DE1543358B2 - Basisch substituierte 6,11-Dihydrodibenzo (b,e) oxepine bzw. -thiepine und ihre nicht toxischen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Basisch substituierte 6,11-Dihydrodibenzo (b,e) oxepine bzw. -thiepine und ihre nicht toxischen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE1543358B2 DE1543358A DE1543358A DE1543358B2 DE 1543358 B2 DE1543358 B2 DE 1543358B2 DE 1543358 A DE1543358 A DE 1543358A DE 1543358 A DE1543358 A DE 1543358A DE 1543358 B2 DE1543358 B2 DE 1543358B2
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(III)
— C — NH — R,
IO -
20
in der X eine Oxymethylen- oder Thiamethylen-Gruppe, R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- bzw. Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom bedeutet oder wobei R3 auch zusammen mit R2 eine Doppelbindung darstellen kann, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die — für den Fall, daß Y einen Valenzstrich vorstellt — auch eine gegebenenfalls acetylierte Hydroxygruppe tragen kann, Y einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom, Z einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepinen bzw. -thiepinen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und von deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Dibenzoxepin- bzw. -thiepin-Derivat der allgemeinen Formel II
45
R1 (II)
R2 R3 C R4
U
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
I
Α' — Υ — Ζ
wobei jeweils einer der beiden Reste U und W die Gruppe
60
65 halogenid- oder die Aldehydgruppe vorstellt, und R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, während A' eine im Vergleich zu A um 1 Kohlenstoffatom verkürzte Alkylenkette bedeutet, kondensiert, und das erhaltene Azomethin bzw. Säureamid in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene Verbindung I gegebenenfalls — sofern R5 ein Wasserstoffatom bedeutet — nachträglich in üblicher Weise am Stickstoffatom methyliert und gewünschtenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.
Die Erfindung betrifft basisch substituierte 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepine bzw. -thiepine der allgemeinen Formel I
CH2
bedeutet, während der andere eine Carbonyl-N-R5
Α—Υ —Ζ
in der X eine Oxymethylen- oder Thiamethylen-Gruppe, R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- bzw. Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom bedeutet oder wobei R3 auch zusammen mit R2 eine Doppelbindung darstellen kann, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die — für den Fall, daß Y einen Valenzstrich vorstellt — auch eine gegebenenfalls acetylierte Hydroxygruppe tragen kann, Y einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom, Z einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze.
Diese Verbindungen besitzen wertvolle Herz- und Kreislaufwirkungen, insbesondere vasodilatorische Eigenschaften, die in Vergleichsversuchen geprüft wurden. Da es keine chemisch ähnlichen Verbindungen dieser Wirkungsrichtung gibt, wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Xantinolnicotinat = 7-[2-Hydroxy-3-(N-methyI-/3-hydroxyäthyl-amino)-propyl]-theophyllin einerseits und andererseits das als /?-Rezeptorenstimulator bekannte DL-1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol herangezogen.
Das als Coronarmittel bekannte 3-(ß-Diäthylaminoäthyl) - 4 - methyl - 7 - äthoxy - carbonyl - methoxycumarinhydrochlorid ist als Vergleichssubstanz nicht geeignet, da seine Eigenschaften auf einem anderen Wirkungsmechanismus basieren.
Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den Versuchen geprüft:
Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und die in der Tabelle angegebenen Verbindungen Nr. 1, 4—6, 8, 9, 11—13, 15—20; die Verbindungen wurden meist als Salze verwendet (außer den Verbindungen Nr. 9, 12,16,17 der Tabelle sowie der Beispiele 2 und 3). .
Den Untersuchungen liegen folgende Überlegungen zugrunde: Ziel ist es, Stoffe zu finden, die das umlaufende Blutminutenvolumen erhöhen und damit zu einer Steigerung der peripheren Organdurchblutung führen. Dabei soll primär das Blutangebot an das Herz erhöht werden; die periphere Vasodilatation darf nur im Ausmaß des erhöhten Blutangebots erfolgen, so daß keine Senkung des arteriellen Druckes auftritt, wie sie bei reinen Vasodilatatoren zu erwarten ist.
