DE1445959B - alpha Naphthyl (1) propionsauredi ester von N,N Bis (beta hydroxyaryl) piperazm, dessen Salze mit physiologisch vertraglichen Sauren und Verfahren zu lh rer Herstellung - Google Patents

alpha Naphthyl (1) propionsauredi ester von N,N Bis (beta hydroxyaryl) piperazm, dessen Salze mit physiologisch vertraglichen Sauren und Verfahren zu lh rer Herstellung

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DE1445959B
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English (en)
Inventor
Gianfranco Mailand PaIa (Italien) C07d
Original Assignee
Istituto de Angell SpA, Mailand (Italien)

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Description

Die Erfindung betrifft den u-Naphthyl-(l)-propionsäurediester von N,N'-Bis-(/i-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel
CH3-HC-C-O-CH2 O
CH,
N-CH2-CH2-O-C-CH-CH3
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
20
a) N,N'-Bis-G?-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel
HO-CH2-CH7-N
N-CH2-CH2-OH II
mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäurehalogenid der allgemeinen Formel
CH1-CH-CO-X
III
35
in der X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels' umsetzt oder b) N,N'-Bis-(/9-hydroxyäthyl)-piperazinderFormelII in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäureester der allgemeinen Formel
CH-COOR1
IV
45
worin R1 eine Alkylgruppe darstellt, zur Reaktion bringt oder
c) ein Alkalimetallsalz der a-Naphthyl-(l ^propionsäure der allgemeinen Formel
CH3 — CH — COOMe
55
\\;isse
worin Me ein Alkalimetallatom darstellt, mit einem N,N'-Bis-(/?-halogenäthyl)-piperazin der allgemeinen Formel
X-CH2-CH2-N N-CH2-CH2-X VI
kondensiert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, — CH — COO — CH2 — CH2 — X
in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit Piperazin umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt und ein erhaltenes Salz der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher in das Salz einer anderen Säure umwandelt.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren a) wird vorzugsweise ein Säurechlorid in Gegenwart von beispielsweise anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, oder einem tertiären Amin, wie Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, zur Umsetzung gebracht, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmedium unter völlig wasserfreien Bedingungen. Beispiele geeigneter verwendbarer Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Xylol oder Toluol, Äther, z. B. Diäthyläther oder Dioxan, und inerte flüssige Nitrile, ζ. Β. Acetonitril. Die Umsetzung wird zweckmäßig beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen durchgeführt. Die Säurehalogenide der a-Naphthyl-(l)-propionsäure, die bei dem Herstellungsverfahren a) als Ausgangsmaterial verwendet werden, werden durch Umsetzung der freien Säuren mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, hergestellt. Die Herstellung der a-Naphthyl-(l)-propionsäure ist in der britischen Patentschrift 969 068 beschrieben.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren b) werden als Umesterungskatalysatoren Alkalimetallhydroxyde, Amide oder starke organische oder anorganische Säuren eingesetzt. Beispiele dafür sind Natriumhydroxyd oder Natriumamid, p-ToIuolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter völlig wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmedium, wie Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol oder Toluol, durchgeführt. Der während der Umsetzung gebildete Alkohol wird vorzugsweise durch Destillation entfernt. Die a-Naphthyl-(l)-propionsäureester der allgemeinen Formel IV werden günstig aus den freien Säuren nach üblichen Veresterungsmethoden hergestellt.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren c) wird vorzugsweise das Natriumsalz der a-Naphthyl-(l)-propionsäure der allgemeinen Formel V verwendet, während in der Verbindung der
