DE1543358A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkyl-Derivate des 6,11 Dihydrodibenzo [(be)]oxepins bzw.-thiepins und ihrer Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkyl-Derivate des 6,11 Dihydrodibenzo [(be)]oxepins bzw.-thiepins und ihrer SalzeInfo
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Description
C. F. Boehringer & Soehne
GmbH
Mannheim
Mannheim
"Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkyl-Derivate des
6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepins bzw. -thiepins und ihrer Salze
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkyl-Derivate des 6,11-Dihydrodibenzo[b,ejoxepins
bzw. -thiepins der allgemeinen Formel I
(D*
A-Y-Z
in welcher bedeuten:
X eine Oxymethylen- oder Thiamethylen-Gruppe,
R, Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl-, Alkoxy- bzw. Trifluormethylgruppe,
R2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe,
-A
909837/1579
R- Wasserstoff, wobei R- aber auch zusammen mit Rp
eine Doppelbindung darstellen, kann,
Ru und Rr Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
A eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Arylreste substituierte Alkylenkette, die - für den Fall, daß
Y einen Valenzstrich vorstellt - auch eine gegebenenfalls acylierte Hydroxygruppe tragen kann,
Y einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom oder einen gegebenenfalls alkylierten Iminorest,
Z einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl- oder Trifluormethyl-Gruppen substituierten
Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Rest.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen I wertvolle Herz- und KreislaufWirkungen aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Aminoalkyl-Derivate
des o,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepins bzw. -thiepins ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
Dibenzoxepin- bzw. -thiepin-Derivate der allgemeinen Formel II
(II)
R^-C-Rh
? ,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
A1
909837/1579
wobei jeweils einer der beiden Reste U und W die Gruppe -C-NH-Rj- bedeutet, während der andere eine
Carbonyl- oder Carboxyl-Funktion vorstellt, und R1, t
R , R.,, Ru, R_, X, Y, Z die oben angegebene Bedeutung
haben, während A' eine im Vergleich zu A"um 1 C-Atom
verkürzte Alkylenkette vorstellt,
zur Kondensation bringt und die erhaltenen Zwischenprodukte
reduziert, worauf man die Verbindungen I gegebenenfalls sofern Rj- ein Wasserstoffatom bedeutet - nachträglich in üblicher
Weise am Stickstoffatom alkyliert und gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
Zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens werden also .
z.B. Amine der Formel IHa
HN — Rc * 5
(IHa)
A — Y—Z
mit Aldehyden der Formel Ha
(Ha)
CHO
oder mit den reaktiven Derivaten entsprechender Carbonsäuren
•A 909837/1579
der Formel Ha'
(Ha')
kondensiert. In Umkehrung dieser Reaktion kann man aber auch Amine der Formel Hb
R3-C-R4
(Hb)
HN-R1.
mit Aldehyden der Formel
CHO
A1 — Y Z
(HIb)
bzw. entsprechenden Ketonen oder Carbonsäure-Derivaten zur Kondensation bringen. Als reaktive Carbonsäure-Derivate kommen
iU Oft,
909837/T579
vorzugsweise die Säurehalogenide in Betracht. Die Umsetzung der Verbindungen II und III wird unter Erhitzen in einem inerten
Loesungsmittel durchgeführt, wobei zweckmäßig geeignete Kondensationsmittel
zugesetzt werden; d.h. man sorgt in üblicher Weise dafür, daß das bei der Reaktion abgespaltene Wasser entfernt
wird, bzw. man fügt zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs
Basen zu (z.B. einen Überschuß des Amins lila).
Die in der ersten Stufe des erfiridungsgemäßen Verfahrens erhaltenen
Azomethine bzw. Säureamide werden anschließend in üblicher Weise zu den Verbindungen I reduziert, wobei insbesondere komplexe
Metallhydride (z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid) oder aber die katalytische Hydrierung zur Anwendung kommen. Eine
vorteilhafte Verfahrensvariante besteht darin, daß man die Kondensation
der Verbindungen Ha und IHa bzw. Hb und IHb mit der
anschließenden Reduktion kombiniert, d.h. die Carbonylverbindungen
,in Gegenwart der Amine reduziert.
