DE1938672A1 - Neue Chromanderivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

PATENTANWALT

DiPL.-PHYS. DR. WALTHER JUNIUS 3 Hannover

ABBESTRASSE 20 · TELEFON 13 45 10

27. Juli I969 Mein· Aktes 173o

f Vereinigte Pharmazeutisch· Werke, Praha, Tschechoslowakei

Veue Chromanderirat· und Texfahren zur Herstellung derselben·

Sie Erfindung betrifft neue ChromanderiTate der allgemeinen Fornel X

OCH₂(JJHCH₂I

OH
CH,

vexin 1 tin Wasserstoffaton oder «inen g«xad«n oder Texnreigten Alkylrest ait 1 bis 16 Kohl«nstoffatoaen, I^ «im Wasserstoffateei ed«r ein· Methylgruppe, X¹ ein Wasserstoffaton₍·1η·η Alkyl- eder

S0ÖÖ86/1??g *t·

Aralkylrest sit 1 bis θ Kohlenstoffatomen, X ein Vasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Iralkyl- oder Cykloalkylreat ait 1 bis 12 Kohlenstoffatom«» bedeutet, wobei die Subetituenten Γ und Z, gegebenenfalla zueannen Mit einer -C-C-C-,-C-O-C- oder -C-I-C-bindung verknüpft, «it des Stickstoffatom einen heterocykliaohem Hing bilden können, und deren Additioneealxe «it anorganieohen oder organiachen Säuren, eowie ein Verfahren zur Herstellung derselben·

Sie neuen Chxomanderirate besitzen wertvolle pharmakodynamiache Wirkungen· Sie erhöhen beispielsweise die Durchblutung der Koronargefässe ohne ungünstige Beeinflussung der Funktion des Myokards, denn sie weisen keine negativ inotrope Wirkung auf· Auaaerdem beeinflussen sie die Aktivität des adrenergen Systems im alpha-Iytisehen Sinne. Sie kommen also in Frage zur Behandlung τοη Störungen der Herztätigkeit, beim Infarkt des Xyokards, Angina peotoris und in der Prevention der Koronarapasmen·

Brfindungsgemäea stellt man die neuen Chromanderivate der allgemeinen Formel 1 so her, da8 man eine Verbindung der allgemeinen Formel XX

fill

I*

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worin S und R dasselbe wie in Formel I, Y eine Hydroxygruppe und Z ein Chlor» oder Bromatom bedeutet oder diese Substituenten zusammen rerkaüpft eine Oxidbrücke -0* bilden, »it einer Amino-τβrbindung der allgemeinen Formel III

worin α und X dasselbe wie in Formel I oder einen Phtaleäure- oder Bernsteinsäurerest bedeutet, umsetzt, wonach man das entstandene Chromanderivat, gegebenenfalls nach Hydrogenolyse oder Hydrolyse und/oder reduktiTer Alkylierung durch Neutralisation mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Additionsalx überführt.

Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel ΙΣ führt man sweokmässig mit einer äquimolekularen oder übereohüssigen Menge der AminoTersindung der allgemeinen Formel III _t worin XT und X ebenfalls dasselbe wie in Formel I bedeutet, in Wasser, in einem wässerigen oder wasserfreien Alka&ol mit 1 bis J Kohlenstoffatomen, bei Temperaturen τοη ο bis loo C₁ rorsugsweise bei 2o bis 8o° C, falls notwendig in einem geschlossenen Gefäse, durch·

Sie Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Substituenten Ϊ und Z eine Oxidbrücke -0- bilden, mit der Amino-

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ORIGINAL INSPECTSO

Yorbinduag dar allgemeinen formal III, worin α und X dan Phtaleäura- odar Bernsteinaäurereat bedeutet, lässt aioh ab beaten in eines waaaerfreien Alkenol mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen, bei Siedetemperatur dea Reaktionsgemische, in Gegenwart einer organischen tertiären Base, beiapialaveiaa Pyridin, ala Katalysator, durchführen, wonach man aus dem erhaltenen Produkt den Phtalaäure- oder Bernateinaäurareet hydrolytiach abspultet.

Im falle, daß man die Terbindung der allgemeinen formel I» worin Xr dia Benxylgruppe and Z einen Alkylrest mit 1 bia Kohl emat off atomen bedeutet, erhält, unterwirft man sie, -rorsugsweiae in form dar freiem Base, dar katalytisohen Debenzjlierung durch linwirkung tob Vaaaaratoff, in Gegenwart einea Fallad1umkatalyaators·

ßewinnt man nach einem der Torangehenden Verfahren die Terbindung der allgemeinen formel Z, worin Jr und Z Wasserstoffatome bedeuten, unterwirft man dieselbe der reduktiren Alkylierung in Gegenwart τοη mindestens einem Aaquiralenten Jkoeton, im einem wässerigen Alkenol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen unter Einwirkung eines komplexen Metallhydride, beispielsweise Iatriumborohydrid oder unter Einwirkung τοη Wasserstoff, im Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysatora·

