DE1493853C - Basisch substituierte sauerstoffheterocyclische Verbindungen und deren pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Basisch substituierte sauerstoffheterocyclische Verbindungen und deren pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
OH
in der A und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 einen hydrogenolysierbaren
Rest darstellt oder ein Salz derselben der Hydrogenolyse unterwirft, gegebenenfalls
ein erhaltenes 9-Xanthonderivat in üblicher Weise entweder mit Zink und einem Alkalimetallhydroxyd zum entsprechenden
9-Xanthenolderivat reduziert oder mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines
niedrigen Alkanols zum entsprechenden 9-Xanthonderivat reduziert und gegebenenfalls
die erhaltenen Basen in ein pharmakologisch nicht giftiges Säureadditionssalz überführt.
Die Erfindung betrifft basisch substituierte sauerstoffheterocyclische
Verbindungen der allgemeinen
OH
CH2 CH CH2
•N
in der R den Isopropyl-, t-Butyl-, 1-Methyloctyl-, 2 - Oxy -1,1- dimethyläthyl-, 1 - Methyl - 3 - phenylpropyl-,
Allyl- oder Cyclopentylrest bedeutet und wobei A einen 6-, 7- oder 8gliedrigen, nicht zwei benachbarte
Sauerstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring oder zusammen mit dem Benzolring den 4-Chromanon-,
den 9-Xanthon- bzw. 9-Xanthenol- oder den Xanthenring darstellt, und deren pharmakologisch
nicht giftige Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Diese Verbindungen besitzen eine /9-adrenergische
Blockierungswirkung, und sie sind daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten,
wie Herzarrythmie und Angina pectoris, geeignet.
Es ist bekannt (Rossi und Smith, Journal of American Pharmaceutical Association, 1957, 46, 472),
daß bestimmte Benzodioxanverbindungen, die im Dioxanring eine Aminomethyl- oder Carbamoylmethyl-,
aminomethyl-Seitenkette tragen, adrenolytische Eigenschaften besitzen. Im Gegensatz zu den neuen Verbindungen
der oben angegebenen allgemeinen Formel sind jedoch diese bekannten Verbindungen spezifische
σ-adrenergetische Blockierungsmittel. Es ist weiterhin bekannt,daß3,4-Dichloroisoprenalin (Furchgott,
Pharmacological Reviews, 1959, 11, 429) und 1 -(2-Naphthyl)-2-aminoäthanol-derivate (belgische
Patentschrift 603 416) eine spezifische /f-adrenergische
Blockierungsaktivität besitzen.
In Vergleichsversuchen wurde die /J-adrenergische
Blockierungsaktivität von einigen der neuen Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen geprüft.
Dabei wurden Katzen mit Chloralose (80 mg/kg, intravenös injiziert) anästhesiert, und ihre Herzgeschwindigkeit
und der Blutdruck wurde festgestellt. Dann wurden Standardmengen von Isoprenalin
[ 1 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylamino - äthanol] in Zeitabständen von etwa 10 Minuten intravenös
verabreicht, wobei die Menge an Isoprenalin von der Empfindlichkeit der jeweiligen Katze abhing
und im allgemeinen zwischen 0,25 und 0,5 μg/kg
betrug.
Die Injektion von Isoprenalin führte zu einer Vergrößerung der Herzgeschwindigkeit (Tachycardie),
und das Mittel von drei Untersuchungen wurde als Kontrolltachycardie genommen. Jede der in der nachstehenden
Tabelle angegebenen geprüften Verbindung wurde durch kontinuierliche intravenöse Infusion
mit Geschwindigkeiten von 1 bis 100 μg/kg/Min.
