbonat. Zu geeigneten verwendbaren Lösungsmitteln gehören beispielsweise Kohlenwasserstoffe,
z. B. Benzol oder Toluol, Alkohole, z. B. Äthanol oder Methanol, und Äther. Die Umsetzung
wird günstig beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine besonders wertvolle spasmolytische Aktivität myolytischer
Art, die allgemein stärker ausgeprägt ist als diejenige bekannter Verbindungen mit verwandter
Struktur. Die spasmolytische Aktivität kann »in vitro« an Teilen von Meerschweinchen-Ileum, das durch
Bariumchlorid, Acetylcholin oder Histamin stimuliert wurde, gezeigt" werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine relativ geringe Toxizität, beispielsweise
beträgt die LD50 des Dihydrochlorids des a-Naphthyl-(l)-propionsäurediesters des N,N'-Di-(/3-hydroxyäthyl)-piperazins
bei Mäusen nach intraperitonealer oder oraler Verabreichung 331 bzw. > 1600 mg/kg, während der Test der chronischen
Toxizität.,zeigt, daß Ratten 50mg/kg des obigen
Hydrochloride ohne bemerkenswerten Einfluß auf die Wachstumskurven vertragen können oder ohne
daß sich Wirkungen auf Organe ergeben, die durch histologische Prüfung feststellbar sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind farblose, kristalline Festsubstanzen. Die freie Base ist
in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich, während die durch Säureaddition erhaltenen Salze in Alkohol
mäßig und in Wasser sehr mäßig löslich sind. Die erfindungsgemäß erhältlichen Salze können durch
Behandlung der freien Base mit einer physiologisch verträglichen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure
oder Methandisulfonsäure hergestellt werden. Es ist klar, daß die Verbindungen zwei
asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und in optisch aktiven oder racemischen Formen und in
der Mesoform existieren können. Diese Formen gehören ebenfalls zu der vorliegenden Erfindung.
Um die spasmolytische Aktivität des a-Naphthyl-(l )-propionsäurediesters
des N,N'-Di-(/3-hydroxyäthyl)-piperazindihydrochlorids
(im weiteren als DA-914 bezeichnet) zu veranschaulichen, wurden pharmakologische
Tests durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Tests waren folgende:
Spasmolytische Aktivität »in vitro« gegenüber Meerschweinchen-Ileum
Der Test wurde in Teilen von Meerschweinchen-Ileum gemäß der Technik von Magnus durchgeführt.
Der Darm wurde mit Standarddosen Acetylcholin (1 · 10"7 g/ml), Histamin (1 · 10~6 g/ml), BaCl2
(1 · 10~4 g/ml), Nikotin (2 · 10~6 g/ml) und Serotonin
(1 ■ 10~6 g/ml) stimuliert, und daraufhin wurde die
Dosierung der Verbindungen bestimmt, die eine 50%ige Inhibierung der Kontraktionen ermöglichte.
In der folgenden Tabelle sind ED50-Werte von DA-914
und typischer Inhibitoren 'für kontrahierende Agenzien zu Vergleichszwecken angegeben, berechnet nach der
Methode von M. F. Lockett et al. (J. Pharm.
und Pharmacol., 8, 18, 1956).
Acetylcholin ED50 g/ml |
BaCI2 ED50 g/ml |
Histamin ED50 g/ml |
Nikotin ED50 g/ml |
Serotonin ED50 g/ml |
|
DA-914. | 3,9 · 10"8 5,5 · 10"9 |
3,9 · 10~8 5,1 · 10~6 |
4·10"8 8,3 · IO"9 |
3,7 · 10 "8 12,6-10"7 |
4,1 · 10~8 |
2-Dimethylaminoäthoxy-benzhydryl- hydrochlorid (Diphenhydramin-hydrochlorid) Papaverin-hydrochlorid Atropinsulfat : |
|||||
Hexan-1,6-bis-trimethylammonium- bitartrat \% (Hexamethoniumbitartrat)'. |
Wie aus diesen Ergebnissen hervorgeht, ist DA-914 203mal aktiver als Papaverin und 42mal aktiver als
Hexamethoniumbitartrat.
Spasmolytische Aktivität »in vivo« gegenüber Meerschweinchen-Ileum
-M· '
Der Test wurde nach dem Verfahren von Brock et al. (Arch. Exp. Path. Pharmacol., 215, 512, 1952),
abgeändert durch Setnikar (J. Pharmac. Exp.