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Als eine geeignete AminoTerbindung der allgemeinen formel III lässt sioh beispielsweise Ammoniak, Methylamin, Aethylamin, Iaopropylamin, Butylamin, Benzylamin, Fhenyl-tert.-butylamin, Cyklohexylamin, Benzylmethylamin, Benzyltfopropylamin, Beasyl-tert.-fcmtylsBin, Piperidin, Merpholin, Piperazin usw., gegebenenfalls Phtalimid oder Suooimimid Terwenden·

Die AusgangsTerbindungen der allgemeinen formel II, d.h. die entsprechenden Halogenhydrine oder Epoxide, sind ebenfalls neue Stoffe. Man kann sie naoh allgemeinen Methoden herstellen, beispielsweise durch Kondensierung des entsprechenden HydroxyehromaxderiTats mit Ipiehlorhydria, im Gegenwart Ton basisoh reagierenden Mitteln, wie Piperidinj sie können ineinander überführt werden, d.h. das SpoxideriTat lässt sieh aus dem HalogenderiTat durch Einwirkung τοη Alkalimetallhydroxide» herstellen, umd umgekehrt, die Halogenhydrine, wie Chlor- oder Bromhydrin, kann man aus EpoxideriTaten durch Einwirkung τοη entsprechenden Halogenwasserstoffsäuren gewinnen· Man kann sioh auch weiterer bekannter Methoden bedienen, beispielsweise der Umsetzung τοη entsprechenden AllyloxyderiTaten.

Als geeignete Säuren zur Herstellung τοη Additioasalsen können τοη den anorganischen Säuren, s.B. die Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor», Perchlorsäure und ähnliche dienern, τοη dem organischem Saurem s.B. Sssig-, Phemylessig-, Weinsäure umd ihre Berirate, fumar-, Oxal-, Mandel-, Kampfersul-

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foneäur· uav. Dia Salsa Bind im dar Mahrsahl im Waaaar gut löelich und via die freien Basen ebenfalla *ur Herateilung τοη Arsneimittelsubereitungen gut anwendbar·

In den nachfolgenden Baiapialan wird das erfindungsgemäase Verfahren näher erläutert, jedoch keinesfalla beaohränkt.

Beispielet

1· lim Gemisoh τοη lo_f3 g 2,5,7,8-Tetra«ethjrl-6-hjdroaqrchro»an umd 12,9 g Ipiohlorhydrim, mit Zusats τοη ο, 11 ml Fiperidim, exhitst man 6 Stunden auf loo° C. Danach deatilliert man aua dem leaktionsgemieoh im Vakuum bei etwa Io Torr daa überschüssige Ipiehlorhrdrim ab, sum Schluss bei loo° C Badtempexatur· Den lüokatand löst man im 5o ml vaaserfreiem Bensol umd unter Rühren bei Io - 15° C gibt man im drei Portioman ja 6,4 g gepulTertes latriumhjdroxid im Interrallen Tom 3o Kinmtem su. Damm rührt man daa leaktionsgemisoh moch 2,5 Stunden bei Zimmartemperatur. Vaoh Zaraetsem dea Seaktionsgemiaohea mit 8e ml Xiswaseer Terdünmt man die Bemsoleehioht mit loo al Aether umd trennt sie ab und wäscht aia mit Vaaeer mautral· laeA Trocknen über wasserfreiem Magmaaiumsulfat daatilliert

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aan die Lösungsmittel ab, sum Schluss unter reraindertea Druck. Den Rückstand destilliert »an i» Vakuum und aan saaaelt die bei 129 - 134° C / 0,05 Torr siedend· Fraktion. Die Ausbeute des 2»5,7,8-Tetraeethyl-6-—(2,3-epoiypropoxy) chroaans beträgt 7fO5 g· Die zunächst in Fora τοη OeI vorliegende Substanz erstarrt kristallinisch bein längeren Stehen und nach ^kristallisieren aus Methanol schallst sie bei 8o - 81 C.

Eine Lösung ton 5t7 g 2_f5f7»8-Tetraaethyl-6-(2,3-epoxyp£0-poxyjchronan und 4,5 g Zsopropylaain in 25 »1 Aethaaol «rvärat aas 3,5 Standsη auf 7o° C. Danach destilliert aan aus dem Reaktionsgemisch, unter vermindertem Brück die flüchtigen Anteile &b. Ben erhaltenen kristallinischen Mekstand τθγ-setzt sea. mit 25 ml Petroläther, die entstandene Suspension er&itzt aan zum Sieden und nach Abkühlen a&ist rau den kristallinischen Anteil ab und trascht ihn alt Petroläther« 2iaxi erhält se das praktisch reine 2_y5}7>8-Tetrai!iethyl-6-(3-isopropylaBino-2-hydroxypropo3y)-chroman ait P* 113 119° G· Ausbeute 4,6 g* Me auf die β ε Weise hergestellte Bass löst man in 6oo aal wasserfreies Aether und in diese Lösung leitet man unter Kühlen ^assarfreiae Chlorwasserstoffgas ein* Nach Abkühlen auf stve, J- S saugt man. die ausgeschiedenen. Kristalle ab, wäscht sin ait Aether und troc-knat sie* Man erhält 4,5 g 2,5»7i8-2®*ss2Bethyl-6-(3-isopropylaaiao-'2»liydroxypropo3gr)chsossa-laydroehlorid alt

