DE1938672C3

DE1938672C3 - Basisch substituierte Chromane und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1938672C3
Application number: DE19691938672
Authority: DE
Inventors: Jaroslav Dipl.-Ing. Dr.; Blaha Ludvik Dipl.-Ing.; Hodrova geb. Skronska Jarmila; Dlabac Antonin Dr.; Trcka Vaclav Dr.; Prag Weichet
Original assignee: Spofa, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag
Priority date: 1968-08-01
Filing date: 1969-07-30
Publication date: 1976-09-30

Description

(II)

in der Y die Hydroxygruppe und Z ein Chloroder Bromatom bedeutet oder wobei diese Substituenten zusammen die Oxidbrücke —O— bilden, entweder

a) mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel III

HN

(III)

45

b) mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV

HN

CH,

(IV)

umsetzt, wobei in den obigen Formeln R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, anschließend die nach b) erhaltene Chromanverbindung katalytisch dcbcnzylicrl und dann gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch vertragliches Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Chro-Kiane der allgemeinen Formel I

1. Basisch substituierte Chromane der allgemeinen Formel I

0-CH₂-CH-CH₂N
CH₃ OH R

(D

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Chromanen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH,

H₁C

V-O-CH₂-CH-CH₂N⁷

OH

\ R

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren, zu deren Herstellung.
Die Verbindungen der obigen Formel 1 besitzen wertvolle pharmakodynamische Wirkungen. Sie erhöhen beispielsweise die Durchblutung der Koronargefäße ohne ungünstige Beeinflussung der Funktion des Myokards, denn sie weisen keine negativ inotrope Wirkung auf. Außerdem beeinflussen sie die Aktivitat des adrenaergen Systems im aliphatischen Sinne. Sie sind daher zur Behandlung von Störungen der Herztätigkeit, beim Infarkt dos Myokards, Angina pectoris und in der Prevention der Koronarspasmen geeignet.

Die Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften von 2,2,5,7.8 - Pentamethyl - 6 - (3 - isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-chroman (Beispiel 1) führte zu folgenden Ergebnissen:

Akute Toxizität (LD₅₀)

Tierart

40 Mause
Ratten

Verabreichungen

(mg kg)

per os I mg kg)

670 5500

Zur parentcralen Verabreichung wurde die Verbindung des Beispiels 1 in Form der wälirigen Lösuna seines Tartarats verwendet. Die orale ToxizJtät zeigi einen größenordnungsmäßigen Unterschied zwischer Mäusen und Ratten, bei letzteren ist der Stoff sehi wenig toxisch.

Gefäßerweiternde Wirkung auf isoliertem

Meerschweinchenherz

Die gefäßerweiternde Wirkung der erfindungsge mäßen Verbindung wurde auf einem Meerschwein chcnherzpräparat nach L a η g c η d ο r f f (isolierte Meerschweinchenher/.), welches bei 37 C mit Locke Lösung durchwaschen und mit Sauerstoff gesättig wurde, bewertet. Die Verbindung wurde in ver schiedenen Konzentrationen 4 Minuten lang infun dicrt. Der Durchfluß durch das Präparat wurde ic gistriert und dessen Veränderungen in reialiven /ah lenwcrtcn ausgedrückt. Die Zahlen geben den Durch sehniltswert von je fünf Präparaten an.

Dosis in jig/1 ml	Durc
10,0	30
5,0	27
1,0	Π
0,5	2,5

Durchflußerhöhuns· in %

Die geprüfte Verbindung erhöhte den Koronardurchfluß am isolierten Meerschweinchenherzen.