Ther., 130,356,1960) durchgeführt. Die Kontraktionen
wurden alle 4 Minuten durch Perfusiori des Peritoneums
mit einer BaCl2-Lösung in einer Konzentration von 10 mg/1 erzeugt. Die Perfusion dauerte 30 Sekunden,
und die ,Darmbewegungen wurden durch ein Wassermänometer aufgezeichnet. Die zu testende
Verbindung wurde in verschiedenen Dosierungskonzenträtionen 75 Sekunden vor der Perfusion intravenös
injiziert. Aus Vergleichsgründen wurde vor-, zugsweise 6,7-Diäthoxy-l-(3,4-diäthoxybenzyl)-iso-'
chinolin-hydrochlorid (Ethaverin-hydrochlorid) statt Papaverin verwendet, wegen der geringeren Toxizität
des Ersteren. Die Dosis, die zu 50% die durch BaCl2
erzeugten Kontraktionen inhibiert; wurde wie in dem oben beschriebenen »in vitro«-Test berechnet. Die
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Dosis | % Iiihibicrung | EDj0 | LD50 | |
i. v. | der | i. p. | ||
Kontraktionen, | mg/kg | |||
mg/ kg | durch BaCI2 | 6,7 | mg/kg | |
5 | stimuliert | 331,0 | ||
DA-914 | 7,5 | 36 | ||
10 | 54 | 10,3 | ||
5 | 72 | 210*) | ||
Ethaverin- | 10 | 25 | ||
hydrochlorid | 20 | 47 | ||
75 | ||||
*) A. A. Goldberg und M. S h a ρ e r ο,
J. Pharm. and Pharmacol., 6, 171 (1954).
J. Pharm. and Pharmacol., 6, 171 (1954).
Spasmolytische Aktivität »in vitro« 1^
beim Ratten-Uterus
Der Ratten-Uterus wurde nach dem Verfahren von Burn (Biological Standardisation, Oxford University
Press, London, 1950, S. 177) präpariert. Das Organ wurde alle 3 Minuten mit Oxytocin und BaCl2
stimuliert, mit einer Endkonzentration von 2 · 10"3 I. E./ml bzw. 1 · 10~4g/ml. Die Prüfsubstanzen wurden
alle 2 Minuten vor der Stimulation zur Nährlösung gegeben. In der folgenden Tabelle sind die
ED50-Werte zusammengestellt, die nach dem Verfahren berechnet worden sind, das in dem oben beschriebenen
Test mit Meerschweinchen-IIeum »in vitro« verwendet wurde.
■ ■X.
35
Oxytocin ED50 mg/ml |
BaCl2 ED50 mg/ml |
LD50 i. p. mg/kg |
|
DA-914 | 1,9-10'8 1,1 · 10~6 |
2,0 · 10"8 9,8 · ΙΟ"7 |
117,0 |
Papaverin- hydrochlorid.. |
Weiterhin fallen auch die Zusammensetzungen in den Rahmen der Erfindung, die eine oder mehrere
erfindungsgemäße Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für orale, rektale oder parentale Verabreichung angepaßt
werden, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, wobei jede Dosierungseinheit so bemessen ist,
daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert. Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen
Verbindung können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen oder Ampullen vorliegen.
Andere übliche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Suspensionen, Sirupe usw. Die
pharmazeutischen Träger oder Bindemittel der Zusammensetzungen können z. B. die in der Branche
üblichen sein, wie z. B. Bindemittel für Tabletten, Gelatine für Kapseln, Zäpfehehgrundlagen, Wasser,
Speiseöle, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Geruchsstoffe, suspendierende, dispergierende oder verdickende Zusätze
u. ä. · , · : ■ -^n-- 1.
Die erfindungsgemäß erhältlichen freien Basen und die durch Säureaddition, erhaltenen Salze liegen in
Dosierungseinheiten, vorzugsweise in der Größenordnung von 1 bis 200rng, vorteilhafterweise zwischen
10 und 100 mg pro Dosierungseinheit, vor.
Die durch die Formel I wiedergegebenen, erfindungsgemäßen freien Basen sind in Wasser unlöslich,
während die durch Säurezugabe erhaltenen Salze, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und
Phosphate, nur sehr mäßig in Wasser löslich sind, wobei sie wäßrige Lösungen mit niedrigem pH, z. B.