allgemeinen Formel VI X vorzugsweise Chlor bedeutet. Vorteilhafterweise wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet. Beispiele dafür sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren d) wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für säurebindende Mittel sind anorganische Basen, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kalium- oder Calciumcarbonat. Zu geeigneten verwendbaren Lösungsmitteln gehören beispielsweise Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, Alkohole, z. B. Äthanol oder Methanol, und Äther. Die Umsetzung wird günstig beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine besonders wertvolle spasmolytische Aktivität myolytischer Art, die allgemein stärker ausgeprägt ist als diejenige bekannter Verbindungen mit verwandter Struktur. Die spasmolytische Aktivität kann »in vitro« an Teilen von Meerschweinchen-Ileum, das durch Bariumchlorid, Acetylcholin oder Histamin stimuliert wurde, gezeigt" werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine relativ geringe Toxizität, beispielsweise beträgt die LD50 des Dihydrochlorids des a-Naphthyl-(l)-propionsäurediesters des N,N'-Di-(/3-hydroxyäthyl)-piperazins bei Mäusen nach intraperitonealer oder oraler Verabreichung 331 bzw. > 1600 mg/kg, während der Test der chronischen Toxizität.,zeigt, daß Ratten 50mg/kg des obigen Hydrochloride ohne bemerkenswerten Einfluß auf die Wachstumskurven vertragen können oder ohne daß sich Wirkungen auf Organe ergeben, die durch histologische Prüfung feststellbar sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind farblose, kristalline Festsubstanzen. Die freie Base ist in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich, während die durch Säureaddition erhaltenen Salze in Alkohol mäßig und in Wasser sehr mäßig löslich sind. Die erfindungsgemäß erhältlichen Salze können durch Behandlung der freien Base mit einer physiologisch verträglichen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Methandisulfonsäure hergestellt werden. Es ist klar, daß die Verbindungen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und in optisch aktiven oder racemischen Formen und in der Mesoform existieren können. Diese Formen gehören ebenfalls zu der vorliegenden Erfindung.
Um die spasmolytische Aktivität des a-Naphthyl-(l )-propionsäurediesters des N,N'-Di-(/3-hydroxyäthyl)-piperazindihydrochlorids (im weiteren als DA-914 bezeichnet) zu veranschaulichen, wurden pharmakologische Tests durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Tests waren folgende:
Spasmolytische Aktivität »in vitro« gegenüber Meerschweinchen-Ileum
Der Test wurde in Teilen von Meerschweinchen-Ileum gemäß der Technik von Magnus durchgeführt. Der Darm wurde mit Standarddosen Acetylcholin (1 · 10"7 g/ml), Histamin (1 · 10~6 g/ml), BaCl2 (1 · 10~4 g/ml), Nikotin (2 · 10~6 g/ml) und Serotonin (1 ■ 10~6 g/ml) stimuliert, und daraufhin wurde die Dosierung der Verbindungen bestimmt, die eine 50%ige Inhibierung der Kontraktionen ermöglichte. In der folgenden Tabelle sind ED50-Werte von DA-914 und typischer Inhibitoren 'für kontrahierende Agenzien zu Vergleichszwecken angegeben, berechnet nach der Methode von M. F. Lockett et al. (J. Pharm. und Pharmacol., 8, 18, 1956).
Acetylcholin
ED50 g/ml		 BaCI2
ED50 g/ml		 Histamin
ED50 g/ml		 Nikotin
ED50 g/ml		 Serotonin
ED50 g/ml
DA-914. 3,9 · 10"8
5,5 · 10"9 		3,9 · 10~8
5,1 · 10~6 		4·10"8
8,3 · IO"9 		3,7 · 10 "8
12,6-10"7 		4,1 · 10~8
2-Dimethylaminoäthoxy-benzhydryl-
hydrochlorid
(Diphenhydramin-hydrochlorid)
Papaverin-hydrochlorid
Atropinsulfat :
Hexan-1,6-bis-trimethylammonium-
bitartrat \%
(Hexamethoniumbitartrat)'.
Wie aus diesen Ergebnissen hervorgeht, ist DA-914 203mal aktiver als Papaverin und 42mal aktiver als Hexamethoniumbitartrat.
Spasmolytische Aktivität »in vivo« gegenüber Meerschweinchen-Ileum -M· '
Der Test wurde nach dem Verfahren von Brock et al. (Arch. Exp. Path. Pharmacol., 215, 512, 1952), abgeändert durch Setnikar (J. Pharmac. Exp. Ther., 130,356,1960) durchgeführt. Die Kontraktionen wurden alle 4 Minuten durch Perfusiori des Peritoneums mit einer BaCl2-Lösung in einer Konzentration von 10 mg/1 erzeugt. Die Perfusion dauerte 30 Sekunden, und die ,Darmbewegungen wurden durch ein Wassermänometer aufgezeichnet. Die zu testende Verbindung wurde in verschiedenen Dosierungskonzenträtionen 75 Sekunden vor der Perfusion intravenös injiziert. Aus Vergleichsgründen wurde vor-, zugsweise 6,7-Diäthoxy-l-(3,4-diäthoxybenzyl)-iso-' chinolin-hydrochlorid (Ethaverin-hydrochlorid) statt Papaverin verwendet, wegen der geringeren Toxizität des Ersteren. Die Dosis, die zu 50% die durch BaCl2 erzeugten Kontraktionen inhibiert; wurde wie in dem oben beschriebenen »in vitro«-Test berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Dosis % Iiihibicrung EDj0 LD50
i. v. der i. p.
Kontraktionen, mg/kg
mg/ kg durch BaCI2 6,7 mg/kg
5 stimuliert 331,0
DA-914 7,5 36
10 54 10,3
5 72 210*)
Ethaverin- 10 25
hydrochlorid 20 47
75
*) A. A. Goldberg und M. S h a ρ e r ο,
J. Pharm. and Pharmacol., 6, 171 (1954).
Spasmolytische Aktivität »in vitro« 1^
beim Ratten-Uterus
