DE1593901C3 - Basisch substituierte Benzofurane oder Indole und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Basisch substituierte Benzofurane oder Indole und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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in der R den Isopropyl-, s-Biityl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-U-dimethyläthyl-
oder 1-Methyl-3-phenylpropylrest darstellt und A zusammen mit dem
Benzolring den Benzofuran- oder Indolring darstellt, wobei der Ring A gegebenenfalls durch eine
Methylgruppe substituiert sein kann, sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem entsprechenden Keton unter reduzierenden Bedingungen umsetzt oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OCH2 · CHOH · CH2NH2
25 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
RX
RX
in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, wobei in den obigen Formeln A und R die im An- f
spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und man gegebenenfalls die erhaltenen Basen in pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1
neben üblichen inerten Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.
35 Die Erfindung betrifft basisch substituierte Benzofurane
oder 'ndole der allgemeinen Formel
40 OCH, · CHOH · CH2NHR
in der R den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1
-dimethyläthyl- oder 1-Methyl-3-phenylpropylrest
darstellt und A zusammen mit dem Benzolring den Benzofuran- oder Indolring darstellt,
wobei der Ring A gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, sowie deren pharmazeutisch
zulässige Säureadditionssalze und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine verbesserte /i-adrenergetische Blockierungsaktivität
aufweisen.
Es sind zwar ähnliche Verbindungen mit //-adrenergetischer
Blockierungsaktivität bekannt, vgl. die
no BE-PS 6 58 740, jedoch weisen demgegenüber die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Wirkung auf.
Hierzu wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt:
Die /i-adrenergetische Blockierungsaktivität der zu
prüfenden Verbindungen wurde durch das nachstehend beschriebene Verfahren ermittelt, welches
den spezifischen konkurrierenden Antagonismus eines
/y-adrenergetischen Blockierungsmittels auf die Herz-/^-Rezeptorstellen
durch die Inhibierung einer mittels Isoprenalin induzierten Tachycardie bei anästhesierten
Katzen demonstriert:
Eine Katze wurde mit Chloralose in einer Dosis und die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck
und die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck wurden kontinuierlich gemessen. Isoprenalin
[l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] wurde dann intravenös an die Katze in Intervallen
von 10 min in einer Dosis von 0,20 μ,/kg Körpergewicht (jedesmal) verabreicht. Jede Injizierung von
Isoprenalin verursachte eine vorübergehende Erhöhung der Herzgeschwindigkeit (Tachycardie) und
einen vorübergehenden Abfall des Blutdrucks. Die mittlere Zunahme der drei Herzgeschwindigkeitserhöhungen,
gemessen in Schlagen je Minute, wurde als Vergleichstachycardie bezeichnet. Die zu testende
Verbindung wurde dann an die Katze durch kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer gegebenen
Geschwindigkeit (üblicherweise im Bereich zwischen 1 und 10 μg/kg Körpergewicht/Minute) 30 min lang
verabfolgt, wobei die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck der Katze nach wie vor kontinuierlich gemessen
wurde. Dann wurde wieder Isoprenalin in Abständen von 10 min in einer Dosis von 0,20 i^g/kg
Körpergewicht (jedesmal) verabreicht, und die durch die Verabreichung des Isoprenalins verursachte Tachycardie
wurde 30 min nach Beginn der Infusion des zu testenden Wirkstoffs gemessen. (Die Erhöhung der
Herzgeschwindigkeit wurde unter Verwendung der Herzgeschwindigkeit unmittelbar vor der Verabreichung
des Isoprenalins berechnet, wobei also nicht die Herzgeschwindigkeit zu Beginn des Versuchs als
Grundlinie verwendet wurde.) Der Unterschied zwisehen dieser Tachycardie und der Vergleichstachycardie
wurde dann als Prozentsatz der Vergleichstachycardie ausgedrückt, wobei dieser Prozentsatz
als »prozentuale Inhibierung der Vergleichstachycardie« bezeichnet wird.
