NO128653B

NO128653B -

Info

Publication number: NO128653B
Application number: NO00611/70A
Authority: NO
Inventors: A Barrett; J Carter; R Hull; Count D Le; C Squire
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1969-02-21
Filing date: 1970-02-20
Publication date: 1973-12-27
Also published as: SE391517B; CS153062B2; DE2007751C2; YU193675A; FI53120C; NL162363B; DK135278C; NL162363C; YU41070A; CS153064B2; IE34003B1; KE2582A; ES376788A1; CH547257A; SU493062A3; PL93998B1; YU193475A; CS153069B2; FI53120B; PL87019B1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

terapeutisk aktive alkanolaminderivater.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye alkanolaminderivater som er i besittelse av fi-adrenerg blokkerende aktivitet og som derfor er nyttige til behandling eller fore-

byggelse av hjertelidelser, f.eks. angina pectoris og hjerte-

arytmi, og til behandling av hypertensjon og phæochromocytoma hos mennesker.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av nye alkanolaminderivater med formelen:

hvor R 1 betyr et isopropyl- eller t-butylradikal, R 2betyr et karbamoylradikal eller et alkylkarbamoylradikal hvor alkylradikalet inneholder opptil 3 karbonatome r, A betyr et metylen-, etylen-eller vmylenradikal, og R 3 betyr hydrogen, et halogenatom eller alkyl-, alkenyl- eller alkoksyradikal med hver opptil 4 karbonatomer, og de ugiftige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter derav.

R 2kan f.eks. være et karbamoyl-,. metylkarbamoyl- eller isopropyl-karbamoylradikal.

R 3 kan f.eks. være et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jod-atom eller et metyl-, n-propyl-, s-butyl-, allyl-, metoksy- eller isopropoksyradikal.

Egnede syreaddisjonssalter av alkanolaminderivatene er f.eks. salter avledet fra uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydro-bromider, fosfater eller sulfater, eller salter avledet fra organiske syrer, f.eks. oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, benzoater, fl-naftoater, adipater eller 1,l-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoater), eller salter avledet fra sure, syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerte polystyrenharpikser, så som "Zeo-Karb 225".

Spesielle alkanolaminderivater er beskrevet i eksemplene. Av disse er særlig aktive forbindelser l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-isopropylamino-2-propanol; l-p-(N-isopropylkarbamoylmetyl)fenoksy-3-isopropylamino-2-propanol; l-(2-brom-4-karbamoylmetylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol; l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-t-butylamino-2-propanol; l-(2-allyl-4-karbamoylmetylfenoksy)-3-isopropyl-amino-2-propanol; l-(4-karbamoylmetyl-2-metoksyfenbksy)-3-iso-propylamino^2-propanol; l-p-(N-metylkarbamoylmetylJ fenoksy-3-isopropylamino-2-propanol; l-(4-karbamoylmetyl-2-jodfenoksy)-3-i sopropylamino-2-propanol; 1-(4-karbamoyImety1-2-metylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol; 1-(4-karbamoylmetyl-2-n-propylfenoksy) - 3-i sopropylamino-2-propano1; 1-(4-karbamoyImety1-2-s-buty1fenok sy)-3-isopropylamino-2-propanol; 1-(4-karbamoylmetyl-2-metoksyfenoksy)-3- t-butylamino-2-propanol; 1-(4-N-metylkarbamoylmetyl-2-n-propyl-fenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol; 1-(2-allyl-4-N-metyl-karbamoylmetylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol; l-(2-allyl-4-N-metylkarbamoylmetylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol; 1-(4-.fi-karbamoyletyl-2-metoksyfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol; l-(4-fl-karbamoyletyl-2-metoksyfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol og l-(4-fi-karbamoylvinyl-2-metoksyfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol og syreaddisjonssaltene derav.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye alkanolaminderivater ved at en forbindelse med formelen: hvor R 2 , R 3og A har de ovenfor angitte betydninger, og hvor X betyr gruppen

eller gruppen -CH0H.CHoY, hvor Y betyr et halogenatom, omsettes

1 1

med et amin med formelen NH^R , hvor R har den ovenfor angitte betydning.

En egnet betydning for Y er f.eks. klor eller brom. Omsetningen

kan utføres ved romtemperatur eller den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved hjelp av varme, f.eks. ved oppvarming til en temperatur på 90-110°C; den kan utføres ved atmosfærisk eller ved forhøyet trykk, f.eks. ved oppvarming i et lukket kar;

og den kan itføres i et inert fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. metanol eller etanol, eller et overskudd av aminet

med formelen NH^R^, hvor R^" har den ovenfor angitte betydning,

kan anvendes som fcrtynningsmiddel eller oppløsningsmiddel.