Einfluß auf den experimentellen Myokardinfakt

'5

Bei Kaninchen verursacht das Unterbinden des absteigenden Zweiges der linken Koronararterie in der Nähe der Verzweigung eine Ischämie mit nachfolgendem Myokardinfarkt. Die zu prüfende Verbindung (Beispiel 1, Base) wurde den Versuchstieren in einer Tagesdosis von 20 mg/kg per os gegeben, und zwar am letzten Tag vor der Operation, am Operationstag und an zwei nachfolgenden Tagen. Es wurde die Beeinflussung der Uberlebenszeit, der Allgemeinzustand, das EKG-Bild und der Serumspiegel der Glutamo-Oxalessigsäure - und Glutamo - Brenztraubensäuretransaminase (SGOT, SG PT) und der Lact icodchydrogenase (LDH) ermittelt. Während bei der Kontrollgruppe am Operationstag 60% und bis zum dritten Tag nach der Operation 100% der Tiere eingingen. überlebten nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung am dritten Tag nach der Operation noch 75% der Versuchstiere (nur 25% gingen ein). Auch in weiteren Parametern zeigte sich die günstige Heilwirkung der Testsubstanz, es kam zum Rückgang der pathologischen Veränderungen im EKG-Bild, zur Besserung des postoperativen Zustandes und zur Senkung der erhöhten SGOT-. SGPT- und LDH-Werte.

Das überleben der elektrischen Myokardaktivität
bei Asphyxie

In einer modifizierten Methodik nach Strubel! wird den mit Urethan anästhesierten Mäusen (2,0g, kg i. p.) Gallamin in einer Gabe von 100 mg kg i. v. verabreicht, und nach Atemstillstand wird die Zeit vom let/ten Atem bis zum Verschwinden der oszillographisch verfolgten EKG-Aktivität bewertet. Die Verbindung des Beispiels 1 als Base wurde 8 Mmuten vor Gallamin gegeben. In einer Gabe von 1,0 mg kg i. p. bewirkte die Verbindung eine signifikante; Verlängerung der Uberlebenszeit von 142 Sekunden (111; 174) bei Kontrollen auf 345 (226; 476) Sekunden bei der Versuchsgruppc.

45

55

HKG-Regisirierung nach Lysin vasopressin

Bei nicht anästhesierten Kaninchen verursacht die intravenöse Verabreichung von 1 E. kg Lysinvasopressin derartige EKG-Vcrändcrungcn. die man als koronar-ischämische bezeichnen kann. Durch eine Gabe von 10 ⁵ Mol kg i. v. der erfindungsgemäßen Verbindung, Beispiel 1, 5 Minuten vor Lysinvasonressin werden diese Veränderungen gedämpft, und

60 es zeigt sich auch eine gewisse antiarrhythmische Wirkung.

M-adrenolytische Wirkung

« - Adrenolytika, wie m - [N -(Imidazolin -2-ylmethyl)-N -(p-tolyl)amino] - phenol, antagonisieren die Kontraktion der »Vas deferens« der Ratte in vitro nach der Verabreichung von Adrenalin. Die Verbindung von Beispiel 1 hemmt die Adrenalinkontraktion der »Vas deferens« der Ratte in Gaben von 10~⁶ Mol und 10"⁵ Mol/20 ml des Bades. Es besitzt also eine «-adrenolytische Wirkung, welche schwächer ist als diejenige dta m-[N-(Imidazolin-2-ylmethyl)-N-(p-tolyl)amino]-phenols oder von 1-Isopropylamino - 3 - (1 - naphthyloxy) - propan - 2 - öl.

Blutdruck

Die Testsubstanz übt bei anästhesierten normotensiven Ratten und Katzen in einer Gabe von 20 mg kg keinen Einfluß auf den Blutdruck aus. Bei nicht anästhesierten normotensiven Hunden in einer Gabe von 10 mg/kg i. v. oder 25 mg/kg i. v. bewirkt sie lediglich eine vorübergehende Blutdrucksenkung um 20 bis 40%, welche in 10 Minuten abklingt. In einer Gabe von 300 mg/kg per os setzt die Testsubstanz den Blutdruck zwischen der zweiten bis fünften Stunde nach Verabreichung um 20 bis 30% herab und bewirkt eine Pulsfrequenzerniedrigung um 25%. Das EKG-Bild bleibt unverändert.

Die Ergebnisse der Tests zeigen, daß die geprüfte Verbindung koronarerweiternde Wirkungen besitzt, den experimentellen Myokardinfarkt günstig beeinflußt und das überleben des Herzmuskels bei Asphyxie verlängert. Außerdem zeigt sie eine schwache <i-adrcnolytische Wirkung, was einerseits nicht störend wirkt, andererseits jedoch keine besondere Bedeutung hai.