Die Infusionsgeschwindigkeit der Testverbindung wurde dann in geometrischer Progression erhöht,
derart, daß die Testverbindung bei jeder Herzgeschwindigkeit aufeinanderfolgende Perioden von
30 min verabreicht wurde. Die durch Isoprenalin induzierte Tachycardie wurde wie oben gemessen,
bis eine Dosis der Testverbindung erreicht v/ar, die
eine 75%ige Inhibierung der Vergleichstachycardie ergab. Die prozentuale Inhibierung der Vergleichstachycardie
wurde dann grafisch gegen den Logarithmus der Gesamtmenge der während der 30 min
unmittelbar vor der Messung einer jeden Tachycardie infusierten Testverbindung aufgetragen, und es wurde
die Dosis aus der grafischen Darstellung bestimmt, die bei einer 30 min dauernden Infusion eine 50%ige
Inhibierung der Vergleichstachycardie ergab. Diese Dosis wurde als ED50 bezeichnet und ist in |j.g/kg
Körpergewicht ausgedrückt. Sie dient als Maß für die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität der Testverbindung.
Die ED50-Werte der beiden Vergleichsverbindungen
der BE-PS 6 58 740 sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Die entsprechenden EDS0-Werte
für die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. ()5
Aus den Resultaten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich aktiver sind als
die entsprechenden bekannten Verbindungen.
| Beispiel der BE-PS 6 58 740 | Base oder | ED50 |
| Salz | ||
| 30 min) | ||
| 2 (l-(2-Chromanyl)-2-iso- | HCl | 203 |
| propylaminoäthanol) | ||
| 10 (l-(2,3-Dihydrobenzofuran- | Base | 266 |
| 2-yl)-2-isopropylamino- | ||
| äthanol) |
OCH2 · CHOH · CH2NHR2
| I | Base oder | R2 | ED50 | |
| CH3 | Salz | |||
| 30 min) | ||||
| / | Base | Isopropyl | 82 | |
| ί | (Beispiel 1) | |||
| ο· \ | Base | t-Butyl | 36 | |
| (Beispiel 2) | ||||
| /O/ | Base | Isopropyl | 28 | |
| L-X | (Beispiel 7) | |||
| \ | / HCl | Isopropyl | 36 | |
| Fl | (Beispiel 6) | |||
| \ Base | t-Butyl | 29 | ||
| CH3 | (Beispiel 4) | |||
| Base | s-Butyl | 47 | ||
| (Beispiel 3) | ||||
| Base | l-Methyl-3-phenyl- | 80 | ||
| propyl | ||||
| (Beispiel 5) | ||||
| / | Base | Isopropyl | 74 | |
| I | (Beispiel 13) | |||
| Base | 2-Hydroxy- | 108 | ||
| 1,1-dimethyläthyl | ||||
| (Beispiel 14) |
Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate
sowie Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate oder Citrate.
Die basisch substituierten Benzofurane oder Indole der oben angegebenen allgemeinen Formel werden
dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OCH,Y
in der Y die Gruppe -CHOH CH2X oder
/ \
-CH CH2
-CH CH2
bedeutet, wobei X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH2R
umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-CH2NHR
Y-CH2NHR
in der Y die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OCH2 · CHOH · CH2NRR1
in der R1 einen hydrogenolysierbaren Rest darstellt,
der Hydrogenolyse unterwirft oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OCH, ■ CHOH · CH,NH,
mit einem entsprechenden Keton unter reduzierenden Bedingungen umsetzt oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OCH, · CHOH · CH,NH,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, wobei
in den obigen Formeln A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man gegebenenfalls die
erhaltenen Basen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
Bei der Verfahrensvariante a) werden als Ausgangsstoffe zweckmäßigerweise solche verwendet, in
denen X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, es kann aber auch eine Mischung eines solchen Halogenhydrins
und des entsprechenden Epoxyds verwendet werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem
inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol, durchuefiihrt und /weckmäßiizerweise durch
Wärmezufuhr beschleunigt und vervollständigt werden.
Bei der Verfahrensvariante b) wird das betreffende Halogenhydrin vermutlich in das entsprechende Ep-5
oxyd umgewandelt. Das Epoxyd kann aus dem entsprechenden Halogenhydrin in an sich bekannter
Weise im Reaktionsgemisch erzeugt werden.
Bei der Verfahrensvariante c) werden zweckmäßigerweise als Ausgangsstoffe solche verwendet,
ίο' in denen R1 den Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrest
dargestellt. Die Hydrogenolyse kann z. B. mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, z. B. einem
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator, in einem inerten
Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgerührt werden.
