Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych alkanoloaminy i Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych pochod¬ nych alkanoloaminy o zdolnosci blokowania /?-adre- nergicznych receptorów i wlasciwosciach leczni¬ czych i zapobiegawczych w schorzeniach serca, ta¬ kich jak angina pectoris i arytmia serca, nadcis- 5 nienie i phaeochromecytoma u ludzi.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych alkanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub hy- droksyalkilowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach io wegla, R2 oznacza rodnik acylowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, rodnik karbamylowy, alkilo- karbamylowy lub alkenylokarbamylowy, w których czesc alkilowa lub alkenylowa zawiera nie wiecej niz 6 atomów wegla, lub rodnik karbazolilowy A 15 oznacza rodnik alkilenowy o 1—5 atomach wegla, n oznacza wartosc liczbowa 1 lub 2, a R3 sa ewen¬ tualnie rózne, jesli n = 2 i oznaczaja atom wo¬ doru lub chlorowca, rodnik nitrowy, hydroksylo¬ wy lub cyjanowy, rodnik alkilowy, alkenyIowy, 20 acylowy lub alkoksyk'arbonylowy, kazdy o nie wie¬ cej niz 6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o nie wiecej niz 8 atomach wegla, rodnik tioalki- lowy, alkoksylowy lub alkenyloksylowy, kazdy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, rodnik arylo- 25 wy, aryloksylowy, aralkilowy lub aralkoksylowy, kazdy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, lub rodnik alkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami hy¬ droksylowymi, alkoksylowymi o nie wiecej niz 4 30 2 atomach wegla lub atomami chlorowca, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem.Oczywiste jest, ze wyzej okreslone pochodne alkanoloaminy dotycza równiez wszystkich mozli¬ wych stereoizomerów i mieszanin tych zwiazków.Odpowiednim rodnikiem o symbolu R1 jest np. rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, a zwlaszcza 3—5 ato¬ mach wegla, korzystnie rozgaleziony przy weglu w pozycji a, np. rodnik izopropylowy, II-rzed. bu¬ tylowy, Ill-rzed. butylowy, 2-hydroksy-l,l-dwume- tyloetylowy lub 2-hydroiksy-l-metyloetylowy.Odpowiednim rodnikiem acylowym o symbolu R2 jest np. rodnik alkanoilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, taki jak rodnik acetylowy lub propionylowy.Odpowiednim rodnikiem alkilokarbamylowym lub alkenylókarbamylowym oznaczonym symbolem R2 jest taki rodnik, w którym czesc alkilowa lub alkenylowa zawiera nie wiecej niz 6 atomów we¬ gla, np. rodnik metylokarbamylowy, izopropylo- karbamylowy, n-butylokarbamylowy lub allilokar- bamylowy.Odpowiednim rodnikiem oznaczonym symbolem A, jest rodnik alkilenowy o 1—5 atomach wegla, taki jak rodnik metylenowy, etylenowy, etylide- nowy, trójmetylenowy.Odpowiednim chlorowcem o symbolu R8 jest atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Odpowiednim rodnikiem alkilowym o symbolu R* 777813 77781 4 jest rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, np. rodnik metylowy, nnpriopylowy lub II-rzed. butylowy.Odpowiednim rodnikiem cykloalkilowym o sym¬ bolu R3 jest rodnik cykloalkilowy o nie wiecej niz 8 atomach wegla, np. rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy lub cyklopentyiowy, a jako rodnik alkenylowy, rodnik alkenylowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, np. rodnik allilowy.Odpowiednim rodnikiem tioalkilowym, alkoksy- lowym lub alkanoksylowym o symbolu R3 jest rodnik tioalkilowy, alkoksylowy lub alkenyloksyIo¬ wy, kazdy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, np. rodnik tiometylowy, niatoksylowy, izopropoksylo- wy lub alliloksylowy.Odpowiednim rodnikiem arylowym lub aryloksy- lowym o symbolu R3 jest rodnik aryIowy lub aryloksylowy, kazdy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. rodnik fenylowy lub fenoksylowy.Odpowiednim rodnikiem aralkilowym lub aralko- ksylowym o symbolu R3 jest rodnik aralkilowy lub aralkoksylowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. rodnik benzylowy, a-femyloetylowy, lub benzy- looksylowy.Odpowiednim rodnikiem hydroksyalkilowym, al- koksyalkilowym lub halogenoalkilowym o symbolu R3 jest rodnik hydroksyalkilowy, alkoksyalkilowy lub halogenoalkilowy, np. rodnik alkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, podstawiony jedna lub kilkoma grupami hydroksylowymi, rodnikami alko- ksylowymi o nie wiecej niz 4 atomach wegla lub atomami chlorowca np. rodnik hydroksymetylowy, metoksymetylowy lub trójfluorometylowy.Odpowiednim rodnikiem acylowym lub alkoksy- karbonylowyim o symbolu R3 jest rodnik acylowy lub alkoksykarbonylowy, kazdy o mie wiecej niz 6 atomach wegla, np. rodnik acetylowy, propiony- lowy, metoksykarbonylowy lub etoksykarbonylowy.Odpowiednimi solami addycyjnymi pochodnych alkanoloaminy z kwasem, sa sole z kwasami nie¬ organicznymi, np. chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany lub sole z kwasami organicz¬ nymi, np. szczawiany, mleczany, winiany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, /?