Als Kriterium für die Bewertung der untersuchten Stoffe dient die maximale Zunahme des Blutzeitvolumens in der Aorta wacher Hunde nach oraler Applikation der Verbindungen.
Für die Prüfung der Verbindungen wurden Untersuchungen an wachen Hunden mit chronisch an der Aorta ascendens implantierten elektromagnetischen Flowmetern durchgeführt. Die Bestimmung der mechanischen Null-Linie erfolgte durch gleichzeitig chronisch implantierte Verschlußmanschetten oder durch exakte Justierung der Torschaltung des Elektro-Flowmeters.
Alle zu prüfenden Verbindungen wurden gelöst in Aqua dest. mit 5%igem Zusatz von »Lutrol 9« (Polyäthylenoxid, MG etwa 400). Die Substanzapplikation erfolgte mit dem Magenschlauch.
Die Dosierungen sind nicht einheitlich, weil zum Teil mit niederen Dosierungen begonnen und geprüft wurde, ob höhere Dosierungen eventuell zu einer Wirkung führen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Steigerung des Blutzeitvolumens in der Aorta
wacher Hunde gemessen mit chronisch
implantierten elektromagnetischen Flowmetern
Geprüfte Verbindung
Xantinolnicotinat..'...
DL-l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-
aminoäthanol
Beispiel 1
Nr. 15 der Tabelle ....
Beispiel 2 ,
Beispiel 2a ,
Beispiel 3
Nr. 1 der Tabelle
Nr. 5 der Tabelle
Nr.'9 der Tabelle
Dosis
mg/fcg,oral
25,0
5,0
Maximale
Zunahme
des Blutzeitvolumens
in %
gegenüber
der Kontrolle
(= 100%)
110
1,0 0
5,0 140
0,5 168
0,5 130
0,5 240
0,5 140
5,0 110
2,0 110
Geprüfte Verbindung
5		 Dosis
mg/kg,oral		 Maximale
Zunahme
des Blutzeit
volumens
in %
gegenüber
der Kontrolle
(= 100%)
Nr. 12 der Tabelle
Beispiel 3 a
Nr. 16 der Tabelle
Nr. 17 		3,0
0,5
0,5
0,5
1,0
0,5
2,0
0,5
0,5
1,0
1,0
5,0
2,0		 110
240
120
120
160
130
160
130
120
110 '
110
110
110
Beispiel. 3 b
15 Nr. 4 der Tabelle ..........
Nr. 6 der Tabelle
Nr. 8 der Tabelle
Nr. 11 der Tabelle
20 Nr. 13 der Tabelle
Nr. 18 der Tabelle
Nr. 19 der Tabelle
Nr. 20 der Tabelle
Ergebnisse
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß 25,0 mg/kg Xantinolnicotinat oral zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens von 100 auf 110% führen. Diese Steigerung ist in allen Untersuchungen gut reproduzierbar, so daß sie als Vergleichswert gelten kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu einer Erhöhung des Blutzeitvolumens, die diejenige von Xantinolnicotinat zum Teil ganz erheblich übertrifft. Dazu ist ferner zu berücksichtigen, daß die angewendeten Dosen der neuen Verbindungen 1 bis 2 Zehnerpotenzen niedriger liegen als die Dosis der Vergleichs-
verbindung. - -.·..·.: ::
Verabreicht man wachen Hunden unter den gleichen Bedingungen, unter denen die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft wurden, 1 mg/kg DL-l-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol oral, so
kann keinerlei Wirkung auf den Kreislauf festgestellt werden. Das liegt daran, daß DL-l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol außerordentlich schnell metabolisiert wird und keine hinreichenden Blutspiegel nach parenteraler Gabe auftreten. Die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen haben also gegenüber dieser bekannten Substanz den ganz entscheidenden Vorzug, daß sie sehr gut resorbiert und nur langsam metabolisiert werden.