im Verlauf von 30 Minuten verabreicht. Isoprenalin wurde während der Infusion der Testverbindung verabfolgt,
und zwar mit der gleichen Dosis wie während der Kontrollversuche und mit Zeitabständen von etwa
10 Minuten. Die geprüften Verbindungen hemmten ίο die Tachycardie, die sonst durch das Isoprenalin hervorgerufen
wird. Die Wirksamkeit dieser Testverbindungen wird zweckmäßigerweise ausgedrückt als
die prozentuale Hemmung der Kontrolltachycardie.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
! A
O ■ CH2 ■ CH ■ CH2 ■ N
| Beispiel | A | R | iso-Pr | Base oder Salz | F. =C | Dosis μg/kg/min |
Prozentuale Verhinderung der Kontroll tachycardie |
| 1 | C | HO—CH2-C(CH3)2— | Base | 104 bis 105 | 2,5 | 77 | |
| 2 | C | iso-Pr | Base | 91 bis 92 | 10 | 62 | |
| 3 | /v°\ | Base | 145 bis 146 | 2 | 51 | ||
| O | iso-Pr | ||||||
| 4 | OC | Base | 128 bis 129 | 1 | 57 | ||
| O | t-Bu | ||||||
| 5 | (CH2)3 | Base | 86 bis 87 | 1 | 50 | ||
| \ O |
|||||||
| O | iso-Pr | ||||||
| 6 | (CH2)3 | Base | 67 bis 68 | 2 | 42 | ||
| \ O |
t-Bu | ||||||
| 7 | OC | Base | 120 bis 121 | 2 | 46 | ||
| O |
Fortsetzung
OH H
HO-CH2-C(CH3I2-
HO-CH2-C(CH3J2-
CH3 CH2CH2CH -
iso-Pr
Cyclopentyl
Allyl
Allyl
t-Bu
iso-Pr
iso-Pr
t-Bu
1-Methyloctyl
Ferner wurde nach der oben beschriebenen Methode die //-adrenergische Blockierungswirkung des aus der
belgischen Patentschrift 603 416 und aus einer Arbeit
von Black und Stephenson (Lancet, 1962,2, S. 311 bis 314) bekannten [2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)-üthyl]-isopropylamins
geprüft und hierbei die folgenden Ergebnisse erzielt:
Dosierung μg/kg/min .. 5 25 50 100
Prozentuale Hemmung
der Kontrolltachycardie 0 24 45 86 Base oder Salz
F. °c
Base
Base
Base
Base
Base
Oxalat
Hydrochlorid
Base
Base
Hydrochlorid
128 bis 129
126
106 bis 108
136 bis 138
87 bis 88
146 bis 147
118 bis 119
90 bis 91
71 bis 72
121 bis 122
Dosis ig.. kg/min
10
20
2,5
2,5
20
Prozentuale Verhinderung der Kontroll-
tachycardie
56
75
52
61
47
52
90
52
74
73
Die /i-adrenergische Blockierungswirkung des bekannten
N-[/i-(3,4-Dichlorphenyl)-/i-hydroxyäthyl]-isopropylamins
(Furchgott, Pharmacological Reviews, 1959, 11,429) wurde ebenfalls nach dem obigen
Verfahren untersucht und wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:
Dosierung ^g/kg/Min.)
Prozentuale Hemmung der Kontrolltachycardie
Diese Verbindung besitzt jedoch nicht nur eine ß-adrenergische Blockierungswirkung, sondern auch
ß-adrenergische Stimulierungseigenschaften. Wird diese Verbindung in einer Dosis von 50 μg/kg/Min.
30 Minuten lang verabreicht, so ruft sie eine 49%ige Vergrößerung der Herzgeschwindigkeit hervor. Dabei
ist darauf hinzuweisen, daß bei einer Verbindung, die eine Vergrößerung der Herzgeschwindigkeit zur Folge
hat, die gemessene Hemmung der Kontrolltachycardie größer ist als der eigentliche Effekt. Diese bekannte
Verbindung scheint also aktiver zu sein, als sie es tatsächlich ist.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die geprüften neuen Verbindungen zur Erreichung eines bestimmten
Grades einer ß-adrenergischen Blockade eine viel geringere Dosis erfordern als die bekannten //-adrenergischen
Blockierungsmittel; sie wirken also kräftiger als die bekannten Verbindungen und sind diesen
somit wesentlich überlegen.
Geeignete Salze sind beispielsweise Säureadditionssalze mit entsprechenden anorganischen Säuren, wie
die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate bzw. Sulfate, oder mit entsprechenden organischen Säuren,
wie die Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate bzw. Citrate.
Die basisch substituierten sauerstoffheterocyclischen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel
werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
30
O — CH,
35
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y entweder die Gruppe — CHOH — CH2X,
in der X ein Halogenatom darstellt oder die Gruppe
-CH-
-CH,
bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2, in der R die oben angegebene
Bedeutung besitzt, umsetzt oder
b) ein heterocyclisches Derivat der allgemeinen Formel
b) ein heterocyclisches Derivat der allgemeinen Formel
OH
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel
/ \
CH, CH CH,-NHR
CH, CH CH,-NHR
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O CH, CH CH,
OH
NRR,
in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 einen hydrogenolysierbaren
Rest darstellt oder ein Salz derselben der Hydrogenolyse unterwirft, gegebenenfalls ein erhaltenes
9-Xanthonderivat in üblicher Weise entweder mit Zink und einem Alkalimetallhydroxyd zum entsprechenden
9-Xanthenolderivat reduziert oder mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines niedrigen
Alkanols zum entsprechenden 9-Xanthonderivat reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen
Basen in ein pharmakologisch nicht giftiges Säureadditionssalz überführt.