Utgangsmaterialet som anvendes ved den ovenstående fremgangsmåte, kan erholdes ved omsetning av den tilsvarende fenol med et epi-halogenhydrin, f.eks. epiklorhydrin. Nevnte utgangsmateriale kan isoleres eller det kan fremstilles og anvendes in situ uten isolering.

I henhold til et annet trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes

en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater ved at en forbindelse med formelen:

hvor R 2 , R 3 og A har de ovenfor angitte betydninger, eller et alkalimetallsalt . derav, omsettes med en forbindelse med formelen:

Y .CH2 .CHOH .CI^NHR1

hvor R"<*>" og Y har de ovenfor angitte betydninger.

Den sistnevnte omsetning kan hensiktsmessig utføres i nærvær av

et syrebindende middel, f.eks. natriumhydroksyd. Alternativt kan et alkalimetallsalt . av fenolreagenset, f.eks. natrium-

eller kaliumsaltet, anvendes som utgangsmateriale. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, og den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarming til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes

en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater hvor A betyr ét vinylenradikal, ved at en forbindelse med formelen:

1 3

hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes i nærvær av en base med en forbindelse med formelen:

R<2>.CH2.COOH

hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning.

Omsetningen med en forbindelse med formelen R 2-CI^ .COOH kan f.eks utføres under betingelser som er egnet for Knoevenagel eller Perkin kondensasjonen, f.eks. i nærvær av piperidin som base, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved en temperatur på 90-110°C.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater ved at en forbindelse med formelen: 12 3 7 hvor R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, og R betyr et a-arylalkylradikal, eller et syreaddisjonssalt derav, hydrogenolyseres.

En egnet betydning for R er f.eks. et benzylradikal. Hydrogen-olysen kan f.eks. utføres ved katalystisk hydrogenering, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en palladium-på-trekull katalysator i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller vandig etanol. Fremgangsmåten kan akselereres eller bringes til fullførelse ved nærvær av en sur katalysator, f.eks. saltsyre eller oksalsyre.

Utgangsmaterialet som anvendes ved den sistnevnte fremgangsmåte, kan erholdes ved en fremgangsmåte lik hvilken som helst av de ovenstående fremgangsmåter, bortsett fra at et amin med formelen

17 1

NHR R anvendes i stedet for et amin med formelen NH_R , eller

17 £

en forbindelse inneholdende gruppen -NR R anvendes i stedet for den tilsvarende forbindelse inneholdende gruppen -NHR'''.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater hvor R^" betyr et isopropylradikal, ved at en forbindelse med formelen:

2 3

hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes under reduserende betingelser med aceton.

Egnede reduserende betingelser er de som tilveiebringes ved nær-

vær av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium eller platina, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsnings-

middel, f.eks. i et eller flere oppløsningsmidler valgt fra vann, etanol og et overskudd av karbonylforbindelsen som anvendes som utgangsmateriale; eller ved nærvær av et alkalimetaliborhydrid, f.eks. natriumborhydrid, i et inert fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f.eks. i ett eller flere oppløsningsmidler valgt fra vann, etanol, metanol og et overskudd av karbonylforbindelsen som anvendes som utgangsmateriale. Det skal fordåo s at nåo r R 3 i utgangsmaterialet betyr et halogenatom eller et alkylradikal, anvendes fortrinnsvis ikke hydrogen og en hydrogeneringskatalysator for å tilveiebringe de reduserende betingelser, for å hindre at radikalet R 3 påvirkes'av den katalytiske hydrogenering.

Aminoderivatet som anvendes som utgangsmateriale ved den sist-

nevnte fremgangsmåte, kan erholdes ved at det tilsvarende epoksyd eller halogenhydrin omsettes med ammoniakk.

De nye alkanolaminderivater kan dessuten fremstilles.ved at en forbindelse med formelen:

13 11

hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, og R betyr et alkylradikal med opptil 5 karbonatomer, omsettes med et amin med formelen R^NI^, hvor R^ betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 3 karbonatomer.

Det skal videre forstås at en forbindelse hvor A betyr et vinylenradikal, kan reduseres, f.eks. ved katalytisk hydrogenering,

f.eks. under anvendelse av en platinaoksyd-katalysator i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, til den tilsvarende forbindelse hvor A betyr et etylenradikal.

En forbindelse hvor R 3 betyr et alkenylradikal kan eventuelt

reduseres til den tilsvarende forbindelse hvor R 3 betyr et alkylradikal .

Alkanolaminderivatene i fri baseforai kan omdannes til syreaddisjonssaltene derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.