Bei der Verfahrensvariante d) kann mittels Wasserstoff und eines Hydrierkatalysators, wie Platin, in
einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol, reduziert werden. Es kann auch mittels
eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel,
wie wäßrigem Methanol, reduziert werden. Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Aminoderivate
können im Reaktionsgemisch erzeugt werden, '
z. B. durch Reduktion eines entsprechenden u-Diazoketons,
u-Azidoketons oder -alkohols, u-Hydroxyiminoketons, «-Nitroketons oder -alkohols, Cyanhydrins
oder Acylcyanids.
Die Verfahrensvariante e) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen
Base, wie Natriumcarbonat, sowie in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, wie Äthanol,
durchgeführt. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 2000C, beispiels
weise 130° C.
Die Arzneimittel mit einem Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an s,'ch bekannter
Weise unter Verwendung von bekannten Arzneimittelträgern hergestellt werden. Sie können in Form
von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren
wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungen oder Suspensionen und dispergierbaren Pulvern verarbeitet
werden.
1 Teil 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzofuran und 10 Teile Isopropylamin werden zusammen mit
20 Teilen Methanol in einem verschlossenen Gefäß 12 Stunden auf 110°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch
wird dann mit 40 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen 2 n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Die organische
Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird nun aus Petroläther (Kp. 60—
8O0C) umkristallisiert, wobei man 0,6 Teile l-(Benzofuran-4-yloxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol
vom F. 83—84°C erhält.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzofuran ist wie
folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 0,7 Teilen 4-Hydroxybenzofuran, 4 Teilen Epichlorhydrin und 0,01 Teilen
Piperidin wird 6 Stunden auf 1000C erwärmt und dann das überschüssige Epichlorhydrin abgedampft.
Der erhaltene Ölige Rückstand wird mit 40 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen 2 n-Natriumhydroxydlösung
versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und dann eingedampft, wobei als Rückstand das rohe
4 - (3 - Chlor - 2 - hydroxypropoxy) - benzofuran erhalten wurde.
Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied,
daß statt 10 Teilen Isopropylamin 10 Teile tert.-Butylamin verwendet werden. Dabei erhält man
0.55 Teile I - (Benzofuran - 4 - yloxy) - 3 - tert. - butylaminopropan-2-ol
vom F. 103—104,5''C.
Es werden 0,7 Teile einer Mischung aus 1-Chlor-3
- (2 - methylbenzofuran - 4 - yloxy) - propan - 2 - öl und dem entsprechenden Epoxyd zusammen mit einer
Mischung aus 5 Teilen sek.-Butylamin und 12 Teilen
Methanol 12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 110'C erwärmt. Anschließend wird die Lösung
eingedampft, und dann der Rückstand mit 50 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser versetzt. Die organische
Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand auf Magnesiumsilicat
chromatographiert wird, indem man mit einer 5- bis 20%igen Lösung von Methanol in Chloroform
eluiert. Das nach der Chromatographie erhaltene Produkt wird nach Abdampfen der Elutionsmittel 3mal
aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,26 Teile l-sek.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol
vom F. 74,5—76,5°C.
Die oben als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus 1 -Chlor-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol
und dem entsprechenden Epoxyd ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 7 Teilen 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran, 40 Teilen Epichlorhydrin und 0,017 Teilen
Piperidin wird 20 Stunden auf 100°C erwärmt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird dann abgedampft,
wobei sich als öliger Rückstand eine Mischung aus 1 - Chlor - 3 - (2 - methylbenzofuran - 4 - yloxy)-propan-2-ol
und dem entsprechenden Epoxyd ergibt, die auf einem mit einer 20%igen Lösung von
Äthylacetat in Benzol entwickelten Dünnschichtchromatogrammen (Silikagel) zwei Zonen mit den
RF-Werten 0,6 bzw. 0,8 ergibt.