Die basisch substituierten 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine bzw. -thiepine der oben angegebenen allgemeinen Formel I und deren nichttoxische Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Dibenzoxepin- bzw. -thiepin-Derivat der allgemeinen Formel II
.-..·■
110
R2 R3-C-R4
U
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III W
I (HI)
Α' —Υ —Ζ
wobei jeweils einer der beiden Reste U und W die Gruppe ι
-C-NH-R5
IO
bedeutet, während der andere eine Carbonylhalogenid- oder die Aldehydgruppe vorstellt, und R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z die oben angegebene Bedeutung haben, während A' eine im Vergleich zu A um 1 Kohlenstoffatom verkürzte Alkylenkette bedeutet, kondensiert und das erhaltene Azomethin bzw. Säureamid in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene Verbindung I gegebenenfalls — sofern R5 ein Wasserstoffatom bedeutet — nachträglich in üblicher Weise am Stickstoffatom methyliert und gewünschtenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III wird unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei zweckmäßigerweise geeignete Kondensationsmittel zugesetzt werden, d. h., man sorgt in üblicher Weise dafür, daß das bei der Reaktion abgespaltene Wasser entfernt wird bzw. man fügt zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs Basen zu.
Die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Azomethine bzw. Säureamide werden anschließend in üblicher Weise zu den Verbindungen I reduziert, wobei insbesondere komplexe Metallhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid) oder aber die katalytische Hydrierung zur Anwendung kommen. Eine vorteilhafte Verfahrensvariante besteht darin, daß man die Kondensation der Verbindungen II und III mit der anschließenden Reduktion kombiniert, d. h., die Carbonylverbindung wird in Gegenwart des entsprechenden Amins reduziert.
Die nachträgliche N-Methylierung (falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt) kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd, durch Formylierung und anschließende Reduktion mittels komplexer Metallhydride oder durch Umsetzung mit Methylhalogeniden.
Die basisch substituierten 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine bzw. -thiepine können mit Hilfe entsprechender anorganischer oder organischer Säuren in üblicher Weise in die entsprechenden nichttoxischen Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronensäure in Frage.
B e i s ρ i e 1 1
N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)-äthyl]-1 -phenyl-2-aminopropan-hydrochlorid
5,5 g 11 - (2 - Aminoäthyl) - 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]oxepin (0,23 Mol) werden mit 4,7 g Phenylaceton (0,035 Mol) und 75 ml Benzol 1 Stunde im Wasserabscheider erhitzt. Anschließend dampft man ein, nimmt den Rückstand in 75 ml Methanol auf und reduziert das erhaltene Azomethin durch zweimalige Zugabe von insgesamt 2,27 g Natriumborhydrid (0,06 Mol). Nach halbstündigem Rühren unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abgedampft und der verbleibende Rückstand nach Zugabe von Wasser ausgeäthert. Aus der getrockneten ätherischen Lösung fällt man anschließend durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid des N-[2-(6,l 1-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin - 11 - yl) - äthyl] - 1 - phenyl-2-amino-propans aus, das dann aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 6,8 g (75,6% der Theorie), Schmelzpunkt der Verbindung: 211 bis 212°C.
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten Verbindungen, wobei die Herstellung der dort angegebenen Salze in üblicher Weise durch Zugabe der entsprechenden Säure erfolgt; die freien Basen können aus den Salzen in üblicher Weise durch Behandlung mit Alkali isoliert werden. Bei den Verbindungen Nr. 2, 9, 12, 16, 17 und 21 fallen die freien Basen nach Eindampfen der ätherischen Lösung direkt an.