-naftoesany, adypiniany lub 1,1-metyleno-dwu—i(2-hydroksy-3- jnaftoesany) oraz sole kwasowych zywic syntetycz¬ nych, np. sulfonowanych zywic polistyrenowych, takich jak Zeokarb 225.Korzystna grupe pochodnych alkanoloaminy otrzymanych sposobem wedlug wynalazku stano¬ wia zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, A i R3 maja wyzej podane znaczenie i addy¬ cyjne sole tych zwiazków z kwasami. Z grupy tych zwiazków szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopro¬ pylowy lub III-rzed. butylowy, R2 oznacza rodnik karbamylowy lub alkilokarbamylowy w którym rodnik alkilowy zawiera nie wiecej niz 3 atomy wegla, A oznacza rodnik metylenowy, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkoksylowy, kazdy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, albo zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik acetylowy lub karbamylowy, A oznacza rodnik etylenowy, R3 oznacza rodnik alkoksylowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, oraz addycyjne sole tych zwiazków z kwasem.Specyficzne pochodne alkanoloaminy wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku sa opisane w po¬ danych przykladach, przy czym szczególnie aktyw¬ nymi sa: l-p-karbaimylometylofeno!ksy-3-izopro!pylo- amino-2-propanol, l^p-(N-izopropylokarbamylome- tylo)-fenoksy-3-izopropyloamino-2Hpropanol, l-(2- - bromo - 4 - karbamylometylofenoksy)-3-izapropylo- amino-2-propanol, l-p-karbamylometylofenoksy-3- -III-rzed.-butyloamino-2-propanol, 1-m-karbamylo- metylofenok:sy-3-izopropyloamino-2^propanol, l-(2- -allilo-4-karbamylometylofe;noksy)-3-izopiiopyloami- no-2-propanol, l-(4-karbamylo-2-metoksyfenoksy)- -3-izopropyloamino-2-ipropanol, ljp-(N-metylokar- bamylometylo)-fenoksy-3-izopropyloamino-2-propa- nol, l-(4-karbamylometylo-2-jodofenoksy)-3-izopro- pyloamino-2-propanol, l-(4-karbamyloimetylo-2- -metylofenoksy)-3-izopropyloamino-2-propanol, 1- ^(4-karbamylometylo-2^n^propylofenoksy)-3-izopro-. pyloamino-2-propanol, l-{4-karbamylometylo-2-II- -rzed.-butylofenoiksy)-3-izopropyloamino-2^propanol, l-(4-karbamylornetylo - 2 - metokisyfenoksy) - 3 - III- -rzed.-butyloamino-2-propanol, l-(4-N-metylokar- bamylometylo-(2-n-propylofenoksy) - 3 - izopropylo- amino-2-propanol, l-<2-allilo-4-N-metylokarbaimylo- metylofenokisy)-3-izopropyloamino-2-propanol, l-(2- -allilo-4-N-metylokarbamylometylofenoksy)-3 - III - rzed.-butyloamino-2-propanol, l-(4-karbamylomety- lo-2,5-dwumetylofenoksy)-3jizopropyloamino-2-pro- panol, l-(4-^-karbamyloetylo-2-metoksyfenoksy)-3- -izopropyloamino-2-propanol, l-i(4-i/?-karbamyloety- lo-2-metoksyfenoksy) - 3 - III - rzed.-butyloamino-2- -propanol, l-[2-metoksy-4-(3-ketobutylo)-fenoksy] - -3-izopropyloamino-2^propanol oraz addycyjne sole tych zwiazków z kwasem.Zgodnie z wynalazkiem pochodza alkanoloaminy o wyzej wymienionym wzorze wytwarza sie przez poddanie reakcji i zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R2, A, R3 i n maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze CHOHCH2Y, w którym Y oznacza atom chlorowca, lub mieszaniny zwiazków o wzorze 3, w którym X ma oba wyzej podane znaczenia, z amina o ogólnym wzorze NH2R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i ewentualne poddanie po¬ chodnej alkanoloaminy w postaci wolnej zasady reakcji z kwasem w celu uzyskania jej soli addy¬ cyjnej z kwasem.Odpowiednim chlorowcem o symbolu Y jest np. atom chloru lub bromu.Reakcja przebiega w temperaturze otoczenia, lecz mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrze¬ wanie, np. w temperaturze 90—110°C, przy czym reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym lub podwyzszonym, np. w autoklawie, w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku np. metanolu lub etanolu albo w nadmiarze aminy uzytej do reakcji.Zwiazek wyjsciowy uzyty do reakcji moze byc otrzymany przez poddanie reakcji odpowiedniego fenolu z epihalogenohydryna, np. epichlorohydryna.Otrzymany zwiazk wyjsciowy moze byc wyodreb¬ niony lub uzyty in situ do dalszej reakcji.Pochodne alkanoloaminy wytworzone sposobem 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6077781 6 wedlug wynalazku