Bei der Methode a) kann die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels, beispielsweise
Äthanol, durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion durch Wärme beschleunigt
bzw. vervollständigt.
Für die Methode c) eignen sich als Ausgangsstoffe beispielsweise solche, in denen der Rest R1 einen Benzyl-
oder Benzyloxycarbonylrest darstellt. Die Hydrogenolyse kann beispielsweise mit Wasserstoff und
einem Hydrierkatalysator, wie Palladium auf Kohle, in einem inerten Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel,
wie Äthanol, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen
verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen bedeuten Teile gleich Gewichtsteile.
B e i s ρ i e 1 1
Es wurde eine Mischung aus 4,8 Teilen 5-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-1,4-benzodioxan
und 18Teilen Isopropylamin in einem dicht verschlossenen bzw. versiegelten Gefäß 10 Stunden auf 100° C erhitzt.
Das Gefäß wurde dann gekühlt und das überschüssige Isopropylamin abgedampft. Das als Rückstand verbliebene
gummiartige Produkt wurde mit 50 Teilen η-Salzsäure und 50 Teilen Äther geschüttelt. Daraufhin
wurden zur wäßrigen sauren Lösung 10 Teile 8-n Natriumhydroxydlösung zugegeben, und die Mischung
wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat
umkristallisiert, wobei 1,5 Teile 5-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)
- 1,4- benzodioxan vom F. 104 bis 1050C erhalten wurden.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 5 - (3 - Chlor - 2 - hydroxypropoxy) -1,4 - benzodioxan ist
wie folgt erhalten worden: Es wurde eine Mischung aus 7,6 Teilen 5 - Hydroxy - 1,4 - benzodioxan, 25 Teilen
Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin 12 Stunden auf 100° C erhitzt und dann das überschüssige Epichlorhydrin
unter vermindertem Druck entfernt. Das als Rückstand verbliebene öl wurde mit 75 Teilen Chloroform
und 25 Teilen konzentrierter Salzsäure geschüttelt. .Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei das
309 619/142
5-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)- 1,4-benzodioxan als öl erhalten wurde.
Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung von 5,25 Teilen 2-Amino-2-methyl-1 -propanol an Stelle
von 18 Teilen Isopropylamin. 1,0 Teil 5-[2-Hydroxy-3 - (2 - hydroxy -1,1 -dimethyläthylamino)- propoxy]-1,4-benzodioxan
vom F. 91 bis 92° C [aus einer Mischung aus Äthylacetat und Leichtbenzin (Siedepunkt
40 bis 600C) 3 : 1 umkristallisiert] erhalten.
Es wurde eine Mischung aus 2 Teilen 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthon
und 21 Teile Isopropylamin in einem dicht verschlossenen Rohr 10 Stunden
auf 1000C erhitzt. Das überschüssige Isopropylamin
wurde dann aus der Reaktionsmischung durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der
erhaltene Rückstand in 50 Teilen wäßriger 2 η Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wurde mit 60 Teilen
Äther in drei gleichen Anteilen gewaschen und die ätherischen Waschflüssigkeiten verworfen. Die saure
Lösung wurde dann durch Zugabe von wäßriger 5 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und
die alkalische Lösung mit 250 Teilen einer Mischung aus Äther und Äthylacetat im Verhältnis von 1 : T
in fünf gleichen Anteilen extrahiert. Die Auszüge wurden vereinigt, die erhaltene Lösung wurde mit
50 Teilen Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wurde aus Älhylacetat umkristallisiert. Es wurden 1.3 Teile 4-(2-Hydroxy-
3 - isopropylaminopropoxy) - xanthon mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146 C erhalten.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthon ist wie folgt
erhalten worden: Es wurde eine Mischung aus 2 Teilen
4 - Hydroxyxanthon, 12 Teilen Epichlorhydrin und 0,02 Teile Piperidin 24 Stunden auf 90 bis 100 C
erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt
und der erhaltene Rückstand in 100 Teilen Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde dann mit den
folgenden Reagenzien in der angegebenen Reihenfolge gewaschen: a) 150Teilen wäßriger 2n-Natriumhydroxydlösung
in drei gleichen Anteilen, b) 100 Teilen Wasser in zwei gleichen Anteilen, c) 20 Teilen konzentrierter
Salzsäure und d) 100 Teilen Wasser in zwei gleichen Anteilen. Die Chloroformlösung wurde
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand
aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde das 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthon vom F. 158
bis 1590C erhalten.
