DE2007751C2 - Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft neue Alkanolaminderivate, die 0-adrenergische Blockierungseigenschaften besitzen ιΐΐκί sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formel
OCH2- CHOH- CH1NHR1
worin R1 für einen Isopropyl- oder t-Butylrest steht, R2 für einen Carbamoylmethylrest oder einen Alkylcarbamoylmcthylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht und R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu I Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze derselben.
Im Sinne der Erfindung soll die obige Definition der Alkanolaminderivate alle mögliche Stereoisomere davon und Mischungen davon umfassen.
R2 kann z. B. ein Carbamoylmelhyl-, N-Methylcarbamoylmelhyl- oder N-Isopropylcarbamoylmethylrest sein.
R' kann z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methyl-, n-Propyl-, s-Buiyl-, Allyl-, Methoxy- oder Isopropoxyrest sein.
Als Beispiel für geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgetnäßen Alkanolaminderivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxalate. Lactate. Tartrnte, Acetate. Salicylate. Citrate, Benzoiite. /ί-Naphthoate, Adipate oder l.l-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoatc), oder Salze, die von sauren synthetischen Harzen, /.. B. sulfonierten Polystyrolharzen, stammen, erwähnen.
Von den in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Alkanolamindertvaten sind die folgenden Verbindungen besonders wirksam:
> l-p-Carlwmoylniethylphenoxy- ■·'.■_"-
3-isopropylamino-2-propanoL l-p-iN-IsopropylcarbamoylmethylJ-phenoxy-
3~isopropyIamino-2-propanoU l-(2-Brom-4-carbamoylmethylphenoxy)- w 3-isopropylamino-2-propanol,
l-p-Carbamoylmethylphenoxy-
3-terL-butylamino-2-propanoI. l-(2-AHyI-4-carbamoyImethyIphenoxy)-
3-isopropylamino-2-propanoI. '". I-(4-Carbamoylmethyl-2-methoxyphenoxy)-
3-isopropylamino-2-propanoL l-p-(N-MethyIcarbamoylmethyl)-phenoi--
3-isopropyIamino-2-propanol, 1 -(4-CarbamoyImethy l-2-jodphenoxy)- iti 3-isopropylamino-2-propanol.
l-(4-Carbamoyimethyi-2-methyiphenoxyj-
3-isopropylamino-2-propanol. l-(4-CarbamoylmethyI-2-n-propvlphenoxy)-
3-isopropyIamino-2-propanoI. J"> I-(4-Carbamoylmethyi-2-sec.-butyIphenoxy)-
3-isopropylamino-2-propanol. f-(4-Carbamoylmethy!-2-methoxyphenoxy)-
3-tert.-butylamino-2-propanol, l-(4-N-MethylcarbamoyImethyl-2-n-propyl- ■Ai phenoxy)-3-isopropyIamino-2-propanol,
l-(2-AllyI-4-N-methyIcarbamoylmethylphenoxy)-
3-isopropylamino-2-propanol und deren Säureadditionssalzc.
f. Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel
OCH1X
worin R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben und X für eine Gruppe der Formel
-CH-CH2
oder
-CHOH · CH2Y
steht, wobei Y ein Halogenatom ist. oder eine Mischung solcher Verbindungen, worin X die beiden angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formel NH2R1, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.
Das Halogenatom Y ist zweckmäßig ein Chlor- oder Bromatom. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden, oder sie kann durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmung auf 90 bis 110°C, beschleunigt bzw. zum Abschluß gebracht werden. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder unier erhöhtem Druck, z. B. durch Erwärmung in einem geschlossenen Gefäß, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. in Methanol oder Äthanol oder einem Überschuß des Amins der Formel NH2R1, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel durchgeführt werden.
Der für dieses Verfahren verwendete Ausgangsstoff kann durch Reaktion des entsprechenden Phenols mit einem Epihalogenhydrin, z. B. Epichlorhydrin, erzeugt werden. Dieser Ausgangsstoff kann isoliert werden, oder er kann ohne Isolierung unmittelbar verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel
worin R/ und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
Y - CH3 - CHOH - CH2 - NHR1
oder
-CH2-CH-CH2-NHR'
worin R1 und Y die angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird.