w postaci wolnej zasady moga byc przetworzone w znany sposób na addycyjne sole z kwasami.Pochodne alkanoloaminy i ich sole addycyjne z kwasem wykazuja duza aktywnosc w leczeniu i zapobieganiu chorób serca. Niektóre z tych zwia¬ zków wykazuja zdolnosc selektywnego blokowania adrenergicznych ^-receptorów, przy czym stopien selektywnego blokowania jest wiekszy w stosunku do /7-ireceptorów serca, niz obwodowych naczyn krwionosnych i miesnia oskrzelowego. Tak wiec mozna dobrac taka dawke zwiazku, która bedzie wykazywala dzialanie blokujace wplywu katecho- laminy, np. izoprenaliny, na inotropowa i chrono- tropowa czynnosc serca, ale nie bedzie blokowac rozluzniajacego dzialania izoprenaliny na gladka miesniówke tchawicy lub wywolanego przez nia rozszerzenia naczyn obwodowych. Ze wzgledu na powyzsze selektywne wlasnosci zwiazki wedlug wynalazku moga byc stosowane lacznie ze zna¬ nymi sympatomimetykami rozszerzajacymi mies¬ niówke gladka tchawicy, takimi jak izoprenalina, orciprenalina, adrenalina lub efedryna w leczeniu astmy lub innych schorzen dróg oddechowych.O ile selektywne zwiazki hamuja niepozadany efekt pobudzajacy zwiazków rozszerzajacych mie¬ sniówke gladka oskrzeli na serce, to jednak nie przeciwdzialaja zadanym terapeutycznym efektom zwiazków rozszerzajacych oskrzele.Znane sa liczne zwiazki wykazujace zdolnosc blokowania adrenergicznych ^-receptorów, sposród których wiele przedstawia pochodne l^aryloksy-3- -amino-2Hpropanolu, a zwlaszcza zawierajacego rodnik 1-aryloksylowy z podstawnikiem acyloami- nowym. Jest pozadane, aczkolwiek nie stanowi to zasadniczego warunku, aby zwiazek wykazujacy zdolnosc blokowania ^-adrenergicznych receptorów, w klinicznym zastosowaniu nie posiadal jakiejkol¬ wiek czynnosci sympatomimetycznej. Jednym ze zwiazków najbardziej poznanym w badaniach kli¬ nicznych jest propanolol-(l-izQprapyloamino-3-(na- ftyloksy-l)-2Hpropanol, wymieniony w brytyjskim opisie patentowym nr 994918; zwiazek ten nie wy¬ kazuje zadnej aktywnosci sympatomimetycznej.Jednakze poza wymienionym zwiazkiem. dotychczas nie sa znane zadne zwiazki wykazujace zdolnosc blokowania adrenergicznych receptorów, które nie wykazywalyby jednoczesnie wewnetrznej aktywno¬ sci sympatomimetycznej. Natomiast znaczna akty¬ wnoscia sympatomimetyozna, przy równoczesnym selektywnym dzialaniu blokujacym /?-adrenergicz- ne receptory, charakteryzuja sie prastolol l-(4-ace- tamidofenoksy)-3-izopropyiloamino-2-propanol, wy¬ mieniony w brytyjskim opisie patentowym nr 1078852.Obecnie stwierdzono, ze selektywna zdolnosc blo¬ kowania ^-adrenergicznych receptorów, oznaczona hamowaniem czestoskurczu wywolanego u kota izoprenalina, pozbawiona antagonistycznego dziala¬ nia wobec efektu rozszerzajacego naczynia wywo¬ lanego izoprenalina, lub niwelowania efektu izo¬ prenaliny na histaminowy skurcz oskrzeli u mor¬ skich swinek, wykazuja pewne zwiazki wedlug wynalazku, a zwlaszcza l^p-karbamoilometylofeno- ksy-3-izopropyloamino-2-propanol i l-(4-/?-karba- 25 30 moiloetylo-2-metoksyfenoksy) -3-izapropyloamino-2- npropanol.Zwiazki wedlug wynalazku nie maja jednak dzia¬ lania symipatemimetyoznego, co wykazano przez ich 5 nieskutecznosc wzmozenia rytmu serca szczurów, uprzednio poddanych dzialaniu pochodnej rozerpi- ny, takiej jak syrosingopina, u których katechola- miny ulegaja w tych warunkach wyniszczeniu.Pochodne alkanoloamin korzystnie stosuje sie u !0 ludzi doustnie w dawkach dziennych 20—600 mg, w odstepach 6—8 godzinnych lub dozylnie w daw¬ ce 1—20 mg. W preparatach doustnych korzystna postacia leku sa tabletki lub kapsulki zawierajace 10—100 mg, korzystnie 10—40 mg substancji czyn- 15 nej. Zastrzyki dozylne podaje sie korzystnie w ste-^ rylnych roztworach wodnych o stezeniu 0,05—1%, zwlaszcza 0,l°/o substancji czynnej.Podane przyklady wyjasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. 20 Przyklad I. Roztwór 1 g 1-p^karfoamylome- tylofenoksy-2,3-epoksypropanu i 10 ml izopropylo- aminy w 25 ml metanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, po czym odparowuje do suchosci i pozostalosc miesza z 50 ml chloroformu i 50 ml 2N kwasu solnego. Wodna warstwe kwasowa oddziela sie, alkalizuje weglanem sodu i poddaje dwukrotnie ekstrakcji chloroformem w porcjach po 50 ml. Po¬ laczone ekstrakty chloroformowe po odwodnieniu odparowuje sie do suchosci i pozostalosc krystali¬ zuje" z octanu etylu, otrzymujac 1-p-karbamylo- fenoksy-3-izopropyloamino-2Hpropanol o tempera¬ turze topnienia 146—(148°C. 35 lHp-karbamylometylofendksy - 2,3 - epoksypropan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie w sposób nastepujacy: mieszanine 3,2 g p-hydroksy- fenyloacetamidu, 25 ml epichlorohydryny i 6 kro¬ pli piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95— 40 100°C w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi sie, od¬ sacza i osad krystalizuje z metanolu, otrzymujac l-p-kaiHbamylometyiofenolksy-2,3-epoksypropan o temperaturze topnienia 158—160°C.Przyklad II. Roztwór 4 g p-(3-chloro-2-hy- 45 droksypropoksy)-fenyloetanu etylu i 15 ml izopro- pyloaminy w 15 ml metanolu ogrzewa sie w za¬ topionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin i odparowuje do suchosci. Pozostalosc pod¬ daje sie ekstrakcji mieszanina octanu etylu i wo- 50 dy, warstwe organiczna oddziela, odwadnia i od¬ parowuje do suchosci, po czym pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzy¬ mujac l-p-(N-izopropylOkarbamylometylo)-fenoksy- 55 -3-izopropyloamino-2-propanol o 'temperaturze to¬ pnienia 132—134°C.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy p^(3-€hloro-2-li3r- droksypropoksy)-fenylooctan etylu wytwarza sie w sposób nastepujacy: mieszanine 2 g p-hydroksy- eo fenyloootanu etylu, 25 ml epichlorohydryny i 6 kropli piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 6 godzin, a nastepnie odparowuje do suchosci. Oleista pozostalosc, stanowiaca p-(3- -chloro-2-hydroksypropoksy)-fenylooctan etylu, sto- 65 suje sie do reakcji bez dalszego oczyszczania.¦» 7 Przyklad III. Roztwór 1,2 g l-(4-/?-karbamy- loatylo- 2-metoksyfenoksyetoksy)-2,3-epoksypropanu 1 10 ml izapropyloaminy w 20 ml metanolu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, chlodzi i odparowuje do suchosci pod zmniejszo- 5 nym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mie¬ szaniny octanu etylu i eteru naftowego o tempe¬ raturze 60^80°C, otrzymuje lH(4-^-karbamyloetylo- -2-imetoksyfenoksy)-3-'izoprqpyloamino-2-propanol o temperaturze topnienia 108—109°C. 10 l-i(4-/?-karbamyloetylo-2-metoksyfenokisy)-2,3-epo- ksypropan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, wytwa¬ rza sie w sposób nastepujacy: mieszanine 10 g /?-(4-hydraksy-3-metoksyfenoksy)-propio,nianu etylu i 200 ml wody amoniakalnej (d = 0,880) utrzymu- 15 je sie w temperaturze otoczenia w ciagu 16 go¬ dzin, a nastepnie odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z wody, otrzymujac /?-4-hydroksy-3-metoksy- fenoksyHpropioniamid o temperaturze topnienia 20 110—112°C. Mieszanine 2 g wyzej otrzymanego propionoamidu, 20 ml epichlorohydryny i 5 kropli piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C W ciagu 7 godzin, chlodzi i odparowuje do sucho¬ sci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc kry- 25 stalizuje sie z metanolu, otrzymujac l-i(4-^-karba- myloetylo-2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan o temperaturze topnienia 143—144°C.Przyklad IV. Mieszanine 1 g 1-p-karbamylo- metylofenoksy-2,3-epoksypropanu, 1 g 2-aminopro- 30 panolu i 20 ml metanolu miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 72 godzin, po czym odpa¬ rowuje do suchosci i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymu¬ jac l-p-karbamylometylofenoksy-3^(l-metylo-2-hy- 35 droksyetyloaimino)-2-propanol o temperaturze to¬ pnienia 134^136°C.Przyklad V. Roztwór 0,5 g l-[4-(N-izopropy- lokarbamylometylo) -2-nitrofenoksy] -2,3-epoksypro- panu w 20 iml III-rzed. butyloaminy ogrzewa sie 40 pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Nadmiar III-rzed. butyloaminy usuwa sie przez odparowa¬ nie i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny octa¬ nu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrze¬ nia 60—80°C, otrzymujac l^[4^(N-izopropylokarba- 45 myloimetylo)-2-nitrofenoksy]-3-III-rzed. - butyloami- no-3-propanol o temperaturze topnienia 117— 119°C. l-[4-(N-izopropylokarbamylametylo)-2-nitrofeno¬ ksy]-2,3-epoksypropan, uzyty jako zwiazek wyj- 50 sciowy, wytwarza sie w sposób nastepujacy: roz¬ twór 1 g chlorku 4-hydroksy-3-nitrofenylo/-iacety- lu w 25 ml benzenu wkrapla sie mieszajac do roz¬ tworu 5 ml izopropyloaminy w 25 ml benzenu i utrzymuje mieszanie w ciagu 1 godziny, po czym 55 odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Stala pozostalosc poddaje sie ekstrakcji 25 ml octanu etylu w temperaturze wrzenia, od¬ sacza i otrzymany przesacz zateza do 10 ml obje¬ tosci, a nastepnie wytraca sie osad przez dodanie 60 eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C.Po odsaczeniu i wysuszeniu osadu otrzymuje sie staly produkt, stanowiacy 4H(N-izQpropylokarbamy- lometylo)-2-nitrofanol o temperaturze topnienia 123—125°C. 65 8 Mieszanine 1 g 4-!