B e i s ρ i e 1 4
1 Teil des gemäß Beispiel 3 erhaltenen 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-xanthons
wurde in 20 Teilen Äthanol gelöst und zu der Lösung unter Rühren 2,5 Teile Natrium in kleinen Stücken im
Verlaufe von 30 Minuten langsam zugegeben. Die entstandene Mischung wurde dann 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt, hierauf gekühlt und in 200 Teile eiskaltes Wasser eingegossen. Die erhaltene Mischung
wurde mit 150 Teilen Äther in drei gleichen Anteilen extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge wurden mit
100 Teilen Wasser in zwei gleichen Anteilen gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Es
wurden 0,4 Teile 4 - (2 - Hydroxy - 3 - isopropylaminopropoxy)-xanthen vom F. 128 bis 129° C erhalten.
Es wurde eine Mischung aus 3 Teilen 6-(3-Chlor-2 - hydroxypropoxy) - 3,4 - dihydro - 2 H - 1,5 - benzodioxepin
und 12 Teilen tert.-Butylamin in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden auf 100°C erhitzt.
Das Gefäß wurde gekühlt, das überschüssige tert.-Butylamin abgedampft, das als Rückstand verbliebene
gummiartige Produkt wurde mit einer Mischung aus 40 Teilen η-Salzsäure und 40 Teilen Äther geschüttelt
und die ätherische Schicht verworfen. Die wäßrige saure Lösung wurde dann durch Zugabe von 8 Teilen
wäßriger 8 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch ge-
macht und die alkalische Lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand
wurde aus Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60° C) umkristallisiert, wobei 1,2 Teile 6 - (2 - Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin
vom F. 86 bis 87° C erhalten wurden.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 6 - (3 - Chlor - 2 - hydroxypropoxy) - 3,4 - dihydro-2H-1,5-benzodioxepin
ist wie folgt erhalten worden: 200 Teile 1,3-Dibrompropan wurden unter Rühren
zu einer Lösung, bestehend aus 62 Teilen Pyrogallol, 55 Teilen Kaliumhydroxyd und 300 Teilen absolutem
Äthanol, bei Raumtemperatur hinzugeben. Sobald die anfängliche exotherme Reaktion nachließ, wurde
die entstandene Mischung 16 Stunden unter Rückfluß und Rühren in einer Stickstoffatomosphäre erhitzt.
Die Mischung wurde dann gekühlt, filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand
verbliebene öl wurde hierauf mit einer Mischung aus 200 Teilen Äther und 100 Teilen Wasser geschüttelt
und die wäßrige Phase verworfen. Die erhaltene ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und dann eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde nun unter vermindertem
Druck destilliert und die beim Kp.! 128 bis 14O0C
übergehende Fraktion abgetrennt. Diese Fraktion wurde mit 300 Teilen Benzol verrührt und der dabei
ausgefallene Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde dann eingedampft und der erhaltene
feste Rückstand wurde aus Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80° C) umkristallisiert, wobei 6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin
vom F. 109 bis 110°C erhalten wurde.
6 Teile des obigen 6 - Hydroxy - 3,4 - dihydro-2 H - 1,5 - benzodioxepins wurde zusammen mit
20 Teilen Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin 24 Stunden auf 100° C erhitzt, und dann wurde das
überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck entfernt. Das als Rückstand verbliebene öl
wurde mit einer Mischung aus 75 Teilen Chloroform und 25 Teilen konzentrierter Salzsäure geschüttelt
und die wäßrige Phase Verworfen. Die erhaltene Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. So wurde 6-(3-Chlor-2
- hydroxypropoxy) - 3,4 - dihydro - 2 H -1,5 - benzodioxepin als öl erhalten.
B e i s ρ i e 1 6
Gemäß Beispiel 5 wurden unter Verwendung von 12 Teilen Isopropylamin an Stelle von 12 Teilen
tert. - Butylamin 0,9 Teile 6 - (2 - Hydroxy - 3 - isopropylaminopropoxy) - 3,4 - dihydro - 2 H -1,5 - benzodioxepin
vom F. 67 bis 68° C erhalten.
Es wurde eine Mischung aus 3 Teilen 4-(3-Chlor-2 - hydroxypropoxy) - xanthon und 20 Teilen tert.-Butylamin
in einem dicht verschlossenen Rohr 10 Stunden auf 100° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
dann nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode aufgearbeitet, wobei das 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-
xanthon erhalten wurde, das nach der Umkristallisation aus einer Mischung von Petroläther
(Siedepunkt 60 bis 80° C) und Äthylacetat (1:1) bei 120 bis 121 ° C schmolz. Die Ausbeute betrug 2,2 Teile.
