DE1543358C3 - Basisch substituierte 6,11-Dihydro-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu oxepine bzw. -thiepine und ihre nicht toxischen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Basisch substituierte 6,11-Dihydro-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu oxepine bzw. -thiepine und ihre nicht toxischen Salze sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
20
v ■· (Ϊ)
N-R5 Α— Υ —Ζ
in der X eine Oxymethylen- oder Thiamethylen-Gruppe,
R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- bzw. Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom
oder die Hydroxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom bedeutet oder wobei R3 auch zusammen
mit R2 eine Doppelbindung darstellen kann, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe
substituierte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die — für den Fall, daß Y einen
Valenzstrich vorstellt — auch eine gegebenenfalls acetylierte Hydroxygruppe tragen kann, Y einen
Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom, Z einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Methoxygruppen
substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze.
2: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepinen bzw.
-thiepinen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen
Formel I und von deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise ein Dibenzoxepin- bzw. -thiepin-Derivat der allgemeinen Formel II
45
Ri (H)
R2 R3 C R4
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III. W
Α' — Υ — Ζ
Α' — Υ — Ζ
wobei jeweils einer der beiden Reste U und W die Gruppe
60
C NH
65 halogenid- oder die Aldehydgruppe vorstellt, und R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z die im Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, während A' eine im Vergleich zu A um 1 Kohlenstoffatom verkürzte
Alkylenkette bedeutet, kondensiert, und das erhaltene Azomethin bzw. Säureamid in an sich
bekannter Weise reduziert und die erhaltene Verbindung I gegebenenfalls — sofern R5 ein Wasserstoffatom
bedeutet — nachträglich in üblicher Weise am Stickstoffatom methyliert und gewünschtenfalls
in ein nichttoxisches Salz überführt.
Die Erfindung betrifft basisch substituierte 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepine
bzw. -thiepine der allgemeinen Formel I
bedeutet, während der andere eine Carbonylin der X eine Oxymethylen- oder Thiamethylen-Gruppe,
R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- bzw. Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom
oder die Hydroxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom bedeutet oder wobei R3 auch zusammen mit R2
eine Doppelbindung darstellen kann, R4 ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A eine
gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
— für den Fall, daß Y einen Valenzstrich vorstellt — auch eine gegebenenfalls acetylierte Hydroxygruppe
tragen kann, Y einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom, Z einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder
Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze.
Diese Verbindungen besitzen wertvolle Herz- und Kreislaufwirkungen, insbesondere vasodilatorische
Eigenschaften, die in Vergleichsversuchen geprüft wurden. Da es keine chemisch ähnlichen Verbindungen
dieser Wirkungsrichtung gibt, wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Xantinolnicotinat =
7-[2-Hydroxy-3-(N-methyl-ß-hydroxyäthyl-amino)-propyl]-theophyllin
einerseits und andererseits das als /5-Rezeptorenstimulator bekannte DL-1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
herangezogen.
Das als Coronarmittel bekannte 3-(ß-Di;ithylaminoäthyl)
- 4 - methyl - 7 - äthoxy - carbonyl - methoxycumarinhydrochlorid ist als Vergleichssubstanz nicht
geeignet, da seine Eigenschaften auf einem anderen Wirkungsmechanismus basieren.
Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den Versuchen geprüft: ■...
Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und.die in der Tabelle angegebenen Verbindungen Nr. 1, 4—6, 8,
9, 11—13, 15—20; die Verbindungen wurden meist
als Salze verwendet (äußer den Verbindungen Nr. 9, 12,16,17 der Tabelle sowie der Beispiele. 2 und 3). ■;-...■
Den Untersuchungen liegen folgende Überlegungen zugrunde: Ziel ist es, Stoffe zu finden, die das umlaufende
Blutminutenvolumen erhöhen und damit zu einer Steigerung der peripheren Organdurchblutung
rühren. Dabei soll primär das Blutangebot an das Herz erhöht werden; die periphere Vasodilatation
darf nur im Ausmaß des erhöhten Blutangebots erfolgen, so daß keine Senkung des arteriellen Druckes
auftritt, wie sie bei reinen Vasodilatatoren zu erwarten ist. . ■ . - .
Als Kriterium für die Bewertung der untersuchten Stoffe dient die maximale Zunahme des Blutzeitvolumens
in der Aorta wacher Hunde nach oraler Applikation der Verbindungen.
Für die Prüfung der Verbindungen wurden Untersuchungen an wachen Hunden mit chronisch an der
Aorta ascendens implantierten elektromagnetischen Flowmetern durchgeführt. Die Bestimmung der mechanischen
Null-Linie erfolgte durch gleichzeitig chronisch implantierte Verschlußmanschetten oder durch
exakte Justierung der Torschaltung des Elektro-Flowmeters.
Alle zu prüfenden Verbindungen wurden gelöst in Aqua dest. mit 5%igem Zusatz von »Lutrol 9«
(Polyäthylenoxid, MG etwa 400). Die Substanzapplikation erfolgte mit dem Magenschlauch. .