Diese Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mitteis, z. B. Natriumhydroxyd, durchgeführt werden. Auch kann ein Alkalimetallderivat, z. B. das Natrium- oder Kaliumderivat, des Phcnolreaktionspartners als Ausgangsstoff verwendet werden. Die Reaktion kann i* einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. in Mediant! oder Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr, z. B. &■ -ch Erwärmung auf den Siedepunkt des Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können weiterhin dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel
2 ■ CHOH · CH2NR1R4
worin R1. R2 und ' die angegebenen Bedeutungen haben und R4 für einen hydrogenolysierbaren Rest steht, oder ein Säureadditionssalz davon einer Hydrogenolyse unterworfen wird.
Das Radikal R4 kann zweckmäßig z. B. ein a-Arylalkylradikal, z. B. das Ber.zylradikal. sein. Die Hydrogenolyse kann z. B. durch katalylische Hydrierung, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel, z. B. in Äthanol oder wäßrigem Äthanol, durchgeführt werden. Das Verfahren kann durch die Gegenwart eines sauren Katalysalors. ■/.. B. Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
Der Ausgangsstoff für das letztgenannte Verfahren kann analog den oben beschriebenen Verfahren erzeugt werden, mit dem Unterschied, daß ein Amin der Formel NI IR1R1 anstelle eines Amins der Formel NI-NR1 oder eine Verbindung mit der Gruppe -NR1R' anstelle der entsprechenden Verbindung mit der Gruppe —NUR1 verwendet wird.
Die Jen igen erfindungsgemäUen Alkanolaminderivate.
' bei denen R1 fur einen Isopropylrest steht, lassen sich auch dadurch herstellen, daß ein Aminoderivat der Formel
OCH2-CHOH-CH,NH,
worin R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon unter Reduktionsbedingungen mit Aceton zur Reaktion gebracht wird.
Geeignete Reduktionsbedingungen ergeben sich durch Anwesenheit von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z. B. Palladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungs- bzw^ Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser und/oder Äthanol und/oder einem Überschuß des als Ausgangsstoff verwendeten Acetons, oder durch Anwesenheit eines Alkalimetallborohydrids, z. B. Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, Äthanol, Methanol oder einem Überschuß des als Ausgangsstoff verwendeten Acetons. Stellt R3 im Ausgangsstoff ein Halogenatom oder einen Alkenylrest dar, so werden die Reduktionsbedingungen vorzugsweise nicht mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator geschaffen, um eine Beeinflussung des Restes R3 durch katalytische Hydrierung zu vermeiden.
Das als Ausgangsstoff im letztgenannten Verfahren verwendete Aminoderivat kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrins mit Ammoniak erzeugt werden.
Eine Verbindung, worin R2 für einen Carhamoylmethylrest steht, kann erhalten werden durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, worin R2 für einen Cyanomethylrest steht, und eine Verbindung, worin R-für einen Carbamoylmethyl- oder Alkylcarbamoylmethylrest steht, kann erhalten werden durch'Umsetzung der entsprechenden Verbindung, worin R2 für einen Alkoxycarbonylmethylrest steht, mit Ammoniak bzw. einem Am'in.z. B. Isopropylamin.
Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate in Form der freien Base können auf übliche Weise durch Reaktion mit einer Säure in die Säureadditionssalze umgesetzt werden.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivaie sowie die Säureadditionssalze davon für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet.
Der ß-adrenergetische Blockierungscffekt einer Auswahl der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate wurde anhand der Inhibierung einer durch Isoprenalin induzierten Tachycardie bei Katzen durch das folgende Verfahren bestimmt. Hierbei handelt es sich um ein Siandardverfahren zur Messung dieser Aktivität. Es basiert auf dem von Black und Stephenson in Lancet. August 1962.Seite31 !.beschriebenen Verfahren.
Eine Katze wurde mit Chloralose anästhesiert, und zwar mit einer Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht auf intravenösem Wege. Dabei wurden die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck kontinuierlich untersucht. Isoprenalin [I-(3.4-Dihydroxy phcnyl)-2-isopropylaminäthanol] wurde dann intravenös an die Katze in Abständen von IO min verabreicht, und zwar mit einer Dosis von 0.20 iig/kg Körpergewicht jedesmal. |ede Injektion von Isoprenalin erzeugte eine vorübergehende Zunahme der Herzgeschwindigkeit (eine Tachycardie) und einen vorübergehenden Abfall des Blutdrucks.