Es wurde eine Mischung aus 3 Teilen 4-(3-Chlor-2 - hydroxypropoxy) - xanthon, 1,78 Teilen 2 - Amino-2
- methyl -1 - propanol und 20 Teilen Äthanol 10 Stunden
auf 100° C erhitzt. Das Äthanol wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und
der erhaltene Rückstand 5 Minuten mit 50 Teilen
2 η-Salzsäure gerührt. Dabei schied sich ein viskoses öl aus der Lösung ab. Das öl wurde aus der Mutterlauge
durch Dekantieren abgetrennt und diese zweimal mit Äther gewaschen und dann mit dem öl vereinigt.
Diese Mischung wurde dann mit wäßriger 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und hierauf
viermal mit einer Mischung aus 90 Teilen Äther und 10 Teilen Äthanol extrahiert. Die vereinigten Auszüge
wurden zweimal mit 50 Teilen gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand wurde das 4-[2-Hydroxy-
3 - (2 - hydroxy -1,1 - dimethyläthylamino) - propoxy]-xanthon
erhalten, das nach der Umkristallisation aus Benzol bei 128 bis 129° C schmolz. Die Ausbeute betrug
1,7 Teile.
1 Teil des gemäß Beispiel 8 erhaltenen 4-[2-Hydroxy - 3 - (2 - hydroxy -1,1- dimethyläthylamino) - propoxy]
-xanthons wurde in 40 Teile Äthanol gelöst und, wie im Beispiel 4 beschrieben, reduziert. Es wurden
0,35 Teile4-[2-Hydroxy-3-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthylamino)-propoxy]
-xanthen erhalten, das aus einer Mischung aus Benzol und Leichtbenzin (Siedepunkt
60 bis 8O0C) (1: 1) umkristallisiert wurde. Die Verbindung
schmolz bei 126° C.
B e i s ρ i e 1 10
Es wurde eine Mischung aus 4,5 Teilen 4-(3-Chlor-
2 - hydroxypropoxy) - xanthon, 4,47 Teilen 1 - Methyl-
3 - phenylpropylamin und 20 Teilen Äthanol in einem dicht verschlossenen Rohr 10Stunden' auf 100°C
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und
der Rückstand 10 Minuten mit 50 Teilen Äther gerührt. Die Mischung wurde anschließend filtriert, der
feste Rückstand auf dem Filter mit 35 Teilen Äthylacetat zum Sieden erhitzt, diese Mischung wurde ebenfalls
filtriert und dieses Filtrat mit dem oben abgetrennten ätherischen Filtrat vereinigt. Die vereinigten
Filtrate wurden hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der erhaltene Rückstand
wurde mit 50 Teilen Cyclohexan zum Sieden erhitzt und die Cyclohexanlösung vom nicht gelösten festen
Anteil abdekantiert. Das nicht gelöste feste Material wurde dann viermal aus einer Mischung aus Äthylacetat
und Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80° C) (1 : 2) umkristallisiert, wobei 0,25 Teile dieses Diastereoisomeren
des 4-[2-Hydroxy-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)
- propoxy] - xanthons vom F. 127 bis 129° C erhalten wurden.
Die oben abgetrennte Cyclohexanlösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in 50 Teilen Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde gekühlt und unter Rühren
tropfenweise mit einer gesättigten'ätherischen Chlorwasserstofflösung
versetzt, bis ein geringer Chlorwasserstoffüberschuß vorlag. Die Mischung wurde dann filtriert und der feste Rückstand dreimal aus
einer Mischung aus Äthylacetat und Äthanol (3:1) umkristallisiert. Es wurden 0,11 Teile 4-[2-Hydroxy-3
- (1 - methyl - 3 - phenylpropylamino) - propoxy]-xanthonhydrochlorid vom F. 193 bis 196° C erhalten.
Die entsprechende freie Base wurde aus dem Hydrochlorid durch Alkalisieren mit 20 Teilen einer wäßrigen
2 n-Natriumhydroxydlösung und Extraktion mit 100 Teilen Äther erhalten. Der Ätherextrakt wurde
getrocknet, eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei wurde ein
weiteres Diastereoisomeresdes4-[2-Hydroxy-3-(l-methy
1 - 3 - phenylpropylamino) - propoxy] - xanthons vom . F. 106 bis 1080C erhalten.