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ϊ. 174 - 176° C. Der Stoff lässt sich durch Umkristallisieren aus einen Methanol-Aethylaoetatgemisch reinigen·

2» In anaolger Weise wie im Beispiel 1 stellt man aus 9,6 g 5,7»e-Trimethyl-o-hydroxychroman 3,7,8-Trimethrl-6-(2,3-epoxypropoxy)chroman in einer Ausbeute τοη 7 β her· Dieser Stoff siedet bei 116 - 12o° C / 0,05 Torr und schmilzt bei 65° C (Methanol).

Eine Lösung τοη 5,8 g 5,7,8-Tri*ethyl-6-(2,3-epoaypropoxy)chroman und 4,7 g Isopropjrlamin in 25 ml Aethanol erwärmt man in einem geschlossenen Gefäss 3,5 Stunden auf 75° C. Danach destilliert man aus dem BeaJctionsgemisoh unter Termindertem Druck die flüchtigen Anteile ab. Den erhaltenen kristallinischen Eüokstand Tersetzt man mit 25 *1 Petroläther und erhitzt die entstandene Suspension sum Sieden· lach Abkühlen saugt man den kristallinischen Anteil ab, wäscht ihn mit Petroläther und trocknet ihn· Man erhält so in Form der Base das 5,7,8-Trimethjrl-6-(3-isoprop7lamino-2-hxdro2ypropoxar)chroman in einer Ausbeute τοη 5,6 g, 7. Io5 - Io9° C. Das entsprechende Hydroehlorid stellt man so her, daß man die Base in 5oo ml wasserfreien Aether löst und in diese Lösung unter Kühlen wasserfrei· s Chlorwasserstoffgas einleitet. lach Abkühlen auf

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O bis 5° C saugt man das auskristallisiert· Hydxoobl?rJ4 ab, wäscht es sit Aoeton und trocknet frei an der Luft. Man erhält 6 g 5»7»8-Trimethyl-6-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) ohromanhydroohlorid sit P. 176 - 18o C. Man kann diesen Stoff durch Umkristallisieren aus einem Methanol-Aethylaoetatgemisoh reinigen, er sohmilst dann bei 187 C·

3· Sine Lösung τοη 4 g 2,5»7»8-Tetraaethyl-6-(2_t3-epox3rpropeiy) ohroman (?· 8o - 81° C), gewonnen naoh Beispiel 1, in loo ml Bensol, rührt man bei Zimmertemperatur mit 15o ml 35 ^iger Bromwasserstoffsäure 45 Minuten lang. Danach trennt man die wässrige Phase ab, die Benzolsohioht wäscht man mit gesättigter Natriumohloridlösung bis sur Neutralreaktion und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Naoh Abdestillieren τοη Bensol, gegen Ende im Vakuum bei etwa Io Torr und Badtemperatur τοη 9o C erhält man das praktisch reine 2,5,7»8-Tetramethyl-(3-Brom-2-hydroxypropoiy)ohroman in form eines Tiskosen gelbliohen OeIs, welches mit der Zeit kristallinisch erstarrt· Ausbeute 5 g·

Birne Lösung τοη 5 g des auf Torstehendem Wege gewonnenen Bromhydrins mnd 2,5 g Isopropjlamin in 15 ml Aethanol erwärmt man in eimern geschlossenen Gefäss auf 6o° C β Stunden lang. lach Abkühlen Terdünnt man das Eeaktionsgemisoh mit 7o ml Wasser und }6 ml einer etwa 1 I laOH-Lösung. Bas ausge-

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sohiedene Produkt schüttelt man mit Aether aus (2x je 5o ml) und die rerelmigten Aetherextrakte wäscht «an nit gesättigter HaCl-LöBung. Nach Trocknen über wasserfreiem Vatriumsulfat destilliert man Aether ab· Den Rückstand behandelt man zwecks Beinigung wie im Beispiel 1. Man erhält 2,5,7t8-Tetramethjl-6-(3-*isopropylamino-2-hydroxypropoxy)ohroman mit F. 112 117° C in einer Ausbeute τοη 2,4 g·

4· Sin Gemisch τοη 2,5,7,B^etramethyl-2-(4,8-dimethylm»nyl)- -6-hydroxyohroman und 16 g Kpichlorhydrin, mit Zusatx τοη O₉I ml Piperidin, erhitzt man 6,5 Stunden auf 9o - loo° C. Danach destilliert man das überrok Müßige Epichlorhydrin im Takuum ab und den Rückstand arbeitet man in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 auf. Man erhält 14,1 g 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4»8-dimethylmonyl)-6-(2,3-epoxypropoxy)chroman mit ßdp.