Der Mittelwert aus solchen drei-Zunahmewerten der Herzgeschwindigkeit. gemessen in Schlagen je Minute, wurde als Kontrolltachycardie genommen. Die zu testende Verbindung wurde dann an die Katze durch eine kontinuierliche intravenöse InFusion mit einer gegebenen Geschwindigkeit (üblicherweise im Bereich zwischen 1 und l(^g/kg Körpergewicht/min) 30 min lang verabreicht Die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck der Katze wurden weiterhin fortlaufend aufgezeichnet.
Isoprenalm wurde wieder auf intravenösem Wege in Abständen von 10 min in einer Dosis von 0,20 μg/kg Körpergewicht jedesmal verabreicht und die durch die Verabreichung von Isoprenalin hervorgerufene Tachycardie 30 min nach Beginn der Infusion der Testverbindung wurde gemessen. (Die Zunahme der Herzgeschwindigkeit wurde unter Verwendung der Herzgeschwindigkeit unmittelbar vor der Verabreichung des Isoprenalins und nicht zu Beginn des Experiments gemessen und dieme als Ausgangswert.) Der Unterschied zwischen dieser Tachycardie und der Kontrolltachyeardie wurde dann als Prozentsatz der Koatroütachycardie ausgedrückt. Dieser Prozentsatz wird als »prozentuale Inhibierung der Kontrolltachycardie« bezeichnet
Die Geschwindigkeit der Infusion der zu testenden Verbindung wurde dann in geometrischer Progression erhöht, so daß die Testverbindung während aufeinanderfolgenden Perioden von 30 min für jede Geschwindigkeit verabreicht wurde. Die durch Isoprenalin induzierte Tachycardie wurde wie oben beschrieben gemessen, bis eine Dosis erreicht war, die eine 75%ige Inhibierung der Kontrolltachycardie verursachte. Die prozentuale Inhibierung der Kontrolltachycardie wurde dann'graphisch gegen den Logarithmus der Gesamtmenge an Testverbindung, die während der 30 min unmittelbar vor der Messung einer jeden Tachycardie verabreicht wurde, aufgetragen. Die Dosis, die während 30 min infundiert wurde und eine 50%ige Inhibierung der Vergleichstachycardie ergab, wurde aus der graphischen Darstellung ermittelt. Diese Dosis, die mit ED» bezeichnet ist, ist in ug/kg Körpergewicht angegeben und ist ein Maß für die ß-adrenergetischc Blockierungsaktivität derTestver":indung.
Fc wurden die folgenden Resultate erhalten:
R5NHCOCH
OCH1- CHOH ■ CH2NHR1
R1 R3 R5 ED50
(:^g/kg)
Isopropyl H H 96
t-Butyl Fluor H 151
t-Butyl Chlor H 24
Isopropyl Brom H 40
Isopropyl Jod H 88
Isopropyl Methyl H 49
Isopropyl n-Propyl H 50
Isopropyl Methoxy H 72
t-Butyl Allyl Methyl 38
Isopropyl H Isopropyl 225
Isopropyl Allyl Allyl 349
H2NCO- CH2
OCH2 - CHOH - CH2NHCH(CHj)2
109
H2NCO,- CH2-^ "^)-OCH2 · CHOH · CH2NHCH(CHj)2
CHj CHj
CH3
H2NCO · CH2^<^^\—OCH2 · CHOH · CH2NHCH(CHj)2 CH,
352
300
Diese Resultate /eigen. tlali die Verbindungen einen hohen Grad an ,i-adrencrgetisdier ßlockierungsaktivität bei Kat/en besil/en.