Som angitt ovenfor er de nye alkanolaminderivater og syreaddisjonssaltene derav verdifulle til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser. Videre har noen av disse forbindelser selektiv fl-adrenerg blokkerende aktivitet. Forbindelser som oppviser denne selektive virkning, viser en større grad av spesifikk aktivitet når det gjelder å blokkere hjerte-fl-reseptorene enn Æ-reseptorene i perifere blodkar og bronkialmuskelen. Man kan således velge en slik dose av en forbindelse at forbindelsen blokkerer de inotrope og kronotrope virkninger på hjertet av et katekolamin (f.eks. isoprenalin, dvs. 1-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropylaminoetanol), men blokkerer ikke den avslapning av den glatte luftrørmuskel som frembringes av isoprenalin, eller den perifere vasodilator-virkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser hensiktsmessig anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodilator, f.eks. isoprenalin, orciprenalin elis r efedrin, ved behandling av astma eller andre sykdommer som tilstopper luftveiene ettersom den selektive forbindelse i alt vesentlig vil hemme den uønskede stimulerende virkning av bronkodilatoren på hjertet, men ikke vil hindre den ønskede terapeutiske virkning av bronkodilatoren.

Det er kjent mange forbindelser med J3-adrenerg blokkerende virkning,

og mange av disse er l-aryloksy-3-amino-2-propanol-derivater,

og det er også kjent at noen av disse forbindelser, særlig de hvor 1-aryloksy-radikalet bærer en acylaminosubstituent, har selektiv 13-adrenerg blokkerende aktivitet. Det er en ønsket, men riktignok ikke helt nødvendig egenskap ved et i3-adrenerg blokkerende middel som skal anvendes klinisk, at midlet ikke har indre sympatomimetisk aktivitet i noen vesentlig utstrekning. Den forbindelse som mest klinisk erfaring er oppnådd med, propanolol [1-isopropylamino-3-(naft-l-yloksy)-2-propanol, som er beskrevet i britisk patent nr. 994.918], er fullstendig uten indre sympatomimetisk aktivitet.

Det kjennes imidlertid ingen forbindelse som er i besittelse

av selektiv 13-adrenerg blokkerende aktivitet som definert ovenfor,

og som er uten indre sympatomimetisk aktivitet. Det selektive 13-adrenerg blokkerende middel som mest klinisk erfaring er opp-

nådd med, praktolol [l-(4-acetamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, som er beskrevet i britisk patent nr. 1.078.852], har betydelig indre sympatomimetisk aktivitet.

Vi har nu funnet at forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og særlig forbindelsene 1-p-karbamoyl-metylfenoksy-3-isopropylamino-2-propanol og l-(4-I3-karbamoyletyl-2-metoksy-fenok sy)-3-i sopropy lamino-2-propanol, har selektiv 13-adrenerg blokkerende aktivitet som bestemt ved hemning av isoprenalin-frembragt tachycardia hos katter, og mangel på antagonisme overfor isoprenalin-frembragt vasodilatasjon hos katter eller overfor den avslapning som frembringes av isoprenalin på histamin-frembragt bronkbspasme hos marsvin. Disse forbindelser er imidlertid uten indre sympatomimetisk aktivitet, som vises ved at de ikke øker hjertehåstigheten hos rotter fra hvilke naturlige katekolaminer er fjernet ved behandling på forhånd med syrosingopin. De nye alkanolaminderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen eller syreaddisjonssalter derav, kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings-

middel eller bæremiddel.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere:

EKSEMPEL 1

En oppløsning av 1 g l-p-karbamoylmetylfenoksy-2,3-epoksypropan

og 10 ml isopropylamin i 25 ml metanol oppvarmes i et lukket rør ved 110°C i 12 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 50 ml kloroform og 50 ml vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 50 ml kloroform hver, gang, De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således 1-p-karbamoylmetylfenoksy-3-isopropylaraho-2-propanol, sm.p. 146-148°C.

Det som utgangsmateriale anvendte l-p-karbamoylmetylfenoksy-2,3-epoksypropan kan erholdes som følger:

En blanding av 3,2 g p-hydroksyfenylacetamid, 25 ml epiklor-

hydrin og 6 dråper piperidin oppvarmes ved 95-lOO°C i 6 timer. Blandingen avkjøles og filtreres, og det faste produkt krystalliseres fra metanol. Man får således 1-p-karbamoylmetylfenoksy-2,3-epoksypropan, sm.p. 158-160°C.

EKSEMPEL 2

En oppløsning av 4 g etyl-p-(3-3clor-2-hydroksypropoksy) -fenylacetat

og 15 ml isopropylamin i 15 ml metanol oppvarmes i et lukket rør vad 110°C i 12 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og resi-

duet fordeles mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget fra-

skilles, tørres og inndampes til tørrhet, og residuet krystal-

liseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C).