Der Ratten-Uterus wurde nach dem Verfahren von Burn (Biological Standardisation, Oxford University Press, London, 1950, S. 177) präpariert. Das Organ wurde alle 3 Minuten mit Oxytocin und BaCl2 stimuliert, mit einer Endkonzentration von 2 · 10"3 I. E./ml bzw. 1 · 10~4g/ml. Die Prüfsubstanzen wurden alle 2 Minuten vor der Stimulation zur Nährlösung gegeben. In der folgenden Tabelle sind die ED50-Werte zusammengestellt, die nach dem Verfahren berechnet worden sind, das in dem oben beschriebenen Test mit Meerschweinchen-IIeum »in vitro« verwendet wurde.
■ ■X.
35
Oxytocin
ED50
mg/ml		 BaCl2
ED50
mg/ml		 LD50 i. p.
mg/kg
DA-914 1,9-10'8
1,1 · 10~6 		2,0 · 10"8
9,8 · ΙΟ"7 		117,0
Papaverin-
hydrochlorid..
Weiterhin fallen auch die Zusammensetzungen in den Rahmen der Erfindung, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für orale, rektale oder parentale Verabreichung angepaßt werden, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, wobei jede Dosierungseinheit so bemessen ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert. Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Verbindung können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen oder Ampullen vorliegen. Andere übliche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Suspensionen, Sirupe usw. Die pharmazeutischen Träger oder Bindemittel der Zusammensetzungen können z. B. die in der Branche üblichen sein, wie z. B. Bindemittel für Tabletten, Gelatine für Kapseln, Zäpfehehgrundlagen, Wasser, Speiseöle, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Geruchsstoffe, suspendierende, dispergierende oder verdickende Zusätze u. ä. · , · : ■ -^n-- 1.
Die erfindungsgemäß erhältlichen freien Basen und die durch Säureaddition, erhaltenen Salze liegen in Dosierungseinheiten, vorzugsweise in der Größenordnung von 1 bis 200rng, vorteilhafterweise zwischen 10 und 100 mg pro Dosierungseinheit, vor.
Die durch die Formel I wiedergegebenen, erfindungsgemäßen freien Basen sind in Wasser unlöslich, während die durch Säurezugabe erhaltenen Salze, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, nur sehr mäßig in Wasser löslich sind, wobei sie wäßrige Lösungen mit niedrigem pH, z. B. 2 bis 3, ergeben. Das ist nicht vorteilhaft, wo pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von beispielsweise injizierbaren Lösungen hergestellt werden müssen. Eine vorteilhafte Form der erfindungsgemäß erhältlichen Zusammensetzungen besteht jedoch darin, eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem Lösungsvermittler anzuwenden. Solche erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können z. B. in Form einer festen Mischung für die Zugabe zu destilliertem Wasser, um eine injizierbare Lösung zu bilden, oder in Form der injizierbaren Lösung selbst vorliegen.
Die folgenden Beispiele sollen der Veranschaulichung und dem besseren Verständnis dienen:
Beispiel 1
3,52 g N,N'-Di-(/S-hydroxyäthyl)-piperazin, 2,8 g Natriumbicarbonat und 8,90 g a-Naphthyl-(l)-propionylchlorid wurden unter 5stündigem Rühren in 60 ml wasserfreiem Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Benzol unter vermindertem Druck abgezogen.
Man erhielt 10,5 g des rohen Esters, der durch Auflösen in absolutem Äthanol und anschließende Behandlung der Lösung mit gasförmigem, trockenem Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Dabei erhielt man 10,75 g (Ausbeute 85%) Dihydrochlorid, F. 220 bis 2210C.
Analyse für C34H38N2O4 · 2HCl.
Berechnet ... C 66,76, H 6,59, N 4,58;
gefunden .... C 66,65, H 6,52, N 4,63.
Der dafür benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 15 g a-Naphthyl-(l)-propionsäure wurden mit 50 ml Thionylchlorid 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Destillation unter vermindertem Druck isoliert. Dabei erhielt "man 15,6 g (Ausbeute 96%) a-Naphthyl-(l)-propionsäurechlorid, Kp. 120 bis 124°C/0,l mm.
Beispiel 2
1,76 g N,N'-Di-09-hydroxyäthyl)-piperazin, 1,9 g Natriumbicarbonat und 4,45 g a-Naphthyl-(l)-propionylchlorid wurden unter 5stündigem Rühren in 30 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Acetonitril unter vermindertem Druck abgezogen. Dabei erhielt man 5,2 g des rohen Esters, der nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt wurde, Ausbeute 5,21 g (84%), F. 220 bis 22#Gf
Beispiel 3
4,44 g Natrium-a-naphthyl-(l)-propionat, 2,14 g N,N'-Di-(/S-chloräthyl)-piperazin wurden 48 Stunden lang in 50 ml Isopröpanol unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, und das Isopröpanol wurde abgezogen. Man erhielt 5,23 g des rohen Esters, der nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das entsprechende Dihydrochlorid übergeführt wurde, Ausbeute 3,35 g(55%),F. 220bis2210C.