Die nachträgliche N-Alkylierung der Verfahrensprodukte der allgemeinen
Formel I (falls R^ = Wasserstoff) kann in üblicher Weise
erfolgen, z.B. durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart entsprechender
Aldehyde, durch Acylierung und anschließende Reduktion mittels komplexer Metallhydride oder durch Umsetzung mit den entsprechenden
Alkylhalogeniden.
Die basischen Verfahrensprodukte lassen sich mit Hilfe anorganischer
oder organischer Säuren in bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen z.B. in Frage
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und als
organische Säuren z.B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronensäure.
Die oben als Ausgangsprodukte erwähnten Aldehyde der Formel Ha
•A
909837/1579
909837/1579
koennen z.B. durch Ä'thinylierung von Ketonen der Formel IV
(IV)
und anschließende Meyer-Schuster-Reaktion der erhaltenen Carbinole V
(V)
hergestellt werden; bei den auf diese Weise gewonnenen Aldehyden Ha bilden Rp und R~, zusammen eine Doppelbindung.
Aldehyde der Formel Ha, bei denen Rp und R, je ein Wasserstoffatom
bedeuten, koennen unter alkalischen Reaktionsbedingungen durch Umsetzung von cyclischen Diphenylmethanderivaten der
Formel VI mit einem Acetal des Chloracetaldehyds unter Bildung von Zwischenprodukten der Formel VII erhalten werden.
(VI)
(VII)
9H2 ..O-Alkyl
CHi
O-Alkyl
90983/Σ/1579
O/W.
—Τ—
Die als Ausgangsprodukte benoetigten Carbonsäuren der Formel Ha erhält man z.B. durch Umsetzung von Ketonen der Formel IV mit
einem Fettsäureester (beispielsweise tert. Butylacetat) in Gegenwart
eines alkalisehen Kondensationsmittels. Die hierbei als Zwischenprodukte gebildeten Hydroxyester der Formel VIII
(VIII)
COO-Alkyl
lassen sich durch vorsichtige saure Hydrolyse in die gewünschten Carbonsäuren der Formel Ha', in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet,
umwandeln. Unter kräftiger Hydrolyse (z.B. Eisessig, un Salzsäure) erreicht man eine Wasserabspaltung und Verseifung
unter Bildung von Carbonsäuren der Formel Ha', in der Rp und R
zusammen eine Kohlenstoffbindung bilden. Schließlich kann man auch zunächst unter wasserfreien Bedingungen (z.B. alkoholische
Salzsäure) eine Wasserabspaltung bewirken, dann die C-C-Doppel-Dindung
reduzieren (z.B. mit amalgamiertem Aluminium) und anschließend unter wäßrig-sauren Reaktionsbedingungen durch Verseifung
die Carbonsäuren der Formel Ha1, in der Rg und R-, Wasserstoff
bedeuten, herstellen.
Die als Ausgangsprodukte benoetigten Amine der Formel Hb werden
nach dem Verfahren der Patentanmeldung B 86 I65 IVb/12 ο hergestellt.
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutert.
■j.\J CAlZu-IAL
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N-[2-(6,11-Dihydro-dibenzo
\b,
e]oxepin-11-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-amino·
propan
5,5 g ll-(2-Aminoäthyl)-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin (0,23 Mol)
werden mit 4,7 g Phenylaceton (0,035 Mol) und 75 ml Benzol eine
Stunde im Wasserabscheider erhitzt. Anschließend dampft man ein, nimmt den Rückstand in 75 ml Methanol auf und reduziert das erhaltene
Azomethin durch zweimalige Zugabe von insgesamt 2,27 g Natriumborhydrid (0,0ό Mol). Nach halbstündigem Rühren unter Rückfluß
wird das Loesungsmittel abgedampft und nach Zugabe von Wasser ausgeäthert. Aus der getrockneten ätherischen Loesung fällt man
anschließend das Hydrochlorid des N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]~
oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-amino-propans aus, das aus Isopropanol umkristallisiert werden kann. Ausbeute: 6,8 g
(75,6 % d.Th.); Schmelzpunkt 211-212°.