2 bis 3, ergeben. Das ist nicht vorteilhaft, wo pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von beispielsweise
injizierbaren Lösungen hergestellt werden müssen. Eine vorteilhafte Form der erfindungsgemäß
erhältlichen Zusammensetzungen besteht jedoch darin, eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen
zusammen mit einem Lösungsvermittler anzuwenden. Solche erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können
z. B. in Form einer festen Mischung für die Zugabe zu destilliertem Wasser, um eine injizierbare Lösung
zu bilden, oder in Form der injizierbaren Lösung selbst vorliegen.
Die folgenden Beispiele sollen der Veranschaulichung
und dem besseren Verständnis dienen:
3,52 g N,N'-Di-(/S-hydroxyäthyl)-piperazin, 2,8 g Natriumbicarbonat und 8,90 g a-Naphthyl-(l)-propionylchlorid
wurden unter 5stündigem Rühren in 60 ml wasserfreiem Benzol unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Benzol unter vermindertem Druck abgezogen.
Man erhielt 10,5 g des rohen Esters, der durch Auflösen in absolutem Äthanol und anschließende Behandlung
der Lösung mit gasförmigem, trockenem Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid
umgewandelt wurde. Dabei erhielt man 10,75 g (Ausbeute 85%) Dihydrochlorid, F. 220 bis 2210C.
Analyse für C34H38N2O4 · 2HCl.
Berechnet ... C 66,76, H 6,59, N 4,58;
gefunden .... C 66,65, H 6,52, N 4,63.
gefunden .... C 66,65, H 6,52, N 4,63.
Der dafür benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 15 g a-Naphthyl-(l)-propionsäure
wurden mit 50 ml Thionylchlorid 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Der Überschuß an Thionylchlorid
wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Destillation unter vermindertem Druck
isoliert. Dabei erhielt "man 15,6 g (Ausbeute 96%) a-Naphthyl-(l)-propionsäurechlorid, Kp. 120 bis
124°C/0,l mm.
1,76 g N,N'-Di-09-hydroxyäthyl)-piperazin, 1,9 g
Natriumbicarbonat und 4,45 g a-Naphthyl-(l)-propionylchlorid wurden unter 5stündigem Rühren in
30 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Acetonitril unter vermindertem Druck abgezogen.
Dabei erhielt man 5,2 g des rohen Esters, der nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in
das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt wurde, Ausbeute 5,21 g (84%), F. 220 bis 22#Gf
4,44 g Natrium-a-naphthyl-(l)-propionat, 2,14 g N,N'-Di-(/S-chloräthyl)-piperazin wurden 48 Stunden
lang in 50 ml Isopröpanol unter Rückfluß erhitzt. Die
Mischung wurde abgekühlt, filtriert, und das Isopröpanol
wurde abgezogen. Man erhielt 5,23 g des rohen Esters, der nach dem im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren in das entsprechende Dihydrochlorid übergeführt wurde, Ausbeute 3,35 g(55%),F. 220bis2210C.
Claims (2)
- 7 8Patentansprüche: 1. u-Naphthyl-(l)-propionsäurediester von N,N'-Bis-(/J-hydroxyäthyl)-piperazin der FormelCH3-HC-C-O-CH2-CH2 ON — CH, — CH,0-C-CH-CH3
Osowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen c) ein Alkalimetallsalz der a-Naphthyl-(l)-pro-gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 15 pionsäure der allgemeinen Formelman in an sich bekannter Weise entwedera) N,N'-Bis-(jS-hydroxyäthyl)-piperazin der For- CH3 — CH — COOMemelHO-CH2-CH2-NN-CH2-CH2-OH IImit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäurehalogenid der allgemeinen FormelCH3-CH-CO-XIIIin der X ein Halogenatom darstellt, in Gegen-. wart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder -b) N,N'-Bis-(jS-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel II in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäureester der allgemeinen FormelCH3 — CH — COOR14045worin R1 eine Alkylgruppe darstellt, zur Reaktion bringt oderworin Me ein Alkalimetallatom darstellt, mit einem N,N'-Bis-(/S-halogenäthyl)-piperazin der allgemeinen FormelX-CH2-CH2-NN-CH2-CH2-X
VIkondensiert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH, — CH — COO — CH, — CH, —XVIIin Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit Piperazin umsetztund gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt und ein erhaltenes Salz der Verbindung der Formell durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher in das Salz einer anderen Säure umwandelt.109 508/385
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0443569A2 (de) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminderivate und deren Verwendung in der Onkologie |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0443569A2 (de) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminderivate und deren Verwendung in der Onkologie |
EP0443569A3 (en) * | 1990-02-23 | 1992-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diamine derivatives and their use in oncology |
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