Man får således l-p-(N-isopropylkarbamoylmetyl)fenoksy-3-isopropyl-amino-2 -propanol , sm.p. 132-134°C.

Det som utgangsmateriale anvendte etyl-p-(3-klor-2-hydroksy-propoksy)fenylacetat kah erholdes som følger:

En blanding av 2 g etyl-p-hydroksyfenylacetat, 25 ml epiklorhydrin

og 6 dråper piperidin oppvarmes ved 95-lOO°C i 6 timer og inndampes

deretter til tørrhet. Den gjenværende olje består av etyl-p-(3-klor-2-hydroksypropoksy)fenylacetat og anvendes uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 3

En oppløsning av 1,2 g 1-(4-l3-karbamoyletyl-2-metoksyfenoksy) - 2,3-epoksypropan og 10 ml isopropylamin i 20 ml metanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C), og man får således l-(4-!3-karbamoyletyl-2-metoksyfenoksy) -3-isopropyl-amino-2-propanol, sm.p. 108-109°C.

Det som utgangsmateriale anvendte l-(4-.fi-karbamoyletyl-2-metoksy-fenoksy)-2,3-epoksypropan kan erholdes som følger:

En blanding av 10 g etyl-J3-(4-hydroksy-3-metoksyfenoksy) -propionat

og 200 ml vandig ammoniumhydroksydoppløsning (egenvekt 0,880)

holdes ved romtemperatur i 16 timer og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra vann,

og man får således fi-(4-hydroksy-3-metoksyfenoksy)propionamid,

sm.p. 110-112°C. En blanding av 2 g av dette propionamid, 20 ml epiklorhydrin og 5 dråper piperidin oppvarmes ved 95-100°C i 7

timer, avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra metanol, og man får sålede l-(4-i3-karbamoyletyl-2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, sm.p. 143-144°c.

EKSEMPEL 4

En blanding av 1,18 g l-p-formylfenoksy-3-isopropylamino-2-propanol, 1,03 g malonsyre-monoamid, 15 ml pyridin og 5 dråper piperidin oppvarmes ved 9 5-100°C i 18 timer. Pyridinet fjernes ved avdampning, og residuet fordeles mellom 30 ml kloroform og 30 ml vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 30 ml kloroform hver gang." De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således l-p-(-karbamoy1vinyl)fenoksy-3-isopropylaarho-2-propanol, sm.p. 135-137°C.

EKSEMPEL 5

Det settes 0,05 g platinaoksydkatalysator til en oppløsning av

0,2 g l-p-(fl-karbamoylvinyl)fenoksy-3-isopropylamino-2-propanol

i 20 ml etanol, og blandingen rystes i en atmosfære av hydrogen inntil en molekylær andel hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således l-p-(fi-karbamoylety1)-fenoksy-3-isopropylamino-2"-propanol, sm.p. 102-104°C.

EKSEMPEL 6

En oppløsning av lg 1-(2-brom-4-karbamoylmetylfenoksy)-3-klor-2-propanol og 10 ml isopropylamin i 15 ml metanol oppvarmes i et lukket rør ved 110°C i 12 timer. Blandingen inndampes til tørr-

het, og residuet fordeles mellom 40 ml kloroform og 40 ml vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 30 ral kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet,

og residuet krystalliseres fra en blanding av benzen og petroleter (k.p. 60-80°C). Man får således l-(2-brom-4-karbamoylmetyl-fenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 105-107°C.

Den som utgangsmateriale anvendte l-(2-brom-4-karbamoylmetyl-fenoksy)-3-klor-2-propanol kan erholdes som følger: En oppløsning av 15 g (3-brom-4-hydroksyfenyl)eddiksyre i 50 ml etanol inneholdende 1,0 ml svovelsyre oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Oppløsningen inndampes til halvparten av sitt opprinnelige volum og helles i 250 ml vann. Suspensjonen ekstraheres to ganger med 100 ml eter hver gang, og de samlede eterekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Den gjenværende olje destilleres ved 134-138°C/0,5 mmHg, og man får således etyl-(3-brom-4-hydroksyfenyl)acetat. Det destillerte produkt suspen-deres i 200 ml vandig ammoniumhydroksydoppløsning (egenvekt 0,880), og suspensjonen oppvarmes ved 110°C i 6 timer. Den resulterende oppløsning inndampes til tørrhet under redusert trykk, og det faste residuum krystalliseres fra vann og deretter fra etanol. Man får således (3-brom-4-hydroksyfenyl)acetamid, sm.p. 176-178°C. En blanding av 1 g (3-brom-4-hydroksyfenyl)acetamid, 10 ml epiklorhydrin og 3 dråper piperidin oppvarmes ved 95-100°C i 6 timer og inndampes deretter til tørrhet. Den gjenværende olje består av l-(2-brom-4-karbamoyImetylfenoksy)-3-klor-2-propanol og anvendes~ uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 7

En oppløsning av 1,5 g l-(2-allyl-4-karbamoylmetylfenoksy)-3-klor-2-propanol og 10 ml isopropylamin i 15 ml metanol oppvarmes i et lukket rør ved 110°C i 12 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 50 ml kloroform og 50 ml vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 50 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet omdannes til hydrogenoksalatet derav på vanlig måte. Hydrogen-oksalatet krystalliseres fra en blanding av metanol og dietyleter, og man får således l-(2-allyl-4-karbamoyl-metylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrogenoksalat, sm.p. 101-102°C..