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten
Verbindungen:
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(O
IO 00
to
cn
(O
| Chemische Bezeichnung | Base (Kp.) | Salz (Fp.) | Ausbeute |
| N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl]-1-phenyl-l-aminoäthan |
238-240° Hydrochlorid |
85 % | |
| N-[2-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl ] -1- (2-methoxy-phenyl )-2-arninopropan |
228-232°/0,15 | - | 68 % |
| N-[2-(6j11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl]-1-(3-hydroxy-phenyl)-1-aminoäthan |
- | amorph Hydrochlorid |
69 % |
| N-[2-(6,11-Dihydro-dibenzoΓb,e]oxepin-11-yl)- äthyl ] -1- (2-hydroxy-phenyl) -1-aminopropaTi |
- | 226-227° Hydrochlorid |
Λ 89 fo |
| N-[(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl]-l-phenyl-3-aminobutan |
- | '154-155° Maleinat |
90 % |
| N-[(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl]-l-(5-methoxy-phenyl)-2-aminopropan |
- | 137° Maleinat |
86 % |
| N-[(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl3-l-phenyl-2-aminopentan |
- | 165-166° Maleinat |
80 % |
| - N-[(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl ] -l-phenyl-3-lΏethyl-2-aminobutan |
- | 239-240° Hydrochlorid |
63 % |
| N-[(ojll-Dihydro-dibenzotbjeloxepin-ll-yl)- äthyl]-l,2-diphenyl-l-hydroxy-2-aininoäthan |
Pp. 164-165° | - | 93 % |
| N-[(6,ll-Dihydro-dibenzotb^e]oxepin-11-yl)- äthyl]-l,2-diphenyl-2-aminoäthan |
245~250°/0:,6 | 156-157° Maleinat |
81 % |
cn -o·
CO CO cn OO
Tabelle (Fortsetzung)
O (D OO CO
| Chemische Bezeichnung | Base (Kp.) | Salz (Fp.) | Ausbeute |
| N-[(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl]-l-phenyl-2-aminohexan |
- | 172-173°. Maleinat |
83 % |
| N-[1-(6,11-Dihydro-dibenzo[ b, e ]oxepin-11-yl)- butyl-2]-l-phenyl-2-aminopropan |
220-228°/0,l | - | 62 % |
| N-[2-(6j11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl]-l-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-aminopropan |
- | 118-120° Maleinat |
65 % |
| N-[2-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl]-l-(4-methoxy-phenyl-2-aminopropan |
- | 204-205° Hydrochlorid |
63 % |
| N-[2-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl ]-l-(4-hydroxy-3-rnethoxy-phenyl)-2-amino- propan |
235-236° Hydrochlo rid |
I^ %
K |
|
| N-[2-^-Methyl-öjll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin- 11-yl )-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan |
23θ-234°/ο,3 | - | 72 % |
| N-[2-(2-Methoxy-6,11-dihydro-dibenzotb,e]- oxepin-11-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan |
230-232°/0,3 | - | 76 % |
| N-[2-(2-Chlor-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]- oxepin-11-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan |
- | 225-226° Hydrochlorid |
62 % |
| N-[2-(6,ll-DihydrQ-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)- äthyl]-l-phenoxy-2-aminopropan |
220-222°/0,2 | 145° Maleinat |
52 % |
| N-[2-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)- äthyl]-1-phenyl-l-aminopropan |
- | 249-251° Hydrochlorid |
83 % ' |
| N-[2-(2-Methoxy-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]- oxepin-11-yl)-äthyl]-1-phenyl-l-aminopropan |
212-220°/0,l | - | H1 65 % \ |