Eine Mischung aus 1 Teil des gemäß Beispiel 3 erhaltenen 4 - [2 - Hydroxy - 3 - isopropylaminopropoxy]
- xanthons, 4 Teilen Natriumhydroxyd und 40 Teilen Äthanol wurde unter Rückfluß erhitzt und
im Verlaufe von 1 Stunde wurden 4 Teile Zinkstaub in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Mischung wurde
noch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in 400 Teile Wasser
eingegossen und die wäßrige Mischung viermal mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge
wurden zunächst mit 100 Teilen Wasser und dann zweimal mit 50 Teilen einer gesättigten wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen. Der Ätherauszug wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden
0,2 Teile 9 - Hydroxy - 4 - [2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropoxy] - xanthydrol vom F. 136 bis 138°C
erhalten.
Es wurde eine Lösung von 3 Teilen 5 - (3 - Chlor-2-hydroxypropoxy)-1,4-benzodioxan
und 2,1 Teilen Cyclopentylamin in 12 Teilen Äthanol in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden auf 1000C erhitzt.
Das Gefäß wurde gekühlt und dann das überschüssige Cyclopentylamin und das Äthanol abgedampft. Das
als Rückstand verbliebene gummiartige Produkt wurde mit 40 Teilen η-Salzsäure und 40 Teilen Äther
geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, diese mit 8 Teilen 8 n-Natriumhydroxydlösung versetzt
und die Mischung mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann
zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 800C) umkristallisiert,
wobei 1,4 Teile 5 - (2 - Hydroxy - 3 - cyclopentylaminopropoxy) - 1,4 - benzodioxan vom F. 87
bis 88° C erhalten wurden.
B e i s ρ i e 1 13
Gemäß Beispiel 12 wurden bei Verwendung von
1,4 Teilen Allylamin an Stelle von 2,1 Teilen Cyclopentylamin 5 - (2 - Hydroxy - 3 - allylaminopropoxy)-1,4-benzodioxan
als öl erhalten. 1,75 Teile dieser Verbindung wurden in 8 Teilen Aceton gelöst und zu
einer Lösung von 0,59 Teilen Oxalsäure in 8 Teilen Aceton hinzugegeben. Das hierbei ausgeschiedene feste
Produkt wurde abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat (3:1) umkristallisiert.
Es wurden 0,4 Teile 5-(2-Hydroxy-3-allylaminopropoxy)-l,4-benzodioxanhydrogenoxalat
vom F. 146 bis 147° C erhalten.
Es wurde eine Lösung von 1,5 Teilen 7-(3-Chlor-2 - hydroxypropoxy) - 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,6 - benzodioxocin
und 0,8 Teilen tert.-Butylamin in 8 Teilen Äthanol in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden
auf 100° C erhitzt. Das Gefäß wurde dann gekühlt und das überschüssige tert.-Butylamin und das Äthanol
abgedampft. Das als Rückstand verbliebene gummiartige Produkt wurde mit einer Mischung aus
20 Teilen η-Salzsäure und 20 Teilen Äther geschüttelt, und die ätherische Phase wurde verworfen. Die wäßrige
saure Lösung wurde hierauf durch Zugabe von 4 Teilen wäßriger 8 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht und die alkalische Lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das als
Rückstand verbliebene öl wurde in 20 Teilen Äther gelöst und die Lösung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung
versetzt, bis die dabei eintretende Ausscheidung eines festen Stoffes im wesentlichen vollständig
war. Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es
wurden 0,5 Teile 7 - (2 - Hydroxy - 3 - tert. - butylaminopropoxy) - 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,6 - benzodioxocinhydrochlorid
vom F. 118 bis Il 9° C erhalten.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 7 - (3 - Chlor - 2 - hydroxypropoxy) - 2,3,4,5 - tetrahydro-1,6-benzodioxocin
ist wie folgt erhalten worden: Es wurde eine Mischung aus 3 Teilen 7 - Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzodioxocin
(F. 64 bis 65°C), 10 Teilen Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin 18 Stunden auf 1000C erhitzt und dann das überschüssige
Epichlorhydrin unter vermindertem Druck entfernt. Das als Rückstand verbliebene öl wurde
mit einer Mischung aus 40 Teilen Chloroform und
13 Teilen konzentrierter Salzsäure geschüttelt, und die wäßrige Phase wurde -dann verworfen. Die erhaltene
Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
dann zur Trockne eingedampft. Es wurde das 7 - (3 - Chlor - 2 - hydroxypropoxy) - 2,3,4,5 - tetrahydro-1,6-benzodioxocin
als öl erhalten.