Den som utgangsmateriale anvendte l-(2-allyl-4-karbamoylmetyl-fenoksy)-3-klor-2-propanol kan erholdes som følger: En blanding av 6 g 4-hydroksyfenylacetamid, 200 ml aceton, 4,4 g allylbromid, 2,8 g fast kaliumkarbonat og et spor av kaliumjodid omrøres og oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Det tilsettes deretter 200 ml vann, og acetonet fjernes ved avdampning under redusert trykk. Suspensjonen ekstraheres to ganger med

200 ml kloroform hver gang, og de samlede kloroformekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Det faste residuum krystalliseres fra metanol, og man får således 4-allyloksyfenylacetamid, sm.p. 178-179°C. En oppløsning av 4 g 4-allyloksyfenylacetamid i 50 ml difenyleter oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 10 minutter. Blandingen avkjøles, 200 ml kloroform tilsettes, og blandingen ekstraheres to ganger med 100 ml vandig 2N natriumhydroksydopp-løsning hver gang. De samlede ekstrakter gjøres sure, og den resulterende suspensjon ekstraheres to ganger med 100 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter tørres og inndampes

til tørrhet, og residuet krystalliseres fra varmt vann. Man får således 3-allyl-4-hydroksyfenylacetamid, sm.p. 80-82°C. En blanding av 1,5 g 3-allyl-4-hydroksyfenylacetamid, 15 ml epiklorhydrin og 4 dråper piperidin oppvarmes ved 95-lOO°C i 6 timer og inndampes deretter til tørrhet. Den gjenværende olje består av l-(2-allyl-4-karbamoylmetylfenoksy)-3-klor-2-propanol og anvendes uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 8

En oppløsning av 1 g 3-klor-l-p-(N-metylkarbamoylmetyl)-fenoksy-2-propanol og 20 ml isopropylamin i 15 ml metanol oppvarmes i

et lukket rør ved 110°C i 12 timer. Blandingen inndampes til "tørrhet, og residuet fordeles mellom 40 ml kloroform og 50 ml

vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 30 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C). Man får således 3-isopropyl-amino-l-p-(N-metylkarbamoylmetyl)fenoksy-2-propanol, sm.p. 87-89°C.

Den som utgangsmateriale anvendte 3-klor-l-p-(N-metylkarbamoyl-

metyl) f enoksy-2-propanol kan erl.o] les som følger:

En blanding av 2 g etyl-(p-hydroksyfenyl)acetat og 40 ml av en

40% vandig oppløsning av monometylamin omrøres i 24 timer og inndampes deretter til tørrhet. Den gjenværende brune olje stivner ved henstand og krystalliseres fra etylacetat. Man får således p-hydroksyfenyl-N-metylacetamid, sm.p. 119-321°C. En blanding av 1 g p-hydroksyfenyl-N-metylacetamid, 10 ml epiklorhydrin og 3

dråper piperidin oppvarmes ved 95-lOO°C i 6 timer og inndampes deretter til tørrhet. Den gjenværende olje består av 3-klor-l-p-(N-metylkarbamoylmetyl)fenoksy-2-propanol og anvendes uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 9

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas, bortsett fra at t-butylamin anvendes i stedet for isopropylamin. Man får således l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-t-butylamino-2-propanol, sm.p. 119.120°C.

EKSEMPEL 10

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 gjentas, bortsett fra at t-butylamin anvendes i stedet for isopropylamin og at produktet isoleres på vanlig måte som hydrogenoksalatet. Man får således 1 - (4-Æ-karbamoyletyl-2 -metoksy f enoksy)-3 -t-butylamino-2 -propanol-hydrogenoksalat, sm.p. 148-149°C. (Krystallisert fra en blanding av metanol og eter).