Das oben für die Herstellung der Mischung als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran
ist wie folgt hergestellt worden:
19,1 Teile 4 - Oxo - 2 - methyl - 4,5,6,7 - tetrahydrobenzofuran
werden in 500 Teilen Cumol aufgelöst, und zu der Lösung werden 3,2 Teile 5%iger Palladium-auf-Holzkohle
und 0,8 Teile 30%iger Palladium-auf-Holzkohle
hinzugegeben. Das Ganze wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Dann wird die erhaltene Mischung filtriert, worauf das Filtrat 3mal mit je
150 Teilen 2n-Kaliumhydroxydlösung extrahiert wird. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und
mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die saure Lösung wird 3mal mit je
150 Teilen Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet
und hierauf eingedampft. Dabei erhält man das 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran als öl.
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt,
mit dem Unterschied, daß statt sek.-Butylamin tert.-Butylamin verwendet wird und man die Chromatographie
der rohen Produkte auf Magnesiumsilical mit Chloroform als Elutionsmittel durchführt. Nach
Abdampfen des Elutionsmittels wird das Produkt 3mal aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält
0,30 Teile 1 - tert. - Butylamino - 3 - (2 - methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol
vom F. 107,5—!08,5°C.
Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt des sek.-Butylamins 0,86 Teile 1-Methyl-3-phenylpropylamin
verwendet werden. Das nach dem Eindampfen als Rückstand erhaltene rohe Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt.
Diese erfolgt auf Silicagelplatten durch eine einzige Elution mit einem Gemisch aus Äthylacetat/
Äthanol/Triäthylamin im Volumenverhältnis 80:20:3.
Man erhält 1 - (1 - Methyl - 3 - phenylpropylamin)-
3 - (2 - methylbenzofuran - 4 - yloxy) - propan - 2 - öl als
ein öl, das auf Dünnschichtchromatogramm (SiIicagel)
bei der Entwicklung mit einem Äthylacetat/ Äthanol/Triäthylamin (100:20:3)-Gemisch eine einzige
Zone bei einem RF-Wert von 0,4 zeigt. Die
Ausbeute beträgt 0,54 Teile.
Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt sek.-Butylamin Isopropylamin verwendet
wird. Das als Rückstand nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird erhalten, indem die rohe freie
Base in Äther aufgelöst, ein Überschuß ätherischer Salzsäure zugegeben und das Gemisch filtriert wird.
Es werden 0,30 Teile l-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran - 4 - yloxy) - propan - 2 - öl - hydrochlorid
vom F. 156—158° C erhalten.
Es werden 1,85 Teile einer Mischung aus 1-Chlor-3
- (benzofuran - 7 - yloxy) - propan - 2 - öl und dem entsprechenden Epoxyd in 25 Teilen Methanol gelöst,
worauf 15 Teile Isopropylamin hinzugegeben werden. Die Lösung wird dann 12 Stunden auf 110'JC
in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Hierauf werden das Lösungsmittel und das überschüssige Isopropylamin
abgedampft, und dann wird der Rückstand mit 50 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Wasser
versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt
wird wie im Beispiel 5 durch Dünnschichtchromatographie gereinigt. Durch 3malige Umkristallisierung
des Produkts aus η-Hexan erhält man das 1 - Isopropylamino - 3 - (benzofuran - 7 - yloxy)-propan-2-ol
vom F. 80—81,5°C. Die Ausbeute beträgt 1,6 Teile.
Eine Lösung aus 0,47 Teilen 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran, 0,6 Teilen l-Isopropylamino-3-chlorpropan-2-öl-hydrochlorid
und 0,38 Teilen Natriumhydroxyd in 10 Teilen Äthanol wird 10 Stunden in
einem verschlossenen Rohr auf 100" C erhitzt.
Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand mit 35 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen
Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 20 Teilen Äthylacetat weiter extrahiert. Die
organischen Phasen werden abget: ennt, vereinigt und 2mal mit je 25 Teilen 2 n-Salzsäurc extrahiert.
Die sauren Extrakte werden vereinigt, alkalisch gemacht und 2mal mit je 25 Teilen Äthylacetat extrahiert.
Die beiden organischen Extrakte werden nach
703 033/15
ihrer Vereinigung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 6 in das Hydrochlorid
umgewandelt. Das rohe Hydrochlorid wird dann 3mal aus n-Butylacetat umkristallisiert. Man erhält
1 -Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid
vom F. 158—162° C (nach
Beimischung mit einer gemäß Beispiel 6 erzeugten Probe nicht erniedrigt.) Die Ausbeute betraut
0,21 Teile.