Weiterhin wurde folgende Vergleichsvcrsuche gegenüber dem aus der DT-AS 12 10 883 bekannten 3-(i(-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-äthoxycarbonylmcthoxy - cumarin - hydrochlorid (Verbindung A) mit der erfindungsgemäßen Verbindung Beispiel 1 als Base (Verbindung B) durchgeführt. Hierbei wurde der Einfluß auf den experimentellen Infarkt, ausgelöst durch Unterbinden des absteigenden Zweiges der linken Koronararterie beim Kaninchen, wie folgt geprüft:

Mit Urethan anästhesierten Kaninchen wurde der absteigende Zweig der linken Koronararterie entweder an der Stelle ihrer Kreuzung mit der großen Herzvene (hohes Unterbinden, Versuch A) oder unter dieser Kreuzung (kleines Unterbinden, Versuch B) unterbunden. Nach dem Eingriff wurde der AUgcmeinzustand und die Sterblichkeit der Versuchstiere, die EKG-Veränderungen, die Scrumspiegcl der Glutamo-Oxalcssigsäure - und der Glutamo - Brenztraubcnsäuretransaminase (SGOT, SGPT) und der Lacticodehydrogenase (LDH) und der Umfang der Myokardbeschädigung verfolgt. Verbindung B wurde peroral in Form der Base in einer Gabe von 20 mg kg und Verbindung A in Form des Hydrochlorids in einem äquimolaren Verhältnis, in einer Gabe von 24 mg kg, ebenfalls peroral, verabreicht. Die Ergebnisse sind folgende:

1. überleben der Tiere

Versuch A

Anzahl der überlebenden Tiere nach hohem Unterbinden 24, 48 und 72 Stunden nach dem Eingriff

Geprüfte Verbindung Anzahl
der Tiere
pro
Gruppe

Prozentzahl der überlebenden Tiere nach Std. Geprüfte Verbindung

Kontrolle
Verbindung A
Verbindung B

Der mittlere Grad des klinischen Zustande: Stunden nach dem Eingriff

72

5,4

5,2
4,2

5,2
5,0

3,2

48

5,5 5,4 2,5

5,6

5,2

Versuch B

Kontrolle 10

Verbindung A 8
Verbindung B 8

Versuch B

Anzahl der überlebenden
kleinem Unterbinden

100

10

37,5
75

0
12,5

75 Geprüfte Verbindung Der mittlere Grad des klinischen

Zustandes Stunden nach dem Eingriff

Tiere 72 Stunden nach

Geprüfte Verbindung

Kontrolle
Verbindung A
Verbindung B

Anzahl der Tiere
pro Gruppe

Prozentzahl der überlebenden
Tiere nach
72 Std.

12
13
13

41 45 70

2. Klinischer Zustand der Kaninchen nach dem Unterbinden, bewertet in 6 Graden nach dem Grad der Wachsamkeit, der Reaktivität und der motorischen Aktivität (Grad 1 — normaler Zustand, Grad 6 — eingegangenes Kaninchen). In der folgenden Tabelle sind die Mittelwerte von jeder Gruppe in Intervallen nach 24 Stunden angegeben.

48

72

Kontrolle 5.0 4,5 3,8 3.7

Verbindung A 4,8 4,4 4,0 4.1

Verbindung B 4,3 3.0 2,0 2,5

3. Veränderungen der EKG-Kurve nach dem Unterbinden, bewertet in 6 Graden nach der Wichtigkeit der Kurvenabweichung von der Normal-Form (Grad 1 — normale Kurve, Grad 6 — Herzstillstand). In der nachstehenden Tabelle sind die mittleren Werte des Grades der pathologischen Kurvenveränderung in einzelnen Intervallen nach dem Eingriff angegeben.