EKSEMPEL 11

Det settes 0,25 g av en 5% palladium-på-trekull katalysator til

en oppløsning av 1 g l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-ol i 30 ml etanol, og blandingen rystes i en atmosfære av hydrogen inntil en molekylær ekvivalent hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Man får således l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-isopropyl-aminopropan-2-ol som er identisk med materialet beskrevet i eksempel !•

Den som utgangsmateriale anvendte l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-ol kan erholdes som følger:

En blanding av 1 g l-p-karbamoylmetylfenoksy-2,3-epoksypropan,

25 ml metanol og 0,75 g N-benzylisopropylamin oppvarmes i et lukket rør ved 110°C i 12 timer og inndampes deretter til tørrhet. Residuet fordeles mellom 50 ml vandig IN saltsyre og 50 ml kloroform, og saltsyreoppløsningen fraskilles, gjøres basisk med fast natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 50 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og man får således som residuum 1-p-karbamoylmetylfenoksy-3-N-benzyl-N-i sopropylaminopropan-2-ol.

EKSEMPEL 12

Det settes 3,8 g l-klor-3-isopropylaminopropan-2-ol-hydroklorid til en oppløsning av 3 g 4-hydroksyfenylacetamid og 1,6 g natriumhydroksyd i 40 ml vann, og den resulterende oppløsning oppvarmes ved 90-95°C i 18 timer. Blandingen gjøres basisk til pH 10 og ekstraheres tre ganger med 50 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet etøbraheres tre ganger med 50 ml cykloheksan hver gang. Residuet oppløses i 10 ml etylacetat, og etylacetatoppløsningen fortynnes med 15 ml petroleter (k.p. 60-80°C) som tilsettes porsjonsvis i løpet av flere timer. Blandingen holdes ved 0°C i 17 timer og filtreres deretter, og det halvfaste residuum krystalliseres fra etylacetat. Man får således l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-isopropylaminopropan-2-ol som er identisk med materialet beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 13

Det settes 0,5 g av en 5% palladium-på-trekull katalysator til

en oppløsning av 1,2 g l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-aminopropan-2-ol i 50 ml aceton, og blandingen rystes i en atmosfære av hydrogen inntil en molekylekvivalent hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, det faste residuum ektraheres to ganger med 100 ml kokende etyalacetat hver gang, og den samlede organiske opp-løsning inndampes til tørrhet. Som residuum får man således 1-p-karbamoylmetylfenoksy-3-isopropylamino-2-ol som er identisk med materialet beskrevet i eksempel 1.

Den som utgangsmateriale anvendte l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-aminopropan-2-ol kan fremstilles som følger: Ammoniakkgass bobles i en time gje .morn en oppløsning av 1 g l-p-karbamoylmetylfenoksy-2,3-epoksyprop. i 50 ml metanol. Opp-løsningen holdes ved romtemperatur i 3 dager og inndampes deretter til tørrhet. Som residuum får man således l-p-karbamoy1-metylfenoksy-3-aminopropan-2-ol, et krystallinsk, fast stoff som anvendes uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 14

En oppløsning av 0,4 g 1-(2-allyl-4-N-metylkarbamoylmetylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol i 50 ml etanol rystes med 0,2 g av en 5% palladium-på-trekull katalysator i en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur inntil hydrogenopptagelsen opphører. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således 1- (-4-N-metylkarbamoylmetyl-2-n-propylfenoksy)-3-isopropylamino-2- propanol, sm.p. 125-127°C.

EKSEMPEL 15

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 gjentas under anvendelse av det passende l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-klor-2-propanol-derivat og isopropylamin eller t-butylamin som utgangsmaterialer og man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

De som utgangsmaterialer anvendte l-p-karbamoylmetylfenoksy-3-klor-2-propanol-derivater kan erholdes ved omsetning av de tilsvarende fenoler med epiklorhydrin ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel 6. Mange av fenolene selv er nye forbindelser, og disse kan erholdes ved vanlige kjemiske metoder under anvendelse ar kjente utgangsmaterialer,

som følger:

(3-metosky-4-hydroksyfenyl)acetamid, sm.p. 113-115°C og (3-jod-4-hydroksyfenyl)acetamid, sm.p. 179-181°C er holdes fra de tilsvarende eddiksyre-derivater ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 6 for fremstilling av (3-brom-4-hydroksyfenyl)acetamid.

(3-metyl-4-hydroksyfenyl)acetamid, sm.p. 138-140°C; (3-s-butyl-4-hydroksyfenyl)acetamid, sm.p. 110-116°C; erholdes likeledes fra de tilsvarende eddiksyrederivater, i det metyl-esteren heller anvendes enn etyl-esteren når det gjelder 3-s-butyl-derivatet. Forbindelsen (3-metyl-4-hydroksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 98-lOl°C, fremstilles selv ved oppvarming av 3-metyl-4-hydroksyacetofenon med svovel og morfolin (Willgerodt-reaksjonen) og hydrolyse av produktet med vandig natriumhydroksydoppløsning. Forbindelsen (3-s-butyl-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (en olje) erholdes tilsvarende fra 3-s-butyl-4-hydroksyacetofenon, sm.p. 128-130°c, som selv erholdes ved omsetning av 2-s-butylfenol med eddiksyreanhydrid og deretter omsetning av det således erholdte 2-s-butylfenylacetat med aluminiumklorid i nitrobenzenoppløsning.