Die Dosierungen sind nicht einheitlich, weil zum Teil mit niederen Dosierungen begonnen und geprüft
wurde, ob höhere Dosierungen eventuell zu einer Wirkung führen. . . . .
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Steigerung des Blutzeitvolumens in der Aorta
wacher Hunde gemessen mit chronisch
implantierten elektromagnetischen Flowmetern
implantierten elektromagnetischen Flowmetern
Geprüfte Verbindung
Xantinolnicotinat.:...
DL-l-(3,4-Dihydroxy-'
phenyl)-2-isopropylaminoäthanol.'.'
phenyl)-2-isopropylaminoäthanol.'.'
Beispiel 1 '.:.'.:.
Nr. 15 der Tabelle ....
Beispiel 2. ■...'.'.
Beispiel 3..
Nr. 1 der Tabelle
Nr. 5 der Tabelle
Nr.'9 der Tabelle
Dosis
mg/kg,oral
mg/kg,oral
25,0
5,0
Maximale
Zunahme
Zunahme
des Blutzeitvolumens .
in %
gegenüber
gegenüber
der Kontrolle
(= 100%)
110
| 1,0 | 0 |
| 5,0 | 140 |
| 0,5 | 168 |
| 0,5 | 130 |
| 0,5 | 240 |
| 0,5 | 140 |
| 5,0 | 110 |
| 2,0 | 110 |
| Geprüfte Verbindung 5 |
Dosis mg/fcg,oral |
Maximale Zunahme des Blutzeit volumens in % gegenüber der Kontrolle (= 100%) |
| Nr. 12 der Tabelle Beispiel 3a ............. Nr. 16 der Tabelle .....:... Nr. 17 :■ . '..: ■ ' ..::'■ '·.'; |
3,0 .0,5 ,.· :■-0,5 .-Ζ --■•■0,5-^ ■' i,o .0,5 ;.;■ 0,5 : 0,5 ·■; i,o - .1,0 • ,5,0 -: 2,0 |
110 . .:240:v,r -■· 120· Lu 120 .-.·' " 16Ö;'v :":i30^;; : .160;,; - 130: .-·:·, 120^ '-: 110 " no,: ' .110/ , HO .·;.·■ |
| Beispiel 3b ......:. Λ'.Λ ... 15 Nr. 4 der Tabelle ......'..VV Nr. 6 der Tabelle ..'..,...... Nr. 8 der Tabelle .,.........: Nr. 11 der Tabelle ....■.:..-. 20 Nr. 13 der Tabelle ....:.:.V Nr. 18 der Tabelle .....:... Nr. 19 der Tabelle ......... Nr. 20 der Tabelle ....:.... |
: . : Ergebnisse ,. .;:■·,:·
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß 25,0 mg/kg Xantinolnicotinat oral zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens
von 100 auf 110% führen. Diese Steigerung ist in allen Untersuchungen gut.reproduzierbar,
so daß sie als Vergleichswert gelten kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu .einer
Erhöhung des Blutzeitvolumens, die diejenige von Xantinolnicotinat zum Teil ganz erheblich übertrifft.
Dazu ist ferner zu berücksichtigen, daß die angewendeten Dosen der neuen Verbindungen 1 bis 2 Zehnerpotenzen
niedriger liegen als die Dosis der Vergleichs-Verbindung. - ·■.:· ;-: ..-■· ;. : ■ ' ■·. i ; ν ■. '■■ ..'L-;; ■:! · ■·■ τ·; ■>
Verabreicht man wachen Hunden unter den gleichen Bedingungen, unter denen ■ die erfindungsgemäßen
Verbindungen geprüft wurden, 1 mg/kg DL-1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropyiaminoäthanol
oral, :so kann keinerlei Wirkung auf den Kreislauf festgestellt werden. Das liegt daran, daß DL-l-(3,4-Dihy'droxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol
außerordentlich schnell metabolisiert wird und keine hinreichenden : Blutspiegel nach parenteraler Gabe auftreten: Die
geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen haben ,. also gegenüber dieser bekannten Substanz den ganz
entscheidenden Vorzug, daß sie ,sehr gut resorbiert und nur langsam metabolisiert werden.. ;
'■ Die basisch1 substituierten V 6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepine bzwi -thiepine der oben angegebenen allgemeinen ■■ Formel I und deren nichttoxische .. : Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Dibenzoxepine bzw. -thiepin-Derivat der allgemeinen Formel II
.-..
'■ Die basisch1 substituierten V 6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepine bzwi -thiepine der oben angegebenen allgemeinen ■■ Formel I und deren nichttoxische .. : Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Dibenzoxepine bzw. -thiepin-Derivat der allgemeinen Formel II
.-..