I6o° C bei o,ol Torr in Form eines riekosen gelblichen OeIs.

Das erhaltene EpoxyderiTat löst man in 45 al Aethanol und nach Zugabe τοη 6 g Isopropylamin erwärmt man dieses Oemiach in eimern geschlossenen Oefäss 5 Stunden auf 6o* C. Danach destilliert man das Überschüssige Isopropylamin und Aethanol ab, gegen Ende im Takuum der Wasserstrahlpumpe· Den Bückstand list man im 2oo ml Fetroläther und extrahiert diese Lösung mit 8o JUgem wässrigem Methanol, su de» korn«· Salzsäure (4 »Ι Säur· auf loo ml Methanol) zugesetzt wurde· Ai*

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Tereinigten wässrig-methanolischen Extrakt· schüttelt »an Kit Pettoläther sue und nachher macht man sie mit 2o ^iger HaOH-Löeung alkalisch und die freigesetzte Base nimmt man in Petroläther auf. Die petrolätherieohe Lösung der Base wäscht man mit 5o %igem Methanol und gesättigter NaCl-Lösung und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen von Petroläther, gegen Ende im Vakuum der Wasserstrahlpumpe und bei Badtemperatur von 9o° C, erhält man das praktisch reine 2,5>7»Q-Tetra*eth3rl-2-(4.,8-dimethylnonyl)-6-(3-ieopropylaaino-2-hydroxypropoxy)ohroman in Form eines gelb gefärben Tiskosen OeIs. Ausbeute 6,8 g.

5· Sin Gemisch Ton 34»4 g 2,2,5»7»8-Pentamethyl-6-hydroxychroman (Γ. 96 - 97° C), 4o,4 g Epiohlorhydrin und o,34 «1 Piperidin erhitzt man 6 Stunden auf loo° C* Danach destilliert aan das überschüssige Bpiohlorhydrin im Vakuum der Wasserstrahlpumpe ab, gegen Ende bei einer Badtemperatur τοη loo C. Den Rückstand löst man in 15° ml wasserfreiem Benzol und unter Rühren bei Io - 15° C trägt man in das Reaktionsgemisch in halbstündigen InterTallen 3 χ 5e 21 g gepulrerten Natriumhydroxid ein und rührt das Gemisch noch 2,5 Stunden. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit 25ο ml Eisweseer trennt man die Benzolschicht ab und schüttelt dl· wässrige Phase 3 * ait Aether aus» Sie Tereinigten Aether- und BeMolextrakte wäscht man mit gesättigter NaCl-Lösung bis zur

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neutralen Eeaktion und trooknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Sie Lösungsmittel destilliert »an ab, gegen Sude unter reraindertem Druck und den Büokatand destilliert man in TakuuB· Als 2,2,5,7»8-P*atanethyl-6-(2,3-epoi3rproeoagr)ohroman sammelt man die Fraktion mit Sdp. 126 - 127° C/0,07 Toxx. Man erhält das Produkt in Form eines gelblioh gefärbten, riskosen OeIs. Ausbeute 24,4 g·

Sine Lösung τοη 5»1 g des auf Torstehendem Wege gewonnenen SpoxyderiTats und 8,2 g«(,<^« Dimethjlphemäthjlamin in 2o ml Aethanol erwärmt man 3,5 Stunden auf 7o° C. Danach destilliert man aus dem Reaktionsgemisoh Aethanol ab und dann im Vakuum der Was β erstrahl pumpe das überschüssige U₁OIi Dimethyl phemäthylamin, gegen Ende bei einer Badtemperatur τοη 15ο - I6o C. Den Bückstand, weloher nach Abkühlen kristallin!βoh erstarrt, löst man in 5o ml wasserfreiem Aether und die ätherische Lösung säuert man mit Chlorwasserstoff gas an. lach Abkühlen saugt man Um auekristallisierte 2,2,5,7,8-P«nta«*thyl-6-£'3-(eW-dimethylphemäthylamino) -2-hydro3cypropoxyJ[ ehroman-hydroohlerid ab und trooknet es. Man erhält 6,3 g der gewünschten Verbindung mit F. 174 - 188° C, die man duroh Umkristallisieren au« einem Xethanol-Aethylaoetatgemisch (1 s 12) reimigt. Sie schmilit dann bei 197 - 199° C.

6. Sin Gemisch τοη 73*5 ff 2,2,5_f7,8-Pentam*thgrl-6-(2,3-epojypropozj(ohroman), hergestellt in gleicher Weise wie im Beispiel

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5» und 53t5 g Iiopropylamin in 26o «1 Aethanol erwärmt na in einem geschlossenen Gefäss 3»5 Stunden auf 7° C₀ Danach destilliert man unter reraindertem Druok Aethanol und das überschüssige Isopropylamin ab und den kristallinischen Rüokstand rermisoht man mit 4oo ml Petroläther. Die erhaltene Suspension erhitzt man zum Sieden, nach Abkühlen saugt man den fester : -1 ab, wäscht ihn mit Petroläther und trocknet· Man erhält 61,5 g 2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-(3-isopropylamino-2-hydroacypropoxy)-ohroman in Form der Base mit F. 116 - 118 C.