(N-izoprqpylokarbamylomety- lo)-2-nitrofenolu, 25 ml epichlorohydryny i 6 kro¬ pli piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95— 100°C w ciagu 6 godzin, po czym usuwa nadmiar epichlorohydryny przez odparowanie. Pozostalosc, stanowiaca 3-chloro-l-[4- metylo)-2-nitrofenoksy]-2^propanOl wytrzasa sie z 50 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu w ciagu 2 godzin i alkaliczny roztwór poddaje dwukrotnie ekstrakcji chloroformem w porcjach po 30 ml, po czym polaczone ekstrakty chloroformowe przemy¬ wa sie woda, odwadnia i odparowuje do sucho¬ sci. Pozostalosc krystalizuje siie z mieszaniny octa¬ nu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrze¬ nia 60—80°C, otrzymujac l-[4-(N-izopropylokar- bamylometylo)-2-nitrofenoksy]-2,3-epoksypropan o temperaturze topnienia 125—127°C.Przyklad VI. Roztwór 1 g l-(2-bromo-4-kar- bamyloimetylofenoksy)-3^chloro-2Hpropanolu i 10 mi izopropyloaminy w 15 ml metanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie do suchosci i pozostalosc poddaje ekstrakcji 40 ml chloroformu i 40 ml 2N kwasu solnego, po czym wodna warstwe kwasowa oddziela sie, alkalizuje weglanem sodu i poddaje dwukrotnie ekstrakcji chloroformem w porcjach po 30 ml.Polaczone ekstrakty odwadnia sie, odparowuje do suchosci i pozostalosc krystalizuje sie z miesza¬ niny benzenu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymujac lH(2^bromo-4-kar- bamyloetyloifenolksy)-izopropyloamino-2-propanol o temperaturze topnienia 105—107°C. lH(2-bromo-4Hkarbamylometylofenoksy)-3-chloro- -2npiroipanol, uzyty jako produkt wyjsciowy, otrzy¬ muje sie w nastepujacy sposób: roztwór 15 g kwa¬ su i(3-broimo-4-hydroksyfenylo)-octowego w 50 ml etanolu zawierajacego l ml kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin, po czym roztwór odparowuje sie do polowy pierwotnej objetosci i wlewa do 250 ml wody.Otrzymana zawiesine poddaje sie dwukrotnie eks¬ trakcji eterem w porcjach po 100 ml.Polaczone ekstrakty eterowe odwadnia sie i od¬ parowuje do suchosci, po czym oleista pozosta¬ losc poddaje sie destylacji pod zmniejszonym ci¬ snieniem, odbierajac frakcje 134—138°C przy 0,5 mm Hg, stanowiaca (3-bromo-4-hydroksyfeny- lo)-octan etylu. Odebrana frakcje miesza sie z 200 ml wody amoniakalnej (d = 0,880) i ogrze¬ wa w temperaturze 110°C w ciagu 6 godzin, po czym otrzymany roztwór odparowuje sie do su¬ chosci, pod zmniejszonym cisnieniem i krystalizuje z wody, a nastepnie z etanolu, otrzymu¬ jac (3-bromo-4-hydroksyfenylo)-acetamid o tempe¬ raturze topnienia 176—178°C. Mieszanine 1 g otrzy¬ manego acetamidu, 10 ml epichlorohydryny i 3 kropli piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje do suchosci. Oleista pozostalosc stanowi l-(2-bro- mo-4-karbamylometylofenoksy)-3-chloro-2-propanol stosowany do dalszych reakcji bez oczyszczania.Przyklad VII. Roztwór 2,5 g 1-m-karbamy- lometylofenoksy-3-chloro-2Hprppanolu i 15 ml izo¬ propyloaminy w 25 ml metanolu ogrzewa sie7TT91 1$ w zatopionej rurze w temperaturze H10°C w cia¬ gu 12 godzin, po czym odparowuje do suchosci i pozostalosc poddaje ekstrakcji 100 ml chlorofor¬ mu i 100 ml 2N kwasu solnego. Oddzielona war¬ stwe wodna alkalizuje sie we^anem sodu i pod¬ daje dwukrotnej ekstrakcji chloroformem w por¬ cjach po 100 ml. Polaczone warstwy chloroformo¬ we, po odwodnieniu odparowuje sie do suchosci i pozostalosc krystalizuje z benzenu* otrzymu¬ jac lHm-kacrtaamylometylofenoksy-3^izopropyloami- no--2Hpropanol o temperaturze topnienia 82—84°C, krystalizujacy z polowa czasteczki benzenu. 1-"metylokarbamylornetylofenoksy-3chloro-2-pro- panol uzyty jako zwiazek wyjsciowy, wytewairza sie w sposób nastepujacy: 2,5 g m-hydroksyfenyloace- tamidu, 50 ml epichlorohydryny i 6 kropli pipery- dyny ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C w cia¬ gu 6 godzin, po czym odparowuje sie do suchosci.Oleista pozostalosc, stanowiaca l^m-Jkarbamylome- tylofenoksy-3-chloroi-2-propanol, stosuje sie do dalszej reakcji bez oczyszczania.Przyklad VIII. Roztwór 1,5 g l^(2-allilo-4- 4fiarbamylometylofenoksy)-chloro-2^ropanolu i 10 mi izopropyloaminy w 15 ml metanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, po czym odparowuje sie do suchosci i pozostalosc poddaje ekstrakcji 50 ml chloroformu i 50 ml 2N kwasu solnego. Wydzielona warstwe wodna alkalizuje sie weglanem sodu i poddaje dwukrotnej ekstrakcji chloroformem w porcjach po 50 ml. Polaczone ekstrakty chloroformowe po odwodnieniu odparowuje sie do suchosci i pozo¬ stalosc przetwarza na wodoroszczawian w