Versuch A

Geprüfte Verbindung

Der mittlere Grad der EKG-Kurvenveränderung Stunden nach dem Eingriff

48

Kontrolle 3,8 3,9 4,0

Verbindung A 4,0 3,7 3,8

Verbindung B 3,8 2,6 2,7

72

4,4 4,1

3,2

4. Mittlere Zunahme und Verläßlichkeitsgrenze der Auswahlmittelwerte der SGOT-, SGPT- und LDH-Spiegel nach dem hohen Unterbinden (Versuch A) in Prozent gegenüber den Werten vor dem Unterbinden

Geprüfte	SGOT	Stunden nach dem Eingriff	48	bloß ein	72
Verbindung	SGPT		überlebt		Kaninchen
	LDH	6
Kontrolle	SGOT	290 (200; 390)		115)
	SGPT	180 (80; 280)	92(69;	; 250)	überlebt bloß
	LDH	470 (380; 560)	200(150	70)	ein Kanin
Verbindung A	SGOT	190(170;210)	40(10;	90)	chen
	SGPT	110(80; 140)	55 (20;	140)	20 (5; 35)
	LDH	290 (240; 340)	100 (60;	95)	75(50; 100)
Verbindung B	165(120; 210)	60 (25;		80(40; 120)
	80 (60; 100)
	150(130; 170)

Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß sowohl nach dem hohen Unterbinden (Versuch A) als auch nach dem kleinen Unterbinden (Versuch B) die meisten Tiere nach der Behandlung mit der Verbindung B überlebten. Ebenfalls war der klinische Zustand der Kaninchen nach der Gabe der Verbindung B deutlich besser als nach Verbindung A; die Veränderungen der EKG-Kurven waren weniger ernst, und die Zunähme des Serumencymspiegels war kleiner, was alles eine höhere Schutzwirkung von Verbindung B gegenüber von Verbindung A vor den Folgen des experimentellen Infarkts beweist. Der Umfang der

Veränderungen in den durch das Unterbinden beschädigten Herzen war nach Verabreichung von Verbindung B ebenfalls kleiner als nach der von Verbindung A.

Die Toxizität der beiden Verbindungen A und B (LD₅₀-Werte und deren Verläßlichkeitsgrenzen) ist aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.

Geprüfte Verbindung	LD₅₀ Mäuse i. v.	mg/kg/Base/	p.O.	405) 694)	Rallen i. v.	49) 63)	p.o.
Verbindung A Verbindung B (Base)	47(42 69 (61	;52) :77)	380(335; 620 (554;	44(39; 58 (53;	3300 5500

Die basisch substituierten Chromane der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₂-CH-CH₂-Z

in der Y die Hydroxygruppe und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet oder wobei diese Substituenten zusammen die Oxidbrücke —O— bilden, entweder a) mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel III

HN

b) mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV

HN

CH-,

umsetzt, wobei in den obigen Formeln R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, anschließend die nach b) erhaltene Chromanverbindung katalytisch debenzyliert und dann gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Geeignete Aminoverbindungen der allgemeinen Formeln III und rV sind beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin, Benzylmethylamin, Benzylisopropylamin, Benzyl-tert.-butylamin.

Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden Halogenhydrine oder Epoxide der allgemeinen Formel II können nach allgemein üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Kondersation der"entsprechenden Hydroxychromanverbindung mit Epichlorhydrin in Gegenwart von basisch reagierenden Mitteln. Das betreffende Epoxiderivat läßt sich aus dem Halogendertvat durch Einwirkung von Alkalimetallhydroxiden herstellen.

Für die Herstellung von Additionssalzen geeignete Säuren sind z. B. die Halogen wasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Perchlorsäure oder Essig-, Phenylessig-, Weinsäure, Fumar-, Oxal-, Kampfersulfonsäure. Die Salze sind in der Mehrzahl in Wasser gut löslich und wie die freien Basen ebenfalls zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gut anwendbar.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 73,5 g 2,2,5,7,8 - Pentamethyl-6-(2,3-epoxypropoxy)chroman und 53,5 g Isopropylamin in 260 ml Äthanol erwärmt man in einem geschlossenen Gefäß 3,5 Stunden auf 70° C. Danach destilliert man unter vermindertem Druck Äthanol und das überschüssige Isopropylamin ab, und den kristallinischen Rückstand vermischt man mit 400 ml Petroläther. Die erhaltene Suspension erhitzt man nun zum Sieden, läßt dann abkühlen, saugt den festen Anteil ab, wäscht ihn mit Petroläther und trocknet ihn. Man erhält 61,5 g 2,2,5,7,8 - Pentamethyl-6 - (3 - isopropylamino - 2 - hydroxypropoxy) - chroman (Hl) in Form der Base von F. 116 bis li8⁼C.