Nr. Chemische Bezeichnung Base (Kp.) Salz (Fp.) Ausbeute)
(%)
1 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- ■ ·' 238—240" 85
äthyl]-l-phenyl-1-aminoäthan Hydrochlorid
2 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- 228—23270,15 : _— 68
äthyl]-l-(2-methoxy-phenyl)-2-aminopropan
3 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- — amorph 69
äthyl]-1 -(3-hydroxy-phenyl)-1 -aminoäthan Hydrochlorid
. 4 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)- — 226—227° . 89
.. ■ .■ äthyl]-1 -(2-hydroxy-phenyl)-1 -aminopropan Hydrochlorid
5 : ' N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- — 154—155" 90
äthyl]-1-phenyl-3-aminobutan Maleinat
6 N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- -— 137° 86
äthyl]-1-(3-methoxy-phenyl)-2-aminopropan Maleinat
7 N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- — 165—166" 80
äthyl]-1 -phenyl-2-aminopentan Maleinat
8 N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- — 239—240· 63
äthyl]-l-phenyl-3-methyl-2-aminobutan Hydrochlorid
9 N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- Fp. 164-165" — 93
äthy!]-l,2-diphenyl-l-hydroxy-2-aminoäthan
Fortsetzung
Nr. Chemische Bezeichnung Base (Kp.) Salz (Fp.) • Ausbeute)
(%) ''
10 N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- 245—250°/0,6 ' 156—157° ■: g] .:
äthyl]-1,2-diphenyl-2-aminoäthan Maleinat
11 N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- — 172—173° ; ■■■: 88 .:"-
äthyl]-1-phenyl-2-aminohexan . !Maleinat
12 N-[l-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- 220—228°/0,l .. . ■ — ■■ . . ■;·''62'.'ν'.;
butyl-2]-l-phenyl-2-aminopropan
13 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- Π8-τΪ20° Y;65 ';■:■·.
äthyl]-1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-aminopropan : · ■ . ..: · : ·■ · : Maleinat
14 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- . .. — :.■■: . 204—205° ; 63
äthyl]-l-(4-methoxy-phenyl)-2-aminopropan ' Hydrochlorid
15 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- 235—236° .■ -74;: "■;;
äthyl]-l-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)- ·■■ ' ' "■ '■ ' ■''-■ " ■ Hydrochlorid
2-aminopropan
16 N-[2-(2-Methyl-6,l l-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin- 230—23470,3 ■—' ·'. 72 '.;
11-yl)-äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan
17 N-[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]- 230—23270,3 .—. ..76; ■'■■■■
oxepin-11 -yl)-äthyl]-1 -phenyl-2-aminopropan
18 N-[2-(2-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]- — 225—226° 62
oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan Hydrochlorid
19 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- 220—222°/0,2 145° 52
äthyl]-1 -phenoxy-2-aminopropan Maleinat
20 N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- — 249—251° 83
äthyl]-1 -phenyl-1 -aminopropan Hydrochlorid
21 N-[2-(2-Methoxy-6,11 -dihydro-dibenzo[b,e]- 212—22070,1 — 65
oxepin-11 -yl)-äthyl]-1 -phenyl-1 -aminopropan
Beispiel 2
d,l-threo-N-[2-(6,l 1-Dihydro-
dibenzo[b,e]oxepin-11 -yliden)-äthyl]-1 -phenyl-
1 -hydroxy-2-aminopropan
11,8 g 6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yliden acetaldehyd (0,05 Mol) werden mit 7,5 g Norpseudoephedrin (0,05 Mol) in 75 ml Benzol erhitzt, wobei gleichzeitig das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den verbleibenden Rückstand in 75 ml Methanol auf und reduziert durch portionsweise Zugabe von 5,67 g (0,15MoI) Natriumborhydrid. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung wird das Lösungsmittel weitgehend abgedampft. Man versetzt mit 200 ml Wasser, äthert aus, trocknet, dampft das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Ausbeute: 14,2 g (76% der Theorie); Schmelzpunkt 131 bis 132°C.
Der oben als Ausgangsverbindung verwendete 6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin - 11 - ylidenacetaldehyd ist durch Umlagerung von 11-Hydroxy-11 - äthinyl - 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]oxepin (F. 93 bis 94°C; und das durch Umsetzung von 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepinon-ll mit Acetylen und Natrium in fluss. Ammoniak erhalten worden ist) in schwefelsaurer, wäßrig-alkoholischer Lösung (30 Minuten Reaktionszeit) in 82%iger Ausbeute dargestellt worden; Kp.Oh: 177 bis 179"C.
In analoger Weise erhält man
a) das d,l-erythro-N-[2-(6,11 - Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin - 11 - yliden) - äthyl] - 1 - phenyl-
1-hydroxy-2-aminopropan (F. 107 bis 108°C; Hydrochlorid: F. 243° C; Ausbeute 68% der Theorie) und
b) das N-[2-(6,ll - Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-1 l-ylidenäthyl]-l-phenyl-2-aminopropan (Kp.O3: 217 bis 219°C; Hydrochlorid: F. 234°C; Ausbeute 88% der Theorie).