znany sposób. Oddzielony wodoroszczawiian krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac wo¬ doroszczawian 1-(2-alililo-4-karJbamylometylofeno¬ ksy)-3-izopropyloamino-2npropanolu o temperatu¬ rze topnienia 101—102°C. l^(2-adlilo-4-karbamylometylofenloksy)-3-chloro-2- -prepanol, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, wytwa¬ rza sie w sposób nastepujacy: mieszanine 6 g 4- -hydroksyfenyloacetamidu, 200 ml acetonu, 4,4 g bromku allilu, 2,8 g sftalego weglanu potasu i sla¬ dowej ilosci Jodku potasu mieszajac ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym dodaje sie 200 ml wody, aceton usuwa przez od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ mana zawiesine poddaje sie dwukrotnie ekstrakcji chloroformem w porcjach ipo 200 ml. Polaczone ekstrakty chlorofonmowe po odwodnieniu odparo¬ wuje sie do suchosci i pozostalosc krystalizuje z metanolu, otrzymujac 4-allilooksyfenyloacetamid o temperaturze topnienia 178—17l9°C. Roztwór 4 g 4-aIliloeksyfenyloacetamidu w 50 ml eteru dwu- fenylowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym chlodzi, dodaje sie 200 ml chloroformu i poddaje dwukrotnie ekstrak¬ cji 2N roztworem wodorotlenku sodu w porcjach po 100 ml. Polaczone warstwy wodne zakwasza sie i otrzymana zawiesine poddaje dwukrotnie ekstrakcji chloroformem w porcjach po 100 ml.Polaczone ekstrakty chloroformowe, po odwodnie¬ niu odparowuje sie do suchosci i pozostalosc kry¬ stalizuje z wody, otrzymujac 3-allilo-4-hydroksy- fenyloacetamid o temperaturze topnienia 80—82°C.Mieszanine 1,5 g 3^allilo-4-hydroksyfenylaacetami- du, ,15 ml epichlorohydryny i 4 taropli pliperydyoy ogrzewa sie w temperaturze 95~10fl°C w ciagu 6 godzin, nastepnie odparowuje do suchosci, otrzy- s mujac jako pozostalosc lj(2-allilo-4-,kartomyloiaa«- tylofenoksy)-3Hchloro-2npropanoll stosowany do dalszej reakcji bez oczyszczania, Przyklad IX. Roztwór 1 g 3-cliloBO-p~(N-me- tyl6karbamylometylo)-fenoksy-2-propianolu i 20 ml w izopropyloaminy w 15 ml metanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 1J0°C w cia¬ gu 12 godzin, po czym odparowuje sie do suchosci i pozostalosc poddaje ekstrakcji 40 ml chlorofor¬ mu i 50 ml 2N kwasu solnego. Warstwe wodna 15" alkalizuje sie weglanem sodu i poddaje dwukrot¬ nie ekstrakcji chloroformem w porcjach po 3£ ml.Polaczone ekstrakty chloroformowe po odwodnie¬ niu odparowuje sie do suchosci i pozostalosc kry¬ stalizuje z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto- 20 wego o temperaturze wrzenia 60—&0°C, otrzymu¬ jac 3-izopropyloamino-l-p^(N-metylokarbamylome- tylo)-fenoksy-2-propanol o temperaturze topnienia 87—39°C. 3 -chloro-1 -p-(N-metylokarbamylotnetylo)-feno- 25 ksy-2-propanol, uzyty jaiko zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: mieszanine 2 g (p-hydroksyfenylo)-octanu etylu i 40 ml 40% roztworu wodnego monometyloaminy miesza sie w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje do» sucho- 20 sci. Brazowa oleista pozostalosc pozostawia sie jdo skrzepniecia, po czym krystalizuje z octanu etylu, otrzymujac p-hydroksyfenylo-N-metyloacetaimid o temperaturze topnienia 119—121°C. Mieszanine 1 g p-hydroksyfenylo-N-metyloacetamidu, 10 ml 35 epichlorohydryny i 3 kropli piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95°C w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje do suchosci, otrzymu¬ jac 3-chloro-l-p(N-metykkarbamylometylo)l-fenO' ksy-N-propanol, stosowany do dalszej reakcji bez 40 oczyszczania.Przyklad X. W sposób, jak opisano w przy¬ kladzie I, stosujac III-rzed. butyloamine zamiast izopropyloaminy, otrzymuje sie 1-p^artoamylome- tylofenoksy-3-III-a:zed.-buityloamino-2Hpropanol o 45 temperaturze topnienia 119—120°C.Przyklad XI. W sposób, jak opisano w przy¬ kladzie III, stosujac III-rzed. butyloamine zamiast izopropyloaminy, a nastepnie przetwarzajac otrzy¬ many produkt reakcji na sól wodoroszczawiowa, 50 otrzymuje sie, po krystalizacji z mieszaniny me¬ tanolu i eteru wodoroszczawian li(4-^-karbamylo- etylo-2-^me1;okisyfenoksy)-3-in-cze(d,-butyloaEaino-2- -propanolu o temperaturze topnienia 148^149°C.Przyklad XII. W sposób, jak opisano 55 w przykladzie IV, lecz stosujac lJ[2-me$©fcsy-4~(8- 4tetobutylo)-fenoksy]«-2,3-epoksypropan i izopropy- loamine, jaifco zwiazki wyjsdiowe, otrzynwaje sie l-[2-metoksy-4K34cetobutylo)-fenoksy]-3-izo- -propyloammo-2-propanol o temperaturze topnie- 60 nia 71—72°C. 1- [2 -metoksy - 4 - (3 -ketobutylo)-fenoksy]-2,3*epo- ksypropan o temperaturze wrzenia 16S°G jazy 0,6 mm Hg, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, wy¬ twarza sie z 4-<4-hydroksy-3Hmetc4fsyfenylo)-buta- 65 nonu-2 o temperaturze wrzenia 126DC przy 0,4 mm77781 11 Hg, otrzymanego przez uwodornienie 4-(4-hydro- ksy-3-metoksyfenylo)-buten-3-onu-2 w roztworze etanolu, w temperaturze pokojowej, pod normal¬ nym cisnieniem, przy uzyciu niklu Raneya jako katalizatora.Przyklad XIII. W sposób, jak opisano w przykladzie VI, stosujac jako zwiazki wyjscio¬ we odpowiednie pochodne 1-p-karbamylometylofe- noksy-3-chloro-2-propanolu i izopropyloaimine lub III-rzed. butyloamine, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym znaczenie symboli R10, R3 i R1 oraz temperature topnienia otrzyma¬ nych zwiazków podano w tablicy I.Tablica I R!0 H H H H H H n-buty- lowy n-buty- lowy allilowy mety¬ lowy imety- lowy allilowy -mety¬ lowy amino¬ wy B.H h: H R3 metoksy- lowy metoksy- lowy jodowy metylowy II-rzed. butylowy n-propy- lowy H H H allilowy allilowy allilowy n-propy- lowy H F F Cl Cl R1 izopropylowy III-rzed. butylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy III-rzed. butylowy izopropylowy izopropylowy III-rzed. butylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy III-rzed. butylowy izopropylowy III-rzed. butylowy Tempera- 1 tura 'topnienia K°C) 118—120 87— 89 126—128 126—127 (wodoro- szczawian) 124—130 116—117 Hil5—117 (szczawian) 211—213 112—114 106—108 (szczawian) 187—189 94— 96 125—127 92— 93 97—100 ' 92— 95 101—102 100—101 10 *45 20 25 30 35 10 45 50 Równiez w podobny sposób, jak opisano w przy¬ kladzie VI, stosujac odpowiednie zwiazki wyjscio¬ we, otrzymuje sie wodóroszczawian 1-o-karbamy- lomeltylofenc^ksy-S-iziopropyloamino-^-proipanolu o temperaturze topnienia 146—148°C, l-(4-karbamylo- metylo-3-metylofenoksy) - 3-lizopropyloamino- 2-pro- panol o temperaturze topnienia 132—134°C, wodo- roszczawian l-(4-karbamylometylo-2,3-dwumetylo- fenoksy)-34zopropyloamino-2-propanolu o tempe¬ raturze topnienia 213—215°C i l^(4-karbamylo- metylo-2,5-dwumetylofenoksy-3-izopropyloafmino - 2- ^propanol o temperaturze topnienia 111—113°C.Pochodne l-p-karbamylometylofenoksy-3-chloro- -2^propanolu, uzyte jako zwiazki wyjsciowe, mo- 55 12 zna otrzymac przez poddanie reakcji odpowiednich fenoli z epichlorohydryna w podobny sposób, jak opisano w przykladzie VI.Wiele sposród tych fenoli jest nowymi zwiazka¬ mi i mozna je otrzymac znanymi metodami che¬ micznymi, przy uzyciu znanych zwiazków wyjscio¬ wych, np. i(3-metoksy-4-hydrdksyfenylo)-acetamid o temperaturze topnienia 113—115°C i (3-jodo-4- -hydroksyfenylo)-acetamid o temperaturze topnie¬ nia 179—181°C, wytwarza sie z odpowiednich po¬ chodnych kwasu octowego w podobny sposób, jak opisano w przykladzie VI, przy wytwarzaniu (3- ^bromo-4-hydroksyfenylo)-acetamidu. (3-metoksy-4-hydroksyfenylo)-acetamid o tempe¬ raturze topnienia 1138—140°C; (3-II^rzed.-buitylo-4- -hydroksyfenylo)-acetamid o temperaturze topnie¬ nia 110—116°C; (2Hmetylo-4-hydroksyfenylo)-aceta¬ mid o temperaturze topnienia 164—166°C; (2,3-dwu- metylo-4-hydroksyfenylo)-acetamid o temperatu¬ rze topnienia 96—98°C i 2,6-(dwumetylo-4-hydro- ksyfenylo)-acetamid o temperaturze topnienia 160—163°C, równiez wytwarza sie w podobny spo¬ sób z odpowiednich pochodnych kwasu octowego, przy czym w przypadku wytwarzania pochodnej 3-II-rzed.-butylowej lepiej jest stosowac ester me¬ tylowy niz ester etylowy.Kwas (3-metylo-4-hydroksyfenylo)^octowy o tem¬ peraturze topnienia 98—101°C wytwarza sie przez ogrzewanie 3Hmetylo-4-hydroksyacetofenonu z siar¬ ka i morfolina (reakcja Willgerdta), a nastepnie hydrolize otrzymanego zwiazku roztworem wod¬ nym wodorotlenku sodu.Kwas (2-metylo-4-hydroksyfenylo)-octowy o tem¬ peraturze topnienia 147—149°C wytwarza sie w podobny sposób z 2-metylo-4-hydroksyacetofe- nonu. Kwas (3-II-rzed.-butylo-4-hydroksyfenylo)- -octowy, w postaci oleju, wytwarza sie w podobny sposób z 3-II-Tzed.-butylo-4-hydroksyacetofenonu o temperaturze topnienia 128—130°C, który z ko¬ lei otrzymuje sie przez poddanie reakcji 2-II- nrzed.-butylofenolu z bezwodnikiem octowym, a nastepnie poddanie otrzymanego octanu 2-II- -rzed.-butylofenylowego reakcji z chlorkiem glinu w roztworze nitrobenzenu. Kwas (2,3-dwumetylo- -4-hydroksyfenylo)-octowy (temperatury topnienia nie oznaczono) i kwas !