Mach Vermischen τοη äquiralenten Mengen der Base und Oxalsäure in Aethanol erhält man das in Wasser wenig lösliche neutrale Oxalat mit Ϊ. 232 - 234° C.

Duroh Neutralisation einer Lösung der Base in Aethylacetat mit Chlorwaseerstoffgas erhält man das in Wasser lösliche Hydrochlorid mit F. 159 - 161° C. Durch Vermischen τοη äquiralenten Mengen der Base und Weinsäure in Aethamol erhält man das in Wasser lösliche neutrale Tartarat mit F· 192 194° C

7· line Lösung τοη 8,3 g 2_>2,5,7,8-Pentamethyl-6-(2,3-epoxyprοpoiy)ohroman und 2,68 g Morpholin in 3o ml Aethanol erwärmt man 4 Stunden auf 5o° 0. Danach destilliert man das

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überschüssige Aethenol und das nicht liege setzt β Morpholim im Vakuum der Wasserstrahlpumpe ab, gegen Ende bei einer Badtemperatur von loo⁰ C. Den Bückstand löst man in 5o «1 Aceton, die Lösung neutralisiert man nit Chlorvasserstoffgas. Mach Abkühlen auf ο - 5 C saugt «an das auskristallieierte Produkt ab und wäscht es mit Aether. Man erhält ■© 8,4 g 2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-(3-M-B»rpholino-2-hydro2ypropoxy)ohroman-hydroohlorid mit F. 21o - 252 C· Hach ümkristallieierung aus !ethanol schallst es bei 232 - 246° C (unter Zersetzung)·

8· Ein· Lösung τοa 8,1 g 2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-(2,3-epoiypropoxy)ehraaan und 6,6 g tert.-Butylamin in 3o ml Aethanol lässt nan bei Zimmertemperatur über Hacht stehen· Danach destilliert man aus dem Seaktionsgemisch im Takuua der Wasserstrahlpumpe Aethanol und das überschüssige tert.-Butylamin ab, gegen Ende bei einer Badtemperatur το» loo C. Der Rückstand stellt das roh· 2,2,5»7,8-Pentamethyl-6-(3-tert.-butylamino-2-hydro2ypropoiy)-ohroman dar· Ausbeut· lo,6 g. Das Rohprodukt löst man in 5o »1 Aethanol und nach Erwärmen rersetzt man diese Lösung mit einer äthano— Ii sch en Lösung τοη 1,8 f Oxalsäure· Hach Abkühlen saugt man da· auskristallisiert· Oxalat ab und wä»cht ·■ mit Aethanol·

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Man erhält das neutrale Sals sit F. 246 - 24Θ⁰ C, Ausbeute 7 β.

Das erhaltene Oxalat führt eau in die Base so über, daß sum es in iiberaohüsaiger 1 I latriumhydroxidlösumg suspendiert und die in Freiheit gesetzte Base Bit Aether aussohüttelt* Sie ätherische Lösung rerdampft Ban naoh Waschen und Trocknen über wasserfreies Natriumsulfat sur Trockne. Man gewinnt die rohe Base sit P. 119 - 121° C,,welch« Bach Umkristallisieren aus Heptan bei 121 - 123° C schailzt.

9· Sine Lösung τοη 7,6 g 2_t2_t5t7i8-Pentamethyl-6-(2,3-epoxypropoxy)ohroaan und 4»13 g Bemsylisopropylamin in 2o ml !ethanol erwärmt man 3,5 Stunden auf 75° C. Danach dampft man unter vermindertem Druck Aethanol ab, den Bücketand (11,9 g) löst Ban in 2o ml Aether und neutralisiert ihn Bit einer ätherischem Chlorwasser stoff lösung. Hach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Hydrochlorid des nicht umgesetzten Benzylisopropylaminc ab. Bas ?iltrat sohüttelt man mit 15o ml Wasser aus und nach AMrennen macht stan die wässerige Schicht ait Ammoniak alkalisch· Die in Freiheit gesetzte Base des 2,2,5,7,8-Penta-Bethyl-6- £3-{l-T3enzyl-H-isopropylamino)<-2>h7dro27propo3qrJ ohromans schüttelt man Bit Aether aus, die vereinigten Extrakte wäscht sau mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Mag-

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nesiumsulfat und nach Abdampfen d·· Aethers Ib Yakuum erhält Ban 5,4 g der Base in Fora eines riskosen OeIs. Das entsprechende Perchlorat dieser Base stellt man duroh Heutralisieren «it 7o fiigex Perchlorsäure in Aethanol her· ?· I64 167° C.