Durch Vermischen von äquivalenten Mengen der obigen Base und Oxalsäure in Äthanol erhält man das in Wasser wenig lösliche neutrale Oxalat von F. 232 bis 234° C.

Durch Neutralisation einer Lösung der Base in Äthylacetat mit Chlorwasserstoffgas erhält man das in Wasser lösliche Hydrochlorid von F. 159 bis 161⁰C

Werden äquivalente Mengen der Base und Weinsäure in Äthanol vermischt, so erhält man das in Wasser lösliche neutrale Tartarat von F. 192 bis 194° C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2,2,5,7,8- Pentamethyl - 6 - (2,3 - epoxypropoxy)chroman ist wie folgt hergestellt worden:

Ein Gemisch von 34,4 g 2,2,5,7,8 - Pentamethyl-6-hydroxycbxoman (F. 96 bis 97° C), 40,4 g Epichlor- hydrin und .0,34 ml Piperidin erhitzt man 6 Stunden auf 100⁰C. Danach destilliert man das überschüssige Epichlorhydrin unter den Wasserstrahlpumpen vakuum ab, gegen Ende bei einer Badtemperatur von 10O⁰C. Den Rückstand löst man in 150 ml wasser freiem Benzol und unter Rühren bei 10 bis 15° C trägt in das Gemisch in halbstündigen Intervallen 3mal je 21 g gepulvertes Natriumhydroxid ein und rührt das Gemisch noch 2,5 Stunden. Nach Zersetzung des Reaktionsgemisches mit 250 ml Eis- wasser trennt man die Benzolschicht ab und schütteil die wäßrige Phase 3mal mit Äther aus. Die vereinigtet Äther- und Benzolextrakte wäscht man mit gesättigt« NaCl-Lösung bis zur neutralen Reaktion und trocknei

(IV)

45

009 640/B5

sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die Lösungsmittel destilliert man ab, gegen Ende unter vermindertem Druck und den Rückstand destilliert man im Vakuum, wobei man das 2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-(2,3-epoxypropoxy)chroman als die Fraktion vom Kp._{o 07} 126 bis 127⁰C in Form eines gelblich gefärbten, viskosen Öls erhält. Die Ausbeute beträgt 24.4 g.

Beispiel 2

Eine Lösung von 7,6 g 2,2.5,7,8 - Pentamethyl-6-(2,3 - epoxypropoxy)chroman und 4.13 g Benzylisopropylamin in 20 ml Äthanol erwärmt man 3,5 Stunden auf 75 C. Danach dampft man unter vermindertem Druck Äthanol ab, den Rückstand (11,9 g) löst man in 20 ml Äther und neutralisiert ihn mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung. Nach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Hydrochlorid des nicht umgesetzten Benzylisopropylamins ab. Das Filtrat schüttelt man mit 150 ml Wasser aus, und nach Abtrennen macht man die wäßrige Schicht mit Ammoniak alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base des 2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-[3-(N-benzyl-N - isopropylamino) - 2 - hydroxypropoxy] - chromam schüttelt man mit Äther aus, die vereinigten Extraku wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat, und nach Abdampfen de; Äthers im Vakuum erhält man 5,4 g der Base in Forn' eines viskosen Öls.

8.1 g des obigen 2,2,5.7.8 - Pentamethyl - 6 - [3-(N - benzyl - N - isopropylamino) - 2 - hydroxypropoxy]· chromans werden dann in 20 ml Methanol gelöst und man gibt 1.6 g eines 20%igen Palladium-Kohlekatalysators hinzu und hydriert bei etwa 180 Ton Wasserstoffüberdruck und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung des Wasserstoffverbrauchs. Danach saugt man den Katalysator ab, wäscht ihn mit Methanol, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und verdünnt den Rückstand mil 30 ml Cyklohexan. Nach Abkühlen saugt man da; auskristallisierte 2,2,5,7,8 - Pentamethyl - 6 - (3 - isopropylamino - 2 - hydroxypropoxy)chroman (Ausbeute 4,7 g) von F. 116 bis 118° C ab.

Claims

Patentansprüche:
2.

CH₃

CHj

0-CH₂-CH-CH₂-Z

CH₃ Y -'■''