(2,5-dwumetylo-4-hydroksy- fenylo)-octowy o temperaturze topnienia 150— —151°C otrzymuje sie w podobny sposób odpo¬ wiednio z 2,3-dwumetylofenolu i 2,5Hdwumetylofe- nolu, uzyskujac odpowiedniio octan 2,3^dwumety- loifenylowy i 2,3-dwumetylo-4-hydroksyacetofenon o temperaturze topnienia 141—142°C oraz octan 2,5-dwumetylofenylowy i 2,6-dwumetylo-4-hydro- ksyaicetofenon o temperaturze topnienia 128— —129°C. (3-n-propylo-4-hydro'ksyfenylo)-aceltamid o tem¬ peraturze topnienia 115—116°C wytwarza sie z (3- -allilo-4-hydroksyfenylo)-acetamidu otrzymanego w sposób, jak opisano w przykladzie VIII, przez uwodornienie w roztworze etanolu za pomoca wo¬ doru w obecnosci palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora. 4-hydroksyfenylo-N-n-butyloacetamid o tempe¬ raturze wrzenia 204°C przy 0,5 mm Hg i 4-hydro- ksyfenylo-N-alliloacetamid o temperaturze topnie-77781 13 nia 79—80°C otrzymuje sie przez poddanie reakcji kwasu 4-hydroksyfenylooctowego z chlorkiem ace¬ tylu a nastepnie z chlorkiem tionylu, nastepnie reakcji otrzymanego chlorku 4-acetoksyfenyloace- tylu w roztworze benzenu odpowiednio z n-buty- loamdna lub alliloamina i natychmiasitowej hydro¬ lizie otrzymanej pochodnej 4-acetoksyfenyloaceta- midu roztworem wodnym wodorotlenku sodu, w temperaturze pokojowej. (3-allilo-4-hydroksyfenylo)-N-metyloacetamid o temperaturze topnienia 78—80°C i 3-allilo-4-hydro- ksyfenylo)-N-alllloacetamid o temperaturze topnie¬ nia 75—76°C otrzymuje sie odpowiednio z 4-hydro- ksyfenylo-N^metyloacetamiidu otrzymanego w spo¬ sób, jak opisano w przykladzie IX i z 4-hydroksy- fenylo-N-alliloacetamidu otrzymanego w sposób, jak opisano w przykladzie VIII przy wytwarzaniu (3-allilo-4-hydroksyfenylo)-acetamidu. Jako zwiazki posrednie otrzymuje sie 4-alliloketofenylo-N-me- tyloacetamid o temperaturze topnienia 64—66°C i 4-allilooksyfenylo-N-alliloacetamid o temperatu¬ rze topnienia 78—80°C.Przyklad XIV. W sposób, jak opisano w przykladzie VI, stosujac jako zwiazki wyjscio¬ we odpowiednia pochodna l-fenoksy-3-chloro-2- -propanolu ii izopropyloamine, otrzymuje sie odpo¬ wiedni zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym znaczenie symboli R10, A i R3 oraz temperature topnienia otrzymanych zwiazków podano w tabli¬ cy II.Tablica II 14 R!0 H ¦ H H H H n izopro¬ pylowy H H A -CH2CH2- -CH2JCH2CH2- -CH2CH2- -CH(CH3)- -CHZCH2- -Crl2;CH2^-'^2~ -CH^CH2- -CH2CH2CH2- -CHZCH2- R3 bramowy bramowy nitrowy H allilowy allilowy nitrowy H iH Tempera¬ tura topnie¬ nia (°C) 102—104 69— 71 130^132 101—104 93— 95 78— 80 .108—110 85— 87 102—104 Pochodne l-fenoksy-3-chloro-2-propanolu, uzyte jako zwiazki wyjsciowe, wyitwarza sie przez pod¬ danie reakcji odpowiednich fenoli z epichlorohy- dryna w sposób jak opisano w przykladzie VI.Wiele sposród tych fenoli jest nowymi zwiazka¬ mi i mozna je otrzymac stosujac znane zwiazki wyjsciowe.W nastepujacy sposób ,/?-(3-bromo-4-hydroksyfe- nylo)-propionamid o temperaturze topnienia 130— —132°C i 7-<3HbTOmo-4-hydroksyfenylo)-butyroa- mid o temperaturze topnienia 48—50°C otrzymuje sie z odpowiedniej pochodnej kwasu propionowe- go i odpowiedniej pochodnej kwasu maslowego w sposób, jak opisano w przykladzie VI przy wy¬ twarzaniu (3-bromo-4-hydroksyfenylo)-acetamidu.Kwas 7-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)-maslowy o 10 15 25 30 35 45 50 55 60 temperaturze topnienia 74—76°C otrzymuje sie przez bromowanie roztworu kwasu y-(hyidnoksyfe- nylo)^maslowego w chloroformie, w temperaturze pokojowej. ^-(3-nitro-4-hydroksyfenylo)Hpropio.noamid o tem¬ peraturze topnienia 149—151°C, y-i(4-hydroksyfeny- lo)-butyroamid o temperaturze topnienia 119— —121°C i a-(4-hydrioiksyfeinylo)-propio(noatmido(hy- droksywodoroatropoamid) o temperaturze topnie¬ nia 120—122°€ wytwarza sie przez poddanie re¬ akcji odpowiednio propionianu etylu, maslanu ety¬ lu i estru metylowego kwasu wodoroaitropowego z woda amoniakalna (d = 0,88), w temperaturze pokojowej, w ciagu 18 godzin. /?-(3-allilo-4-hydroksy)Hpropionoamid i y-(3-alli- lo-4-hydroksy)-butyroamid, obydwa w postaci ole¬ istej, wytwarza sie odpowiednio z /?-i(4-hydroksy- fenylo)-propionamidu i y-:(4-hydroksyfenylo)-buty- roarmidu w sposób, jak opisano w przykladzie XIII przy wytwarzaniu (3-allilo-4-hydroksyfenylo)-ace- taimidu, otrzymujac jako produkty przejsciowe /?-(4-allilooksyfenylo)^propiionamid o temperaturze topnienia 120—121°C lub y-(4-allilooksyfenylo)-!bu- tyroamid o temperaturze topnienia 911—93°C. ^'(3-nitro-4-hydroksyfenylo)-N-izopropylopropio- noamid o temperaturze topnienia 90—92°C, wytwa¬ rza sie przez poddanie reakcji odpowiedniego kwa¬ su karboksylowego z chlorkiem acetylu, a nastep¬ nie z chlorkiem tionylu, poddanie reakcji otrzy¬ manej pochodnej chlorku 4-aeetoksyfenyloacetylo- wego z izopropyloamina, a nastepnie hydrolize otrzymanego 4-acetoksyfenyloacetyloamidu roztwo¬ rem wodnym wodorotlenku sodu. PL PL