Eine Mischung aus 3 Teilen l,2-Epoxy-3-(2-methyI-benzofuran-4-yloxy)-propan,
7 Teilen tert.-Butylamin und 12 Teilen Methanol wird 12 Stunden in einem
verschlossenen Rohr auf 110 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand mit
50 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet,
eingedampft und der Rückstand an Magnesiumsilicat chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert
wird.
Das nach dem Abdampfen des Chloroforms erhaltene Produkt wird 3mal aus η-Hexan umkristallisiert.
Man erhält 1,63 Teile l-tert.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol
vom F. 107— 109° C.
Das oben als Ausgangsstoff verwendete 1,2-Epoxy-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan
ist wie folgt hergestellt worden:
Es werden 4,4 Teile Epichlorhydrin während 15 min
tropfenweise zu einer ständig gerührten und gekühlten Lösung aus 7 Teilen 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran
und 1,9 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann 3mal mit je 100 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei man 1,63 Teile l,2-Epoxy-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan
als öl erhält.
Eine Lösung aus 3,95 Teilen l-(N-Benzyl-N-isopropylamino) - 3 - (2 - methylbenzofuran - 4 - yloxy)-propan-2-ol
in 100 Teilen Äthanol wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 Teil 5%igem Palladium-auf-Holzkohle hydriert.
Im Verlaufe von etwa 3,5 Stunden wird die theoretisch berechnete Menge an Wasserstoff absorbiert.
Die Lösung wird filtriert, mit Kaliumhydroxyd alkalisiert und eingedampft. Der Rückstand wird mit
100 Teilen Äthylacetat und 100 Teilen Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit
100 Teilen Äthylacetat weiter extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet und
eingedampft. Die als Rückstand anfallende rohe Base wird wie im Beispiel 5 durch Dünnschichtchromatographie
gereinigt. Die gereinigte Base wird wie im Beispiel 6 in das Hydrochlorid übergeführt und dieses
3mal aus Butylacetat umkristallisiert. Man erhält 0.45 Teile I - Isopropylamino - 3 - (2 - methylbenzofuran
- 4 - yloxy) - propan - 2 - öl - hydrochlorid vom F. 159—162° C.
Das oben als Ausgangsstoff verwendete 1-(N-Benzyl
- N - isopropylamino) - 3 - (2 - methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Lösung von 2,1 Teilen einer Mischung aus 1 - Chlor - 3 - (2 - methylbenzofuran - 4 - yloxy) - propan-2-ol
und dem entsprechenden Epoxyd in 25 Teilen Methanol wird zusammen mit 2,6 Teilen N-Benzyl-N-isopropylamin
12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 110° C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann
abgedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat verrührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man das 1-(N-Benzyl-N-isopropylamino)
- 3 - (2 - methylbenzofuran - 4 - yloxy) - propan-2-ol als öl, das im Dünnschichtchromatogramm
(Silicagel) bei der Entwicklung mit einem Äthanol/ Äthylacetat/Triäthylamin (20:100:3)-Gemisch eine
Zone beim RF-Wert 0,9 zeigt.
,. Beispiel 11
Eine Mischung aus 0,25 Teilen l-Amino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol,
0,15 Teilen Isopropylbromid, 0,15 Teilen wasserfreien Natriumcarbonats
und 10 Teilen Äthanol wird 20 Minuten in einem verschlossenen Rohr auf 1300C erhitzt. Die
Mischung wird dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrührt,
diese Mischung filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand wie im Beispiel 5 durch Dünn-Schichtchromatographie
gereinigt. Man erhält das 1 - Isopropylamino - 3 - (2 - methylbenzofuran - 4 - y loxy)-propan-2-ol
als öl. Nach der überführung in das Hydrochlorid gemäß Beispiel 6 schmilzt dieses bei
158—162° C. Die Ausbeute beträgt 0,09 Teile.
Das oben als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-3 - (2 - methylbenzofuran - 4 - yloxy) - propan - 2 - öl ist
wie folgt hergestellt worden:
Eine Lösung aus 0,5 Teilen l-Phthalimido-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol
und 0,5 Teilen Hydrazinhydrat in 12 Teilen wasserfreien Äthanols wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die
Mischung wird dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat
gelöst, die Lösung filtriert und 3mal mit je 50 Teilen 2 η-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden
vereinigt, alkalisch gemacht und 3mal mit je 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden eingedampft, wobei man das 1 -Amino - 3 - (2 - methylbenzofuran - 4 - yloxy) - propan-2-0I
als öl erhält.