Einige erfindungsgemäße Alkanolaminderivate besil-/en selektive ,i-adrenei^isehe Blockierungscigcnschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung /eigen eine größere Spezifität bei der Blockierung der ,^-Rezeptoren des llcr/cns als bei der Blockierung tier ji-Rezeptoren der periphären Blutgefäße sowie der ßronchialmuskeln. Deshalb kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die Verbindung die inotropen und chronotropen kaidialen Wirkungen eines Katecholamins (wie /. B. Koprenalin. d. h. l-(3.4-Dihydro\yphenvl)-2-isopropvlaminoiithanol) blockiert jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von glatten Trachealmuskeln oder die periphiire Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert. Wegen dieser selektiven
kann οϊΓιΟ dieser Verbindungen vor',ci!h;:i!
gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchodilator. /. B. Isoprenalin. Orciprenalin. Adrenalin oder Ephedrin, bei tier Behandlung von Asthma und anderen Krkrankungen der Luftwege verwendet, werden, weil die selektive Verbindung die unerwünschten Stimmulie· rungswirkungen des Bronchodilators auf das Herz. w eitgehend hemmt, aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators nich· hemmt.
Es sind viele Verbindungen mit fJ-adrenergisehen Blockierungseigenschaften bekannt, wovon viele !-Aryloxy-3-amino-2-propanolderivate sind. Es ist außerdem bekannt, daß einige dieser Verbindungen, insbesondere diejenigen, bei denen das 1-Aryloxyradikal einen Aeylaminosubsiituenten trägt, eine selektive ,J-adrcnergische Blockierungswirkung haben. Ein erwünschenswertes, jedoch nicht unbedingt erforderliches Merkmal eines klinisch z.u verwendenden /J-adrenergischen Blockieningsmittels ist, daß das Mittel keine wesentliche intrinsische sympathomimetische Aktivität besitzt. Die Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, nämlich Propranolol (1 lsopropylamino-3-(naphth-1-yloxy)-2-propanol). das in der GB-PS 994 918 beschrieben ist. fehlt jegliche intrinsische sympathomimetische Aktivität, ledoch ist keine Verbindung bekannt, die eine selektive ,i-adrenergische Blockierungsaktivität besitzt und der gleichzeitig die intrinsische sympathomimetische Aktivität vollkommen fehlt. Insbesondere besitzt die Verbindung, mit der hinsichtlich der selektiven ^-adrenergischen Blockierungseigenschaften, die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, nämlich Practolol ^l-(4-Acetamidophenoxy)-3-isopropalamino-2-propanol). das in der GB-PS 10 78 852 beschrieben ist, eine beträchtliche intrinsische sympaihomimetische Aktivität
Es wurde nun gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindung
l-p-CarbamoylmethyiphenoxyO-isopropylamino^-
propanol. eine selektive /J-adrenergische Aktivität besitzen, wie dies durch die Hemmung eines durch Isoprenalin hervorgerufener Tachykardie bei Katzen sowie durch das Fehlen eines Antagonismus bei einer durch Isoprenalin hervorgerufenen Vasodilation bei Katzen oder bei einer durch Isoprenalin hervorgerufenen Linderung eines durch Histamin induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen demonstriert wird. Diesen Verbindungen fehlt jedoch eine intrinsische sympathomimetische Aktivität, was dadurch nachgewiesen wird, daß sie die Herzgeschwindigkeit
von Rauen, aus denen tlie natürlichen Kateeholamine durch eine Vorbehandlung mit Syrosingopin entfernt worden sind, nicht erhöhen können.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere erfindungsgemäUe Alkanolaminderivate oder Säureadditionssalze davon als Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Als Beispiele für geeignete Zusammensetzungen kann man Tabletten. Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver und Aerosolmischungen erwähnen.