Forbindelsen (3-n-propyl-4-hydroksyfenyl)acetamid, sm.p. 115-116°C erholdes ved hydrogenering av (3-allyl-4-hydroksyfenyl)-acetamid (eksempel 7) i etanoloppløsning med hydrogen i nærvær av en 5% palladium-på-trekull katalysator.

Forbindelsen (3-allyl-4-hydroksyfenyl)-N-metylacetamid, sm.p. 78-80°C erholdes fra 4-hydroksyfenyl-N-metylacetamid (eksempel 8) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 7 for fremstilling av (3-allyl-4-hydroksyfenyl)acetamid. Mellomproduktet 4-allyloksyfenyl-N-metylacetamid, sm.p. 64-66°C har det angitte smeltepunkt.

EKSEMPEL 16.

En suspensjon av 1 g 1-p-etoksykaibo, .lmetiifenoksy-3-isopropyl-amino-2-propanol- i 75 ml vandig ammoniakk-oppløsning (egenvekt 0,88) omrøres ved romtemperatur i 18 timer, og den resulterende oppløsning inndampes deretter til tørrhet. Man får således 1-p-karbamoylmetylfenoksy-3-isopropylamino-2-propanol som er identisk med materialet beskrevet i eksempel 1.

Den som utgangsmateriale anvendte 1-p-etoksykarbonylmetylfenoksy-3-isopropylamino-2-propanol kan erholdes som følger: Hydrogenkloridgass bobles i 6 timer gjennom en kokende oppløsning av 4,5 g l-p-cyanometylfenoksy-3-isopropylamino-2-propanol i 150 ml absolutt etanol, og oppløsningen holdes ved romtemperatur i ytterligere 16 timer og inndampes deretter til tørrhet. Residuet oppløses i loo ml vann, og oppløsningen gjøres basisk med fast natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 100 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i minimal mengde etylacetat, 100 ml petroleter (k.p. 60-80°C) tilsettes, og blandingen får stå i 30 minutter. Væsken på toppen avdekanteres og inndampes til tørr-het, og residuet krystalliseres fra petroleter (k.p. 60-80°C).

Man får således l-p-' etoksykarbonylmetylfenoksy-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 51-52°C.

EKSEMPEL 17

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 gjentas under anvendelse

av det passende l-fenoksy-3-klor-2-propanol-derivat og isopropylamin som utgangsmaterialer, og man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

De som utgangsmaterialer anvendte 1-fenoksy-3-klor-2-propanol-derivater kan erholdes ved omsetning av de tilsvarende fenoler med epiklorhydrin ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel 6. Mange av fenolene selv er nye forbindelser, og disse kan erholdes på vanlige kjemiske måter under anvendelse av kjente utgangsmaterialer, som følger: Forbindelsene 13-(3-brom-4-hydroksyf enyl) propionamid, sm.p. 130-132°c erholdes fra det tilsvarende propionsyrederivat og ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 6 for fremstilling av (3-brom-4-hydroksyfenyl)acetamid.

FortAidelsen I3-(3-allyl-4-hydroksy)propionamid som er en olje erholdes fra fl-(4-hydroksyfenyl) propionamid ved en framgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 7 for fremstilling av (3-allyl-4-hydroksyfenyl) acetamid. Mellomproduktet I3-(4-allyloksyfenyl)propionamid (sm.p. 120-121°C) har det angitte smeltepunkt.

Forbindelsene 3-metoksy-4-hydroksycinnamamid, sm.p. 147-149°C

og N isopropyl-3-metoksy-4-hydroksycinnamamid, sm.p. 177-179°C erholdes ved omsetning av de tilsvarende karboksylsyrer med acetylklorid og deretter med tionylklorid, omsetning av de således dannede 4-acetoksyfenylacylklorid-derivater med isopropylamin eller gassformig ammoniakk ettersom det passer, og rask hydrolyse av de således dannede 4-acetoksyfenylacylamid-derivater med vandig natriumhydroksydoppløsning.

EKSEMPEL 18

En oppløsning av 1,5 g l-(4-karbamoylmetyl-2-fluorfenoksy)-3-klor-2-propanol og 5 ml isopropylamin i 10 ml metanol oppvarmes i<1>et lukket rør ved 11Q°C i 12 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 40 ml kloroform og 50 ml vandig 2N-saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 30 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra en blanding av benzen og petroleter (k.p. 60-80°C). Man får således l-(4-karbamoyl-metyl-2-fluorfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 97-100°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at t-butylamin anvendes istedenfor isopropylamin. Man får således l-(4-karbamoylmetyl-2-fluorfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol,sm.p.92-95°C.