Claims (2)

  1. 7 8
    Patentansprüche: 1. u-Naphthyl-(l)-propionsäurediester von N,N'-Bis-(/J-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel
    CH3-HC-C-O-CH2-CH2 O
    N — CH, — CH,
    0-C-CH-CH3
    O
    sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen c) ein Alkalimetallsalz der a-Naphthyl-(l)-pro-
    gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 15 pionsäure der allgemeinen Formel
    man in an sich bekannter Weise entweder
    a) N,N'-Bis-(jS-hydroxyäthyl)-piperazin der For- CH3 — CH — COOMe
    mel
    HO-CH2-CH2-N
    N-CH2-CH2-OH II
    mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäurehalogenid der allgemeinen Formel
    CH3-CH-CO-X
    III
    in der X ein Halogenatom darstellt, in Gegen-. wart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder -
    b) N,N'-Bis-(jS-hydroxyäthyl)-piperazin der Formel II in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem a-Naphthyl-(l)-propionsäureester der allgemeinen Formel
    CH3 — CH — COOR1
    40
    45
    worin R1 eine Alkylgruppe darstellt, zur Reaktion bringt oder
    worin Me ein Alkalimetallatom darstellt, mit einem N,N'-Bis-(/S-halogenäthyl)-piperazin der allgemeinen Formel
    X-CH2-CH2-N
    N-CH2-CH2-X
    VI
    kondensiert oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH, — CH — COO — CH, — CH, —X
    VII
    in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit Piperazin umsetzt
    und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt und ein erhaltenes Salz der Verbindung der Formell durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher in das Salz einer anderen Säure umwandelt.
    109 508/385

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0443569A2 (de) * 1990-02-23 1991-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminderivate und deren Verwendung in der Onkologie

Cited By (2)

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EP0443569A2 (de) * 1990-02-23 1991-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminderivate und deren Verwendung in der Onkologie
EP0443569A3 (en) * 1990-02-23 1992-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Diamine derivatives and their use in oncology

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