Die erfindungsgemällen Verbindungen werden mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6- bis 8stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von I bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten KuriHCR für orale Verabreichung *iiwl Tahelottcn oder Kapseln mit 10 bis 100 mg. vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Verabreichung sind sterile wäßrige Lösungen, die 0,05 bis 1%. insbesondere 0,1% Wirkstoffenthalien.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel i
Eine Lösung von 1 g 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-2.3-epoxypropan und 10 ml lsopropylamin in 25 ml Methanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 110 C erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 50 ml Chloroform und 50 ml einer wäßrigen 2 n-Salzsäurclösung geteilt. Die saure wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristiallisiert. Somit erhält man l-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylamino-2-propanol, Fp 146 bis 1480C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-2,3-epoxypropan kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 3.2 g p-Hydroxyphenylacetamid, 25 ml Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden auf 95 bis 100° C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und gefiltert, worauf das feste Produkt aus Methanol umkristallisiert wird. Somit erhält man 1 -p-Carbarriüylmethylphenoxy^.S-epoxypropan, Fp 158 bis 160° C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 4 g ÄthyI-p-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-phenylacetat und 15 ml lsopropylamin in 15 ml Methanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf Π O^ C erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser geteilt. Die Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthyiacetat und Petroläther (Sdp, 60—8O=C) umkristallisiert. Somit erhält man l-p-(N-IsopropyIcarbamoylmethyl)phenoxy-3-isopropyIamino-2-propanol, Fp
132-134°C
Das als Ausgangsstoff verwendete Äthyi-p-(3-chior-2-hydroxypropoxy)phenylacetat kann wie folgt hergestellt werden:
Ι·ϋπ Gemisch am 2g Aihyl-p-lmlroyvphcnylacctat. 25 ml Epiehlorhydrin und b Tropfen Piperidin wird h Slunden iiiif 45 bis KH) C" erhitzt und dann /ur Trockne eingedampll. Das rücksiändliche Ol besieht aus Äthyl-p-i.i-chlor^-hydroxypropoxyjplienylacetiii und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
H e i s ρ i e I 3
Mine Lösung von 1 g l-(2-lirom-4-carbanioylmeihylphenoxy)-3ehlor-2-propanol und 10 ml Isopropylamin in 15 ml Methanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf I 10 C erhitzt. Das Gemisch wird /ur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 40 ml Chloroform und 40 ml wäßriger 2 n-Salzsäurc geteilt. Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Pctroläthcr(Sdp. b0—80' C) umkristallisieri. Somit erhält man l-(2-Brom-4-carbamoylmethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, Fp 105 bis 107 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-(2-Brom-4-carbamoylmethylphenoxy)-3-chlor-2-propanol kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von !5 g (3-Brom-4-hydroxyphenyl)essigsäure in 50 ml Äthanol mit 1,0 ml Schwefelsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und in 250 ml Wasser eingegossen.
Die Suspension wird 2mal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die kombinierten ätherischen Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rückständliche Öl wird bei 134 - 138' C/0.5 destilliert. Somit erhält man Äthyl-(3-brom-4-hydroxyphenyl)acetat. Das destillierte Produkt wird in 200 ml wäßriger Ammoniumhydroxydlösung (Spez-Gew. 0,880) suspendiert, und die Suspension wird 6 Stunden auf UO0C erhitzt. Die entstehende Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Wasser und dann aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man (3-Brom-4-hydroxyphenyl)acetamid. Fp 176—178°C. Ein Gemisch aus 1 g (3-Brom-4-hydroxyphenyl)acetamid. 10 ml Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Das rückständliche Öl besteht aus l-(2-Brom-4-carbamoylmethylphenoxy)-3-chIor-2-propanol und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 4
Eine Lösung von 13 g l-(2-AIIyl-4-carbamoylmethyI-phenoxy)-3-chlor-2-propanol und 10 ml Isopropylamin. in 15 ml Methanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf HO0C erhitzt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 50 ml Chloroform und 50 ml wäßriger 2 η-Salzsäure geteilt. Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalisiert und 2ma! mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in üblicher Weise in das Hydrogen-oxalat umgesetzt. Das Hydrogen-oxalat wird aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Somit erhält man l-(2-AlIyl-4-carb- to