Io· Zu einer Lösung τοη 8,1 g der naoh rorstehendem Beispiel

hergestellten Base des 2,2,5»7»8-Pentamethyl-6-£3-(l-beazyl- -4i-ieopropyla«ino)-2-nydroxypropoxyj ohromans im 2o ml Methanol gibt man 1,6 g eines 2o jtigen Palladium-Kohlekatalysators su und hydriert bei etva I60 Torr Wasserstoffüberdruok und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung des Vaseerstoffrerbrauehs· Danach saugt man den Katalysator ab» wäscht ihn mit Methanol, das Tiltrat dampft man unter Termindertem Druok iur Trockne ab «ad den Hüokstand rerdünmt man mit 3o ml Cyklohezan. lach Abkühlen saugt man das auskristallisierte 2,2,5»7»8-Pentaaetbyl-6-(5-ieepropylamiao-2-hydroxypropozy)ehroman (Ausbeute 4,7 g) mit I· 116 - 118^eC, welches mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen Stoff identisch ist.

11· $u eimer Lösung tob 8,3 g 2,2,5»7»8-Pentamethyl-6-(2,3- -apoaarpropoxgrjchroman im 40 ml Aethanol gibt man 4,9 f Ben-

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zyl-tert.-butylamin zu und erwärmt dieses Gemisch 3 Stunden auf 7o° C. Danach destilliert «an aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck Aethanol ab (bei Temperatur de· siedenden Vaeserbades) und den Rückstand löst man in 5o ml wasserfreien lether· Biese Lösung neutralisiert man mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung, naoh Abkühlen saugt man das &&&<&*. ^*»llieierte Produkt ab und kristallisiert es aus Aethanol um· Man erhält so 5 g 2,2,5f7|8-Pentamethyl-6-[5-(N-benzyl-H-tert.-butylamino)-2-hydro3cypropoxyJ ohromanhydroohlorid mit P. 214 - 215° C.

12. Ein Gemisch, von 11 g rohem 2,2,5,7,8-Pentamethy1-6-(2,3- -epoxypropoxy)ohroman, 5,8g Phtalimid und 4 Tropfen Pyridin in 7o ml Aethanol erhitzt man zum Sieden unter Rückfluss 6 Stunden· Nach Abkühlen auf 0° C saugt man aus dem Reaktionsgemisch das nicht umgesetzte Fhtalimid ab und verdampft das FiItrat unter vermindertem Druck zur Trockne. Den ölartigen Rückstand löst man in 45 ml Aethanol, die Lösung versetzt man nit 8,4 g 5o S^igen Hydrazinhydrat und erhitzt das Reaktionsgemisoh 3o Minuten zum Sieden· Danach setzt man dem noch warmen Gemisch I2o ml gesättigter äthanolischer Chlorwasserstofflösung zu und setzt das Erhitzen zum Sieden noch 45 Minuten fort. Naoh Abkühlen saugt man das ausgeschieden· . Phtalylhydrazid ab und wäscht es mit Aethanol· Die vereinig-

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• ie -

ten Filtrate verdampft man unter verminderte* Druck zur Trockne, den Rücketand verdünnt man mit 25o ml Wasser und 2oo ml Aether und nach Auflösen trennt man die ätherische Schicht ab· Sie wässerige Schicht schüttelt man noch einmal mit Aether aus und macht sie mit etwa Io Seiger NaOE-Lösung alkalisch. Die in Freiheit gesetste Base extrahiert man mit Aether, den Extrakt wäscht man mit Wasser und trocknet ihn * mit wasserfreiem latriumsulfat· lach Abdestillieren von Aether, gegen Ende im Vakuum, erhält man 2,2,5»7»8-Pentameth7l-6-(3-aBino-2-hydroxypropoxy)chroman.

Zu einer Lösung von 2,9 g äer obigen Base in 2o ml Methanol gibt man 3 ml Aceton zu und nach etwa 15 Minuten setzt man hierzu unter Rühren und Kühlen auf eine temperatur von höchstens 2o° C portionsweise insgesamt o,9 g Hatriumborohydrid. Das Reaktionsgemiach rührt man dann ohme Kühlen noch weiter· ) 2 Stunden, wobei die Temperatur von selbst auf etwa 3o° C steigt· Aus dem Eeaktionsgemisch destilliert man unter vermindertem Druck Methanol ab und dem Bückstand vermischt man mit loo ml Wasser und loo ml Aether. lach Lösen des Bückstande· trennt man die ätherische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über natriumsulfat· lach Abdestillieren von Aether, gegen Ende im Vakuum» löst man den Bücketand in 3o ml Petroläther und lasst ihm bei 0° c kristallisieren· Das aus-

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kristallisiert· Produkt saugt sau ab, wäscht es Mit Petroläther und trocknet es. Man gewinnt 1 g 2,2,5,7,8-Pentaaethyl-6-( 3-isopropy lamino-2-hydroaqrpropo3cy) ohroman »it F. 115 - 118° C, welches Bit dem nach Beispiel 6 hergestellten Stoff identisch ist·