d,l-threo-N-r2-(6Jll-Dihydro-dibenzorbJe1oxepin-ll-yliden)-äthyl]-lpgenyl-l-hydroxy-2-aminopropan
,
11,, 8 g o^ll-Dihydro-dibenzoCb^eloxepin-ll-yliden-acetaldehyd
(0,05 Mol) werden mit 7,5 g Norpseudoephedrin (0,05 MoI) in
75 ml Benzol erhitzt, wobei gleichzeitig das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird. Nach Abdampfen des Loesungsmittels
nimmt man in 75 ml Methanol auf und reduziert durch portionsweise Zugabe von 5,67 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid. Nach einstündigem
Erhitzen unter Rückflußkühlung wird das Loesungsmittel weitgehend
abgedampft. Man versetzt mit 200 ml Wasser, äthert aus, trocknet, dampft das Loesungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand
aus Isopropanol um. Ausbeute: 14,2 g (76 % d.Th.); Schmelzpunkt
Der als Ausgangsverbindung verwendete 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-11-yliden-acetaldehyd
wird durch Umlagerung von ll-Hydroxy-ll-äthinyl-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin (Pp. 93-94°;
erhalten durch Umsetzung von 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepinon-ll
mit Acetylen und Natrium in fluss. Ammoniak)in schwefelsaurer, wässrig-alkoholischer Loesung (J>0 Minuten Reaktionszeit) in
82 >Siger Ausbeute dargestellt; Kp. : 177-179°.
0,6
In analoger Weise erhält man d,l-erythro-N-[2-(6,ll-Dihydroüibenzo[b,e]oxepin-ll-yliden)-äthyl3-l-phenyl-l-hydroxy-2-aminooropan-(Fp.
107-108°; Hydrochlorid: Fp. 2^3°; Ausbeute 68 % d.Th.)
und N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e1oxepin-ll-yliden-äthylj-lphenyl-2-aminopropan
(Kp. Q ,: 217-219°; Hydrochlorid: Pp. °
Ausbeute 88 % d.Th.).
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BeispielJ " -
* Ii
d-threo-N-[2-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-N-methyl-l-phenyl-l-hydroxy-2-aminopropan
19 g 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl-essigsäure (0,075 Mol)
werden mit 11 ml Thionylchlorid (0,15 Mol) in 100 ml Chloroform drei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man ein, um
das überschüssige Thionylchlorid zu vertreiben und versetzt dann mit 53 g d-Pseudoephedrin (0,2 Mol) in 100 ml Chloroform. Das
Gemisch wird vier Stunden zum Sieden erhitzt. Vom ausgeschiedenen Pseudoephedrin-Hydrochlorid saugt man ab, schüttelt die Loesung
mit verd. Salzsäure und Wasser aus, trocknet und dampft ein.
Der oelige Rückstand des N-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-acetyl-pseudoephedrins
erweist sich im Chromatogramm als einheitliche Substanz und wird in dieser Form weiterverarbeitet. Ausbeute
28,7 g (95,6 % d.Th.).
22 g des oben beschriebenen Amids (0,055 Mol) werden in 200 ml #"
Tetrahydrofuran und 100 ml Äther mit 3,13 g Lithiumaluminiumhydrid
(0,0825 Mol) vier Stunden auf 40° erwärmt. Anschließend zersetzt man mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Loesung, saugt die
ausgeschiedenen Hydroxide ab und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure
versetzt. Man erhält 14 g (60 % d.Th.) eines amorphen Hydrochlorids des d-threo-N-[2-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-äthyl]-N-methyl-l-phenyl-l-hydroxy-2-aminopropans.