amoylmethylphenoxy)-3-isopropyIamino-2-propanoihydrogenoxalat. Fp 101 ° C bis 102° C.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-(2-AIIyI-4-carb-
50 amovlmeih ν !phenoxy)-3-chloi-2-propam>l kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus bg 4-1 lydroxyphenylacetamid. 200 ml Aceton. 4.4 g Allylbromid, 2,8 g festem Kaliumcarbonat und einer Spur Kaliumjodid wird lh .Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. 200 ml Wasser werden dann hinzugegeben, und das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft. Die Suspension wird 2mal mit je 200 ml Chloroform cxirahiert. und die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisieri. Somit erhält man 4-Allyloxyphenylacetamid. Fp 178—174 C. (line Lösung von 4 g 4-Allyloxyphcnylaeetamid in 50 ml Diphenylether wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und 200 ml Chloroform werden hinzugegeben. Dann wird die Mischung 2mal mit je 100 ml wäßriger 2 n-Natriumhydroxydlösiing extrahiert. Die kombinierter. Extrakte werden •ingcS"«*''·.. und die so erhaltene Suspension wird 2mul mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextraktc werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus warmen Wasser umkristallisicrt. Somit erhält man 3-Allyl-4-hydroxyphcnylacetamid. Fp 80—82'C. Ein Gemisch aus 1.5g 3-Allyl-4-hydroxyphenylacctnmid. 15 ml Epichlorhydrin und 4 Tropfen Piperidin wird b Stunden auf 95 bis 100"1 C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Das rückständliche Öl besteht aus l-(2-Allyl-4-carbamoylmethylphenoxy)-3-chlor-2-propanol und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 5
Eine Lösung von I g 3-Chlor-l-p-(N-methylcarbamoylmethyl)phenoxy-2-propanol und 20 ml Isopropylamin in 15 ml Methanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 110° C erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 40 ml Chloroform und 50 ml wä3riger 2 η-Salzsäure geteilt. Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalisiert uno 2mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch j aus Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-800C) um- | kristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropylamino- j l-p-(N-methylcarbamoylmethyl)phenoxy-2-propanol,Fp! 87-89° C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-l-p-(N- j methylcarbamoylrnethyl)phenoxy-2:-propanoI kann wie j folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 2 g Äthyl-(p-hydroxyphenyl)acetat j und 40 ml einer 40%igen wäßrigen Monomethylaminlösung wird 24 Stunden gerührt und dann zur Trockne j eingedampft. Das rückständliche braune Öl erstarrt j beim Stehen und wird aus Äthylacetat umkristallisiert. ] Somit erhält man p-Hydroxyphenyi-N-methylacetamid, j Fp 119° C bis 121° C. Ein Gemisch aus 1 g p-Hydroxy-j phenyl-N-methylacetamid, 10 ml Epichlorhydrin und 3 j Tropfen Piperidin wird 6 Stunden auf 95 bis 100°c| erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Das I rückständliche Ol besteht aus 3-ChIor-l-p-(N-methyl-| carbamoylmethyl)phenoxy-2-propanoI und wird ohne J weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 6
Das Verfahren gemäß Beispiel I wird wiederholt, mitä der Abweichung, daß anstatt Isopropylamin t-Butylamin]
Il
verwendet wird. Somit erhält man l-p-Carbamoylmeihylphenoxy-3-i-butylamino-2-propanol, Fp 119"C bis 120 C.
!} e i spiel 7
0.25 g eines VA< P.illadiimi enthaltenden I lol/kohle-Trägerkatalysators werden einer Lösung von Ig I-p-Carbamoylmeihylphenoxy-S-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-ol in 30 ml Äthanol zugegeben, und die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphüre so lange geschüttelt, bis I molekulares Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Mischung wird gefiltert, und das l'iltrat wird /ur Trockne eingedampft. Somit erhiilt man
I-p-Carbamoylmethy !phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol. das mit dem gemäß Beispiel I hergestellten Stoff identisch ist.
Das als Ausgangsstoff verwendete I-p-Carbamoyl-
tncthylphenoxy-J-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-oi kann wie folgi uaigesic-m werden:
F.in Gemisch aus I g 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-2,3-cpoxypropan. 25 ml Methanol und 0.75 g N-Benzylisopropylamine wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 110"C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 50 ml wäßriger I n-Salzsäurc und 50 ml Chloroform geteilt, und die Salzsäurelösung wird abgetrennt, mit festem Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroform-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-ol.