Pharaakologische Eigenschaften tor 2»2»5»7»e-Panta- »ethyl-6-(3-isopropyla»iao-2-hydro33rpropozy)ohroman (nachfolgend als Oaeoaipranol be«eichnet)

Akute Tozioität (LS 5o) Tierart Teral>reichiiageart

	Intrarexös ■g/kg	Per os ■βΛβ
Mäuse	64	670
Satte»	- —	55oe

Zur parenteralen Yerabreiohung wurde; Crosipranol in For» der wässerigen Löeung leinmu Tartarats rerwendet. Die orale ToxLeität zeigt einen grossenordnungssjiissigen Unter-

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- 2ο -

»chied zwischen Mäusen und Ratten, bei letzteren ist der Stoff »ehr wenig toxisch·

Gefäßerweiternde Wirkung auf isoliertem Meersohwcinchenherz

Die Gefä»βerweiternde Wirkung de· Cromipranol wurde auf eines Meereohweinohenher»präparat naoh Langendorff (isoliertes Heerschweinohenherz), welches bei 37 C Bit Locke-Lösung durchwasohen und nit Sauerstoff gesättigt wurde, bewertet. Croiiipranol wurde in yerschiedenen Konzentrationen 4 Hinuten lang infundiert. Der Durchfluss durch das Präparat wurde registriert und dessen Veränderungen in relatiren Zahlen ausgedrückt. Die Zahlen geben den Durchschnittswert von je fünf Präparaten an·

Dosis in yug/ 1 al Durchflusserhöhung in %

lojo _s 3 ο 5,o 27

l,o 11

o,5 2,5^

Cromipranol erhöhte den Koronardurchfluss um isolierten Heerschweinchenherz.

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Einfluss auf den experimentellen Myokardinfarkt

Bei Kaninehen verursacht das Unterbinden des absteigenden Zweiges der linken Koronararterie in der Nähe der Verzweigung eine Ischämie mit nachfolgendem Myokardinfarkt. Cromlpranol wurde den Versuchstieren in einer Tagesdosis von 2o mg/kg per os gegeben, und zwar am letzten Tag vor der Operation, am Operationstag und an zwei nachfolgenden Tagen. Es wurde die Beeinflussung der Überlebenszeit, der Allgemeinzustand, das EKG-Bild und der Serumspiegel der Glutamo-Oxalessigsäure- und (slutamo-Brenztraubensäuretraneaminaee (8G0T, SGFT) und der Laoticodehydrogenase (LIS) ermittelt. Während bei der Kontrollgruppe am Operationstag 60 Jt und bis zum dritten Tag nach der Operation loo fi der Tiere eingingen, überlebten nach Verabreichung des Cromipranol am dritten Tag nach der Operation noch 75 J» der Versuchstiere, (nur 25 % gingen ein). Auch in weiteren Parametern zeigte sich die günstige Heilwirkung des. Stoffes, es kam zum Rückgang der pathologischen Veränderungen im EKG-Bild, zur Besserung des postoperativen Zustandes und zur Senkung der erhöhten SGOT-, SGPT- und LIB-Vert·.

Das Überleben der elektrischen Myokardaktivität bei Asphyxie

In einer modifizierten Methodik nach Strubelt wird den mit

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Urβthan anästhesierten Mäusen (2,0 g/kg i.p.) Gallamin in einer Gabe von loo mg/kg i«7. verabreicht und nach Atemstillstand wird die Zeit vom letzten Atem bis zum Verschwinden der oscillograph! ach verfolgten EKG-Aktivität bewertet. Croaipranol wurde 8 Minuten vor flailaain gegeben. In einer Gabe von l,o mg/kg i.p. bewirkte der Stoff eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit von 142 Sekunden (ill * 174) bei Kontrollen auf 345 (226 j 476) Sekunden bei der Versuohsgruppe»

EKG-Registrierung nach Lysinvasopreeein

Bei nicht anästhesierten Kaninchen verursacht die intravenöiiYerabreichung von 1 E./kg Lysinvasopressin derartige EEG-Veränderungen, die «an als koronar-ischäaisohe bezeichnen kann· Cromipranol in einer Gabe von Io Mol/leg i.V., 5 Minuten vor Lyainvaaopreasin gegeben dämpft diese Veränderungen und zeigt auch eine gewisse antiarrhytnedache Wirkung.

Alpha-adrenolytiache Wirkung

Alpha-Adrenolytika, wie Phentolamin, antagonieieren die Eontraktion der "Vas deferens" der Hatte in vitro nach der Verabreichung von Adrenalin· Ceomipranol hemmt die Adrenalinkontraktion der "Yaa deferena" der Hatte in Gaben von Io KoI umd lo"⁵ Hol/20 si dee Badea. Sc besitzt also eine alphaaxlrenolytische Wirkung, weiche schwächer ist als diejenige

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dei Phentolamin» oder Propranolol.