Forbindelsen 1-(4-karbamoylmetyl-2-fluorfenoksy)-3-klor-2-propanol

som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger:

En blanding av 3,0 g 3-fluor-4-hydroksyfenyleddiksyre, 30 ml

metanol og 0,5 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 50 ml dietyleter og 10 ml vann. Eter-laget tørres og inndampes til tørrhet. Til den gjenværende olje settes 50 ml vandig ammoniumhydroksydoppløsning (egenvekt 0,880), og blandingen holdes ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra vann. Man få således 3-fluor-4-hydroksyfenylacetamid, sm.p. 151-153°C.

En blanding av 1,0 g 3-fluor-4-hydroksyfenylacetamid, 10 ml epiklorhydrin og 2 dråper piperidin oppvarmes ved 95-lOO°C i 6 timer og inndampes derefter til tørrhet. Det gjenværende, hvite, faste stoff består av l-(4-karbamoylmetyl-2-fluorfenoksy) -3-klor-2-propanol og anvendes uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 19

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 gjentas, bortsett fra at l-(4-karbamoylmetyl-2-klorfenoksy)-3-klor-2-propanol og isopropylamin eller, t-butylamin anvendes som utgangsmaterialer. Man får således henholdsvis l-(4-karbamoylmetyl-2-klorfenoksy)-3-isopropyl-amino-2-propanol, sm.p. 101-102°C, og l-(4-karbamoylmetyl-2-klor-fenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, sm.p. 100-101°C.

Forbindelsen l-(4-karbamoyImety1-2-klorfenoksy)-3-klor-2-propanol

som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles fra 3-klor-4-hydroksyfenyleddiksyre ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 18 for fremsilling av l-(4-karbamoylmetyl-2-fluorfenoksy)-3-klor-2-propanol fra 3-fluor-4-hydroksyfenyl-eddiksyre. Mellomproduktet 3-klor-4-hydroksyfenylacetamid har sm.p. 163-164°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater med formelen: 1 2 hvor R betyr et isopropyl- eller t-butylradikal, R betyr et karbamoylradikal eller et alkylkarbamoylradikal hvor alkylradikalet inneholder opptil 3 karbonatomer, A betyr et metylen-, etylen- eller vinylenradikal, og R 3betyr hydrogen, et halogenatom eller alkyl-, alkenyl- eller alkoksyradikal med hver opptil 4 karbonatomer, og de ugiftige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen: 2 3 hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, og • hvor X betyr gruppen eller gruppen -CHOH.CH„Y, hvor Y betyr et halogenatom, om-11 settes med et amin med formelen NH2R , hvor R har den oven for angitte betydning; eller b) en forbindelse med formelen: hvor R 2 , R 3og A har de ovenfor angitte betydninger, eller et alkalimetallsalt derav, omsettes med en forbindelse med formelen: Y. CH2 . CHOH. CI^NHR1 hvor R"*" og Y har de ovenfor angitte betydninger; eller c) en forbindelse med formelen: 13 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes i nærvær av en base med en forbindelse med formelen: R<2>.CH2.COOH hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, hvorved A i reaksjonsproduktet blir et vinylenradikal; eller d) en forbindelse med formelen: 12 3 . hvor R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, og R^ betyr et a-arylalkylradikal, eller et syreaddisjonssalt derav, hydrogenolyseres; eller e) en forbindelse med formelen: 2 3 hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes under .reduserende betingelser med aceton, hvorved R^" i reaksjonsproduktet blir et isopropylradikal; eller f) en forbindelse med formelen: 13 . 11 hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, og R betyr et alkylradikal med opptil 5 karbonatomer, omsettes med et amin med formelen R^NHj, hvor R^"0 betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 3 karbonatomer; hvorefter eventuelt en forbindelse hvor A betyr et vinylenradikal reduseres til den tilsvarende forbindelse hvor A betyr et etylenradikal; og/eller hvorefter eventuelt en forbindelse hvor R 3 betyr et alkenylradikal reduseres til den tilsvarende forbindelse hvor R<3 >betyr et alkylradikal; og/eller hvorefter eventuelt alkanolaminderivatet i fri baseform omdannes til et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.

2. Fremgangsmåte som angitt i alternativene a, b, d, e og f i krav 1 til fremstilling av l-(p-karbamoyl-metyl-fenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^" betyr et isopropylradikal, R 2 i alternativene a, b, d og e betyr et karbamoyIra-dikal, R10 i alternativ f betyr hydrogen, A betyr et metylen-3 radikal, og R betyr hydrogen.