Beispiel 8
3,8 g l-ChlorO-isopropylaminopropan^-ol-hydrochlorid werden zu einer Lösung von 3 g 4-Hydroxyphep.ylacetamid und !.6 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser zugegeben, und die erhaltene Lösung wird 18 Stunden auf 90—95°C erhitzt. Die Mischung wird auf einen pH-Wert von 10 gebracht und 3mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroform-Extrakte werden getrockht.1 und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird 3mal mit je 50 ml Cyclohexan extrahiert. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat gelöst, und die gebildete Lösung wird mit 15 ml Petroläther (Kp 60—800C) verdünnt, der innerhalb mehreren Stunden anteilweise zugegeben wird. Die Mischung wird 17 Stunden auf 0°C gehalten und dann gefiltert. Der anfallende halbfeste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
1 hergestellten Stoff
das mit dem gemäß Beispiel
identisch ist.
Beispiel 9
0.5 g eines 5% Palladium enthaltenden llolzkohlc-Trägerkatalysaiors wird zu einer Lösung von 1.2 g l-p-CarbaiiK)ylmethylphenoxy-3-aminopropan-2-ol in 50 ml Aceton zugegeben, und die Mischung wird in einer Wasscrstoffaimosphäre so lange geschüttelt, bis I molekulares Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird 2mal jeweils mit 100 ml kochendem Äthylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand I -p-CarbamoylmethylphenoxyO-isopropylaiiiinopropan-2-ol. das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Stoff identisch ist.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-p-Carbamoyl- !«e'.hylph'.'n.fxy- 5-:iminopropan-2-ol kann wie folgt hergestellt werden:
Amnioniakgas wird I Stunde durch eine Lösung von I g l-p-Carbamoylmelhylphenoxy-2,3-epoxypropan in 50 ml Methanol hindurchgeleitet. Die Lösung wird i Tage auf Raumtemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand l-p-Carbamoylniethylphenoxy-J-aminopropan^-ol. einen kristallinen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,4 g l-(2-Allyl-4-N-methylcarbamoylme''iy!phenoxy)-5-isopropylamino-2-propanol in 50 ml Äthanol wird zusammen mit 0,2 g eines Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphüre bei normalem Druck und normaler Temperatur so lantre geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Gemisch wird gefiltert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man l-(4-N-Methylcarbamoylmethyl-2-n-
propylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol. Fp 125- 127° C.
Beispiel H
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, und zwar unter Anwendung von entsprechenden 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-chlor-2-propanolderivaten und Isopropylamin oder t-Butylamin als Ausgangsstoffen. Somit erhält man die in der nachfolgenden Tabelle > aufgeführten Verbindungen:
R5NHCOCH
OCH2 ■ CHOH · CH2NHR1
R5
Fp (0C)
H
H
H
H
H
Methoxy Isopropyl 118-120
Methoxy t-Butyl 87-89
Jod Isopropyl 126-128
Methyl Isopropyl 126-127
s-Butyl Isopropyl Hydrogen-oxalat
124-130
Fortsetzung Π R3 20 07 751 14
R< ri-Propyl
Allyl
Allyl
verwendeten 1-p-		 R1 Fp (0C)
H
Methyl
Methyl
Die als Ausgangsstoffe		 Carbanioyl- I sop ropy I
lsopropyl
t-Butyl		 116-117
106-108
Oxalat
187-189
Beispiel 12
ypypp
durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit Ej^ichlorhydrin analog dem Verfahren, das am Ende v/»n Beispiel 3 beschrieben wird, hergestellt werden. Viele dieser Phenole sind selbst neue Verbindungen und können nach herkömmlichen chemischen Verfahren mit bekannten Ausgangsstoffen wie folgt hergestellt werden '.
(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)acetamid, Fp 113 bis I15°C, und (3-Jod-4-hydroxyphenyl)acetamid, Fp 179 bis 181°C, werden aus den entsprechenden Essigsäurederivaten analog dem in Beispiel 3 zur Herstellung von (3-Brom-4-hydroxyphenyl)acetamid beschriebenen Verfahren erzeugt.