Die hieraus mit Natronlauge in Freiheit gesetzte Base kann im Hochvakuum destilliert
werden; Kp. Q g: 226-228°.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt verwendeten 6,11-Dihydrodibenzo
[b,e]oxepin-ll-yl-essigsäure geht man wie folgt vor:
909837/1579
Bad
Durch zweistündige Reaktion von 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepinon-11
mit tert. Butylacetat in Gegenwart von Diäthylaminomagnesiumbromid
als·' Kondensationsmittel in ätherischer Loesung erhält man den ll-Hydroxy-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-ylessgsüure-tert.-butylester
vom Pp. 87-88°; Ausbeute 92 % d.Th. Die 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yliden-essigsäure kann
in 80 ^äiger Ausbeute durch dreistündiges Erwärmen dieser Hydroxyverbindung
auf 40° in Eisessig unter Zusatz von 48 #iger Bromwasserstoffsäure
hergestellt werden; Fp. I82-I830. Wenn anstelle des
Eisessig/Bromwasserstoff-Gemisches alkoholische Salzsäure verwendet·'
wird, erhält man den 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yliden-essigsäure-tert.-butylester
vom Fp. 85-86°, Ausbeute 75-85 fo. 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin—11-yl-essigsäure-tert.-butylester
wird durch Reduktion der vorstehenden ungesättigten Verbindung mit amalgarniertem Aluminium und Wasser in ätherischer
Loesung dargestellt; Kp.n o: I6O-I630; Ausbeute ca. 90 % d.Th.
Durch Verseifung dieses Esters (2 Stunden bei 90 ) mit einem
Gemisch von Eisessig/6n Salzsäure (10:1) erhält man in 88-95 $iger
Ausbeute die 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl-essigsäure,
Fp. 114-115°.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von 1-Ephedrin
1-erythro-N-f2- (6, 11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-äthyl]-N-■Tiethyl-l-phenyl-l-hydroxy-2-aminopropan
(Kp.Λ n : 2^6-240, Ausbeute
65 % d<Th.). Durch zweistündiges Erhitzen in Acetanhydrid
(100°) läßt sich hieraus die I-Acetoxy-Verbindung herstellen (Kp.0 χ: 227-228°, Ausbeute 56 % d.Th.). · ·
909837/1579
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung neuer Aminoalkyl-Derivate des 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepins bzw. -thiepins der allgemeinen Formel I(D,A-Y-Zin welcher bedeuten:X eine Oxymethylen- oder Thiamethylen-Gruppe,R1 Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl-, Alkoxy- bzw. Trifluormethylgruppe,R2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe,R-, Wasserstoff, wobei R^, aber auch zusammen mit Rp ^ eine Doppelbindung -^darstellen kann,R2, und R1- Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,A eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Arylreste substituierte Aikylenkette, die - für den Fall, daß Y einen Valenzstrich vorstellt- auch eine gegebenenfalls acylierte Hydroxygruppe tragen kann,90983 7/1579Y einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom oder einen gegebenenfalls alkylierten Iminorest,Z einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl- oder Trifluormethyl-Gruppen substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Rest,und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dibenzoxepin- bzw. -thiepin-Derivate der allgemeinen Formel II(II)mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIA1 Y Z(III),wobei jeweils einer der beiden Reste U und W die Gruppeι
-C-NH-Rj- bedeutet, während der andere eine Carbonyl-oder Carboxyl-Fünktion vorstellt, und R,, Rg, R^, R2,, R1-, X, Y, Z die oben angegebene Bedeutung haben, während A1 I eine im Vergleich zu A um 1 C-Atom verkürzte Alkylenkette vorstellt,, zur Kondensation bringt und die erhaltenen Zwischenprodukte re-BAD Q1-909837/1579duziert, worauf man die Verbindungen I gegebenenfalls - sofern Rc ein Wasserstoffatom bedeutet - nachträglich in üblicher Weise am Stickstoffatom alkyliert und gevmnschtenfalls in ihre Salze überführt.909837/1579
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