Es wurde eine Mischung aus 0,9 Teilen 4-(3-Chlör-2 - hydroxypropoxy) - xanthen, 10 Teilen Äthanol und
14 Teilen Isopropylamin in einem dicht verschlossenen
Rohr 10 Stunden auf 1000C erhitzt. Der Inhalt des
Rohres wurde dann mit Äthanol herausgewaschen bzw. herausgespült und das Äthanol und das überschüssige
Isopropylamin aus der Mischung durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der
Rückstand wurde hierauf in 50 Teilen 2 n-Salzsäure gelöst, die saure Lösung zweimal mit 20 Teilen Äther
gewaschen und die ätherische Lösung verworfen. Die saure Lösung wurde durch Zugabe von 1On-Natriumhydroxydlösung
alkalisiert und die alkalische Lösung viermal mit je 50 Teilen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformauszüge wurden mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der
Rückstand wurde aus einer Mischung aus Cyclohexan und Benzol (10:1) umkristallisiert, wobei
0,47 Teile 4-(2- Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-xanthen
vom F. 128 bis 129° C erhalten wurden.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthen ist wie folgt
erhalten worden: Zu einer Suspension von 2,26 Teilen 4-Methoxyxanthon in 60 Teilen warmem n-Butanol
wurden 5 Teile Natriummetall in kleinen Anteilen im Verlaufe von 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wurde
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und in 500 Teile eiskaltes Wasser eingegossen. Hierauf wurde
die Mischung viermal mit je 50 Teilen Äther extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge wurden zweimal mit
20 Teilen einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Dann wurde der Äther und das überschüssige n-Butanol durch Destillation entfernt
und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde das 4-Methoxyxanthen vom F. 60 bis 6I0C
erhalten. 1 Teil dieser Verbindung wurde nun in 25 Teilen trockenem Xylol suspendiert, und die Mischung
wurde mit 1,5 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die Mischung wurde hierauf auf
1000C erhitzt, dann gekühlt und durch Zugabe von 100 Teilen eiskalter 2 η-Salzsäure zersetzt. Dann wurde
durch die Mischung Dampf geleitet, bis kein Xylol mehr überdestillierte, der Rückstand wurde gekühlt,
und das ausgeschiedene feste Produkt wurde abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es
wurde das 4-Hydroxyxanthen vom F. 121 bis 122° C
erhalten.
0,99 Teile des obigen 4-Hydroxyxanthens wurden nach der im Beispiel 3 für die Herstellung von
4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthon beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt, wobei das 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthen
als öl erhalten wurde.
0,82 Teile 8 - Hydroxychroman - 4 - on (F. 166 bis 167° C) wurden in einer Lösung von 0,24 Teilen
Natriumhydroxyd in 20 Teilen Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren bei einer Temperatur
von nicht über 200C 0,65 Teile Epichlorhydrin
zugesetzt. Die Mischung wurde dann 18 Stunden gerührt und hierauf dreimal mit 30 Teilen Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Chloroform wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.
Es wurde 8-(l,2-Epoxy-3-propoxy)-chroman-4 - on bzw. 8 - ([2,3 - Epoxy] - propoxy) - chroman - 4 - on
als öl erhalten. Dieses Produkt wurde nun in 10 Teilen
493
Isopropylamin ^gelöst und die Lösung 18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Anschließend wurde
das überschüssige Isopropylamin durch Destillation entfernt und der Rückstand in 50 Teilen 2 n-Salzsäure
gelöst. Die saure Lösung wurde zweimal mit 20 Teilen Äther extrahiert und die Ätherextrakte wurden verworfen.
Die saure Lösung wurde durch Zugabe von 5 n-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und
die alkalische Lösung dreimal mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wurde durch Destillation
entfernt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (Siedepunkt 60
bis 803C) (1:1) umkristallisiert. Es wurden 0,2 Teile 8 - 2 - Hydroxy - 3 - isopropylaminopropoxy) - chroman-4-on
vom F. 90 bis 910C erhalten.
1,98 Teile 4-Hydroxyxanthen wurden in einer Natriumäthylatlösung, die aus 0,23 Teilen Natrium und
20 Teilen Äthanol hergestellt worden ist, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,05 Teile l,2-Epoxy-3-(N-benzyl
- N - isopropylamino) - propan zugesetzt, und die Mischung wurde in einem dicht verschlossenen Gefaß
10 Stunden auf 1200C erhitzt. Der Inhalt des dicht verschlossenen Gefäßes wurde dann mit 20 Teilen
Äthanol herausgewaschen bzw. herausgespült und das Äthanol durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 Teilen 2 n-Salzsäure gelöst, die saure Lösung wurde zweimal
mit 50 Teilen Äther extrahiert, und die Ätherauszüge wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde durch
Zugabe von 5 n-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die entstandene alkalische Lösung dreimal
mit 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wurde durch Destillation entfernt. Es wurden
2,1 Teile 4 - [2 - Hydroxy - 3 - (N - benzyl - N - isopropylamino)
- propoxy] - xanthen als "öl erhalten. Dieses Produkt wurde in 64 Teilen Äthanol gelöst, und es
wurden 0,8 Teile eines Katalysators aus 5% Palladium auf Kohle zugesetzt. Die Mischung wurde dann in
einem Hydriergefäß in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck geschüttelt,
bis keine Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wurde. Die Mischung wurde anschließend
filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wurde mit Äthylacetat verrührt, und das ausgeschiedene feste Produkt wurde abfiltriert und aus
einer Mischung von Cyclohexan und Benzol (20: 1) umkristallisiert. Es wurden 0,4 Teile 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-xanthen
vom F. 128 bis 129°C erhalten.