Beispiel 3
d-threo-N-[2-(6,l 1-Dihydro-
dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-
N-methyl-1 -phenyl-1 -hydroxy-2-aminopropan
19 g 6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin - 11 - ylessigsäure (0,075 Mol) werden mit 11 ml Thionylchlorid (0,15MoI) in 100 ml Chloroform 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man ein, um das überschüssige Thionylchlorid zu vertreiben und versetzt dann mit 33 g d-Pseudoephedrin (0,2 Mol) in 100 ml Chloroform. Das Gemisch wird 4 Stunden
. zum Sieden erhitzt. Vom ausgeschiedenen Pseudoephedrin-Hydrochlorid saugt man ab, schüttelt die Lösung mit verd. Salzsäure und Wasser aus, trocknet und dampft ein.
Der ölige Rückstand des N-(6,l 1-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-1 l-yl)-acetyl-pseudoephedrins erweist sich im Chromatogramm als einheitliche Substanz und wird in dieser Form weiterverarbeitet. Ausbeute 28,7 g (95,6% der Theorie).
22 g des oben beschriebenen Amids (0,055 Mol) werden in 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther mit 3,13 g Lithiumaluminiumhydrid (0,0825 Mol) 4 Stunden auf 40'C erwärmt. Anschließend zersetzt man mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, saugt die ausgeschiedenen Hydroxide ab und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufge-
409 548/363
nommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhält 1.4 g (60% der Theorie) eines amorphen Hydrochlorids des d - threo - N - [2 - (6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin-11 -yl)-äthyl]-N-methyl-1 -phenyll-hydroxy-2-aminopropans. Die hieraus mit Natronlauge in Freiheit gesetzte Base wird im Hochvakuum destilliert, wobei man die Base vom Kp.O2: 226 bis 228° C erhält.
Die oben als Ausgangsprodukt verwendete 6,11 -Dihydro -dibenzo[b,e]oxepin-11 -yl-essigsäure ist auf folgende Weise hergestellt worden:
Durch zweistündige Reaktion von 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepinon(li) mit tert.-Butylacetat in Gegenwart von Diäthylamino-magnesiumbromid als Kondensationsmittel in ätherischer Lösung erhält man den M -Hydroxy-6,11 -dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-11-yl-essigsäurertert.-butylester vom F. 87 bis 880C; Ausbeute 92% der Theorie. Die 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-l 1-yliden-essigsäure wird in 80%iger Ausbeute durch dreistündiges Erwärmen dieser Hydroxyverbindung auf 40° C in Eisessig unter Zusatz von 48%iger Bromwasserstoffsäure erhalten, F. 182 bis 183° C. Wenn an Stelle des Eisessig/Brom-■ wasserstoff-Gemisches alkoholische Salzsäure verwendet wird, erhält man den 6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yliden-essigsäure-tert.-butylester vom F. 85 bis 860C. Ausbeute 75 bis 85% der Theorie. 6,11-Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin -11- yl - essigsäure - tert.-butylester wird dann durch Reduktion der vorstehenden ungesättigten Verbindung mit amalgamiertem Aluminium und Wasser in ätherischer Lösung erhalten; Kp-O-2: 160 bis 163° C; Ausbeute etwa 90% der Theorie. Durch Verseifung dieses Esters (2 Stunden bei 90° C) mit einem Gemisch von Eisessig/6 n-Salzsäure (10:1) erhält man in 88- bis 95%iger Ausbeute die 6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin -11 - yl - essigsäure vom F. 114 bis 115°C.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von 1-Ephedrin
a) das 1 - erythro - N - [2 - (6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-N-methyl-l-phenyll-hydroxy-2-aminopropan (Kp.0-1: 236 bis 240°C, Ausbeute 65% der Theorie). Durch zweistündiges Erhitzen in Acetanhydrid (100° C) erhält man hieraus
b) die 1-Acetoxy-Verbindung (Kp.o_,: 227 bis 228° C, Ausbeute 56% der Theorie).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Basisch substituierte 6,11 -Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine bzw. -thiepine der allgemeinen Formel I
C-R4
CH2
N-R,
Α —Υ —Ζ
(D
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