Blutdruck

Croaipranol übt bei anästhesierten noraotensiven Ratten und Katzen in einer Gabe τοη 2o mg/kg keinen Einfluss auf den Blutdruck aus. Bei nicht anästhesierten noraotensiren Hunden in einer Gabe τοη Io »g/kg i.r. oder 25 «g/kg i.V. bewirkt Cromipranol lediglich eine Torübergehende Blutdruckeenkung um 2o - 4o Jfc, welohe in Io Minuten abklingt. In einer Gabe τοη 3oo ng/kg per ob setzt CroBipranol den Blutdruck svisohen der zweiten bis fünften Stunde nach Verabreichung u» 2o - 3o herab und bewirkt eine Pulsfrequenzerniedrigung um 25 %o Sas EKG-Bild bleibt unverändert.

Die Ergebnisββ der Teste beweisen folgendest Cromipranol besitzt koronarerweiternde Wirkungen, beeinflusst günstig den experimentellen Myokardinfarkt und Terlängert das tiberleben des Herzmuskels bei Aephyxie. Ausserdem zeigt es eine schwaohe alpha-adrenolytische Wirkung, was einerseits nioht störend wirkt, andererseits jedoch keine besondere Bedeutung hat·

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Claims (1)

1. Patentansprüche t

   1. leue Chromanderirate der alIge«» inen Formel I

   vorin £ ein Wasserstoffatem oder einen geraden oder rerzveigten Alkylreet mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, B ein Vasserstoffatom oder eine Methylgruppe, α ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylreet mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cykloalkylreet mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Substituenten JT" und X, gegebenenfalls zusammen mit einer -C-C-C, -C-O-C- oder -C-H-C-Bindung yerknüpft, mit dem Stickstoffatom einen heterocyklischen Ring bilden können, sowie deren Additionsealze mit anorganischen und organischen Säuren.

   2· 2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-(_>3-ieopropylamino-2-hydroxypropoiy)-chroman. und dessen Hydrochlorid^Öxalat und Tartar at.

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   3· 2,2,5»7»8-P*ntw|ethyl-6-(3~tert.-butylMiino-2-hydrox3rpropoxy)-ohroman und dessen Oxalat.

   4· Verfahren zur Herstellung τοη neuen Chromanderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dafi «an eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   CH

   worin B und R dasselbe wie in Formel I, T eine Hydroxygruppe und Z «in Chlor- oder Bromatom bedeutet, oder diese Substituenten zusammen rerknüpft eine Oxidbrüoke - 0- bilden, mit einer Iminorerbindung der allgemeinen Formel III

   _XJ (III)

   worin Jr und Z dasselbe wie in Formel I oder den Phtmlsänre- oder Bernsteinsäuerest bedeutet» umsetst, wonach man das entstandene Chromaaderirat, gegebenenfalls nach Hydrogenolyse oder Hydrolyse wnd / oder reduktirer Alkylierung durch leutralisation mit eimer amorfaniaohen oder organischem S&ure in das entsprechende Additiensal· fiberführt·

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   5. Verfahren nach Anspruch 4,
   dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Beaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer äquimolekularen oder überschüssigen Menge der Aminorerbindung der allgemeinen Formel III, vorin * und X dasselbe wie in Formel I bedeutet, in Wasser, in einem wässerigen oder wasserfreien Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bei Temperaturen τοη 0 bis loo C, rorzugsweise bei 2o bis 8o° C₁ durchführt.

   6· Verfahren nach Anspruch 4 und 5»
   dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Reaktion im einem geschlossenen Gefäss durchführt·

   7· Verfahren nach Anspruch 4»
   dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Beaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II, vorin die Substitucntcn T und S eine Ozidbrüok· -O- bilden, mit der Aminorerbindung der allgemeinen Formel III, worin JT und X den Thtalsättre-eoaer Bernsteinsaurerest bedeutet, in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bei Siedetemperatur de· Reaktionsgemische·, in Gegenwart einer organischen tertiären Base,

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   beispielsweise Pyridin, als Katalysator, durchführt, wonach man aus dem erhaltenen Produkt den Phtalsäure- oder Bernsteinsäurereet hydrolytisch abspaltet.

   Θ. Verfahren naoh Anspruch 4» 5 u&d 6, dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X^ die Bensylgruppe und X einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, vorzugsweise in Form der freien Base, der Katelytischen Debenzylierung durch Einwirkung τοη Wasserstoff, in Gegenwart eines Palladiumkatal;sators, unterwirfto

   9· Verfahren nach Anspruch 4» 5» 6 und 7» dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin α und X Wasserstoffatome bedeuten, der reduktiren Alkylierung mit einem komplexen Hetallhydrid in Gegenwart τοη mindestens einem Äquivalent Aceton, in einem wässerigen Alkenol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, unterwirft·

   Io. Verfahren, naoh Anspruch 9»
   dadurch gekennzeichnet,

   daß man als ein komplexes Metallhydrid Natriumborohydrid Terwendet.

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   11. Terfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß neu die reduktire Alkylierung durch Einwirkung Ton Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder Palladiuakatalysators, durchführt·

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