B c i s ρ i e 1 18
Es wurde eine Losung von 3 Teilen 5-(3-Chlor-2-hydroxypropoxyi-1.4-benzodioxan
und 1,8 Teilen tert.-Butylamin in 12 Teilen Äthanol in einem dicht
verschlossenen Gelaß 10 Stunden auf 1000C erhitzt.
Das Gefäß wurde dann gekühlt und das Äthanol und das überschüssige tert.-Butylamin unter vermindertem
Druck abgedampft. Das als Rückstand verbliebene gummiartige Produkt wurde mit 50 Teilen
n-Salzsäure und 50 Teilen Äther geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 10 Teilen 8 n-Natriumhydroxydlösung
versetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der
feste Rückstand wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 6O0C)
(2:1) umkristallisiert. Es wurden 2,5 Teile 5-(2-Hydroxy - 3 - tert. - butylaminopropoxy)-1,4- benzodioxan
vom F. 71 bis 72:C erhalten.
Es wurde eine Lösung von 5 Teilen 5-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)- 1.4-benzodioxan und 5,8 Teilen
1-Methyloctylamin in 10 Teilen Äthanol in einem dicht
verschlossenen Gefäß 10 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gefäß wurde gekühlt, und das Äthanol wurde
unter vermindertem Druck abgedampft. Das als Rückstand verbliebene gummiartige Produkt wurde mit
100 Teilen n-Salzsäure und 200 Teilen Chloroform geschüttelt. Die wäßrige saure Schicht wurde verworfen,
der Chloroformauszug zuerst sechsmal mit je 25 Teilen n-Salzsäure und daraufhin zweimal mit je 25 Teilen
Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und
dann wurde das Chloroform abgedampft. Der gummiartige Rückstand wurde in 40 Teilen Äthylacetat
gelöst, die Lösung auf 00C gekühlt und diese nach und nach mit 40 Teilen Äther versetzt. Dabei schied
sich langsam ein Niederschlag aus, der dann abfiltriert wurde. Anschließend wurde der Niederschlag aus einer
Mischung von Methanol und Äthylacetat (3:1) umkristallisiert. Es wurden 0,25 Teile 5 - [2 - Hydroxy-3
- (1 - methyloctylamino) - propoxy] -1,4 - benzodioxanhydrochlorid
vom F. 121 bis 122° C erhalten.
209 542/557
Claims (2)
1. Basisch substituierte sauerstoffheterocyclische
Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
O — CH2 — CH — CH2 —
O — CH2 — CH — CH2 —
in der R den Isopropyl-, t-Butyl-, 1-Methyloctyl-,
2-Oxy-1,1 -dimethyläthyl-, 1 -MethyI-3-phenylpropyl-,
Allyl- oder Cyclopentylrest bedeutet und wobei A einen 6-, 7- oder 8gliedrigen, nicht zwei
benachbarte Sauerstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring oder zusammen mit dem Benzolring
den 4-Chromanon-, den 9-Xanthon- bzw. 9-Xanthenol- oder den Xanthenring darstellt, und
deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O —CH,
-Y
in der A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y entweder die Gruppe
— CHOH — CH2X, in der X ein Halogenatom darstellt oder die Gruppe
-CH-
-CH,
bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2, in der R die im Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder b) ein heterocyclisches Derivat der allgemeinen
Formel
OH
in der A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Epoxyd der allgemeinen
Formel
CH2 CH- CH2 — NHR
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O — CH2 — CH — CH2 — NRR1
O — CH2 — CH — CH2 — NRR1
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB30135/63A GB1058822A (en) | 1963-07-30 | 1963-07-30 | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| GB3013563 | 1963-07-30 | ||
| GB199064 | 1964-01-16 | ||
| GB199064 | 1964-07-01 | ||
| DEJ0026264 | 1964-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1493853A1 DE1493853A1 (de) | 1969-06-04 |
| DE1493853C true DE1493853C (de) | 1973-05-10 |
Family
ID=
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