(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)acetamid, Fp 138 bis 140cC, und (3-s-Butyl-4-hydroxyphenyl)acetamid, Fp 110 bis 116°C, werden auch anlog aus den entsprechenden Essigsäurederivaten erzeugt, wobei im Falle des 3-s-Butylderivats man lieber den Methylester als den Äthylester verwendet. (3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-essigsäure, Fp 98—10I0C, selbst wird durch Erwärmung von 3-Methyl-4-hydroxyacetophenon mit Schwefel und Morpholin (Willgcrodtsche Reaktion) und Hydrolyse des Zwischenprodukts mit wäßriger Natriumhydroxydlösung erzeugt. (3-s-ButyI-4-hydroxyphenyl)-essigsäurc (ein öl) wird analog aus S-s-Butyl^-hydroxyacetophenon. Fp 128—1300C erzeugt, das selbst durch Umsetzung von 2-s-Butylphenol mit Essigsäureanhydrid und anschließende Umsetzung des erhaltenen 2-s-Butylphenylacetats mit Aluminiumchlorid in Lösung in Niirobenzol hergestellt wird.
(3-n-Propyl-4-hydroxyphenyl)acetamid. Fp
115—116°C, wird durch Hydrierung von (3-Allyl-4-hydroxyphenyl)acetamid (Beispiel 4) in Äthanollösiing mit Wasserstoff in Gegenwart von einem 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator erhalten.
(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-N-methylacetamid. Fp 78—800C, wird aus 4-Hydroxyphenyl-N-mcthylacetamid (Beispiel 5) analog dem in Beispiel 4 zur Herstellung von (3-Allyl-4-hydroxyphenyl)acetamid beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei erhält man das Zwischenprodukt 4-Allyloxyphenyl-N-niethylacetamid. Fp 64-66° C.
Mine Suspension von 1 g l-p-Älhoxycarbonylmcthylphcnoxy-3-isi> propylamino-2-propisnol in 75 ml einer
i") wäßrigen Ammoniaklösung (spcz. Gew. 0,88) wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Somit erhall man 1 -p-Carbamoy I methyl phenoxy -3- isopropylamino-2-propi'.no!, das mit dem in P'.'iipi'.1' ' hprgrxieliten Stoff
:ii identisch ist.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-p-Äthoxycarbonylmethylphenoxy-3-isopropylamino-2-prop;inol kann wie folgt dargestellt werden:
Das Verfahren gemäß Beispie! 5 wird wiederholt, mit
Μ der Abweichung, daß anstelle von l-(2-Brom-4-carbamoylmcthylphcnoxy)-3-ehlor-2-propanol 1-p-Cyanomethylphenoxy-3-chlor-2-propanol (das aus p-Hydroxyphenylacetonitril und F.pichlorhydrin analog dem Verfahren gemäß dem lctzien Teil von Beispiel 3
id hergestellt wurde) als Ausgangsstoff verwendet wird. Somit erhält man l-p-Cyanomethylphenoxy-3-isopropylamino-2-propanol. Fp 63—65°C (nach Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Petroläther (Kp 60-80°C) und Benzol).
π Chlorwasserstoffgas wird 6 Stunden in eine kochende Lösung von 4.5 g l-p-Cyanomethylphenoxy-3-isopropylamino-2-propanol in 150 ml absolutem Äthanol eingeblasen, und die Lösung wird dann noch 16 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und anschließend zurTrock-
4(i ne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit festem Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit je 100 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit festem Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit je 100 ml Chloroform »..itrahiert. Die
4-i kombinierten Chloroform-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Äthylacetat gelöst, und 100 ml Petroläther (Kp 60—80°C) sverden hinzugegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten stehen gelassen wird.
Die obenstehende Flüssigkeit wird abgegossen und ■: Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther (Kp 60—800C) umkristallisiert. Somit erhält man l-p-Athoxycarbonyl-methylphenoxy-3-i.sopropylamino-2-propanol, Fp 5 Γ C bis 52° C.

Claims (3)

  1. Patentansp rüche:
    1. Alkanolaminderivate der Formel
    R-' —</~~\_OCH, - CHOH - CH2NHR1
    worin R' für einen Isopropyl- oder t-Butylrest steht. R- für einen Carbamoylmethylrest oder einen Alkylcarbamoylmeihylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkyheil steht und R1 für ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze derselben.
  2. 2. 1 -p-Carbamoylmethyl-phenoxy-S-isopropylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze desselben.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder mehrere Alkanolaminderivate oder Säureadditionssalze nach Anspruch 1 oder 2 neben einem pharmazeutisch anwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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