Das oben seinerseits für die Herstellung der Ausgangsverbindung verwendete l-Phthalimido-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol
ist wie folgt hergestellt worden:
Es werden 4 Teile l,2-Epoxy-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan
zusammen mit 2,88 Teilen Phthalimid 6 Stunden auf 1800C erhitzt. Dann wird
abgekühlt und das gebildete Produkt aus Benzol umkristallisiert. Man erhält rohes 1-Phthalimido-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol
vom F. 200—224° C.
Eine Lösung von 0,095 Teilen l-Amino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-oI
in 5 Teilen Aceton wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,050 Teilen 5%igem Palladium-auf-Holzkohle
hydriert. Nach 40 min wird die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird gemäß Beispiel 5 durch Dünnschichtchromatographie gereinigt. Die erhaltene, ein öl
darstellende freie Base wird wie im Beispiel 6 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt und dieses
aus Butylacetat umkristallisiert. Man erhält das 1 -Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid
vom F. 159—163°C in einer Ausbeute von 0,07 Teilen.
Eine Lösung von 0,87 Teilen einer Mischung aus 1 - Chlor - 3 - (1 - methylindol - 4 - yloxy) - propan - 2 - öl
und dem entsprechenden Epoxyd und 4,86 Teilen Isopropylamin in 12 Teilen Methanol wird 12 Stunden
in einem verschlossenen Rohr auf 110° C erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Isopropylamin
werden abgedampft, worauf der Rückstand mit 50 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Wasser versetzt
wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende rohe
Produkt wird wie im Beispiel 5 durch Dünnschichtchromatographie gereinigt. Das nach Abdampfen
des Elutionsmittels erhaltene Produkt wird aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 1-Isopropylamino
- 3 - (1 - methylindol - 4 - yloxy) - propan - 2 - öl
vom F. 81,5—82,5°C in einer Ausbeute von 0,15 Teilen.
Die oben als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus l-Chlor-3-(l-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol
und dem entsprechenden Epoxyd, wird wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffs im Beispiel 3 beschrieben
erhalten, wenn man statt 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran das l-Methyl-4-hydroxyindol verwendet.
Die Mischung stellt ein öl dar.
Das seinerseits für die Herstellung der Mischung als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-4-hydroxyindol
ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 0,92 Teilen 4-Keto-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindol
und 0,16 Teilen 5%igem Palladium-auf-Holzkohle in 25 Teilen Cumol wird
36 Stunden gerührt und dabei unter Rückfluß in
ίο einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Mischung
wird dann abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird 3mal mit je 10 Teilen 2 n-Kaliumhydroxydlösung
extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 10 Teilen Äther extrahiert, filtriert, abgekühlt
und auf einen pH-Wert von 1 bis 2 gebracht. Die saure Mischung wird nun lmal mit 30 Teilen
Äther und 2mal mit 20 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch
(Volumenverhältnis 1:5) umkristallisiert. Man erhält
das l-Methyl-4-hydroxyindol vom F. 87—91"C.
Beispiel 13 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4,86 Teilen Isopropylamin 0,35 Teile
2-Amino-2-methylpropanol verwendet werden. Man erhält das l-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthylamino)-3-(l-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol
vom F. 128— 130° C in einer Ausbeute von 0,16 Teilen.
Claims (1)
1. Basisch substituierte Benzofurane oder Indole der allgemeinen Formel
OCH2 · CHOH ■ CH7NHR
OCH2Y
in der Y die Gruppe —CHOH ■ CH2X oder
/ \
-CH CH2
-CH CH2
bedeutet, wobei X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH2R
umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CH2NHR
in der Y die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OCH, ■ CHOH · CH,NRR,
in der R1 einen hydrogenolysierbaren Rest darstellt,
der Hydrogenolyse unterwirft oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OCH2 · CHOH · CH2NH,
OCH2 · CHOH · CH2NH,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB442166 | 1967-01-02 | ||
| DEJ0032795 | 1967-01-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593901C3 true DE1593901C3 (de) | 1977-08-18 |
Family
ID=
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