110
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
I (in)
■ ■;■.;■' : . , Α' — Υ — Ζ
wobei jeweils einer der beiden Reste U und W die Gruppe ι
— C-NH-R5 .
bedeutet, während der andere eine Carbonylhalogenid- oder die Aldehydgruppe vorstellt, und R1, R2, R3, R4,
R5, X, Y, Z die oben angegebene Bedeutung haben,
während A' eine im Vergleich zu A um 1 Kohlenstoffatom verkürzte Alkylenkette bedeutet, kondensiert
und das erhaltene Azomethin bzw. Säureamid in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene
Verbindung I gegebenenfalls — sofern R5 ein Wasserstoffatpm
bedeutet — nachträglich in üblicher Weise am Stickstoffatom methyliert und . gewünsch tenfalls
in ein nichttoxisches Salz überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III wird unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt,
wobei zweckmäßigerweise geeignete Kondensationsmittel zugesetzt werden, d. h., man sorgt in
üblicher Weise dafür, daß das bei der Reaktion abgespaltene Wasser entfernt wird bzw. man fügt zur
Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs Basen
ZU..' ■■ ·■ ' ' : · ' ■ ■ ·
Die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Azomethine bzw. Säureamide
werden anschließend in üblicher Weise zu den Verbindungen I reduziert, wobei insbesondere komplexe
Metallhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid) oder aber die katalytische Hydrierung
zur Anwendung kommen. Eine vorteilhafte Verfahrensvariante besteht darin, daß man die Kondensation
der Verbindungen II und III mit der anschließenden Reduktion kombiniert, d. h., die Carbonylverbindung
wird in Gegenwart des entsprechenden Amins reduziert. ■:■::■■-.,:' -. v: ;·:,;:■ :.:·:.■· ■■.-. ■ -
.Die nachträgliche N-Methylierung (falls R5 ein
Wasserstoffafom darstellt) kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart
von Formaldehyd, durch Formylierung und anschließende Reduktion mittels komplexer Metallhydride
oder durch Umsetzung mit Methylhalögeniden. ' ... '
-5 Die basisch substituierten 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine
bzw. -thiepine können mit Hilfe entsprechender anorganischer oder organischer Säuren
in üblicher Weise in die entsprechenden nichttoxischen Salze übergeführt werden. Als anorganische
ίο Säuren kommen z. B.- Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure,
Weinsäure und Zitronensäure in Frage.
■··.: : :' ·■ .· = :-■'-': ■ B e i s ρ i e 1 1
N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-i 1-yl)-äthyl]-1
-phenyl-2-aminopropan-hydrochlorid
5,5 g 11 - (2 - Aminoäthyl) - 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]oxepin
(0,23 Mol) werden mit 4,7 g Phenylaceton (0,035 Mol) und 75 ml Benzol 1 Stunde im
Wasserabscheider erhitzt. Anschließend dampft man ein, nimmt den Rückstand in 75 ml Methanol auf und
reduziert das erhaltene Azomethin durch zweimalige Zugabe von insgesamt 2,27 g Natriumborhydrid
(0,06 Mol). Nach halbstündigem Rühren unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abgedampft und der
verbleibende Rückstand nach Zugabe von Wasser ausgeäthert. Aus der getrockneten ätherischen Lösung
fällt man anschließend durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid des N-[2-(6,l 1-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin
- 11 - yl) - äthyl] - 1 - phenyl-2-amino-propans aus, das dann aus Isopropanol umkristallisiert
wird. Ausbeute: 6,8 g (75,6% der Theorie), Schmelzpunkt der Verbindung: 211 bis 212°C.
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten Verbindungen, wobei die
Herstellung der dort angegebenen Salze in üblicher Weise durch Zugabe der entsprechenden Säure erfolgt;
die freien Basen können aus den Salzen in üblicher Weise durch Behandlung mit Alkali isoliert werden.
Bei den Verbindungen Nr. 2, 9, 12, 16, 17 und 21 fallen die freien Basen nach Eindampfen der ätherischen
Lösung direkt an.
| :■'-.· Nr : ■· | ■;■'. .·, ..· ^Chemische Bezeichnung : . | Base (Kp.) | Salz (Fp.) | Ausbeute) (%) |
| Kl ι ..'■;■; | N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | ' ' ■ | 238—240° | ■ 85 |
| .· ■:, >\ | ! äthy]]-l-phenyl-l-aminoäthan : | Hydrochlorid | ||
| ■;N-[2-(6,n-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | ' 228—23270,15 | — | 68 | |
| äthyl]-l-(2-methoxy-phenyl)-2-aminopropan | ||||
| .;_.3.i; , | N-[2-(6,n-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | — | amorph | 69 |
| äthyl]-1 -(3-hydroxy-phenyl)-1 -aminoäthan | Hydrochlorid | |||
| ■V-4 | N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | — ■ | 226—227° s | : 89 ...: |
| .: äthyl]-l-(2-hydroxy-phenyI)-l-aminopropan | Hydrochlorid | |||
| .·.·.; 5.'.:- | N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | — | 154—155° ■■ | 90 |
| äthyl]-1-phenyl-3-aminobutan | Maleinat | |||
| 6 | N-[(6,11 -Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11 -yl)- | — . | 137° | .. 86 ... |
| äthyl]-l-(3-methoxy-phenyl)-2-aminopropan | Maleinat | |||
| 7 | N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | — | 165—166° | 80 |
| äthyl]-l-phenyI-2-aminopentan | Maleinat | |||
| 8 | N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | — | 239—240° | 63 |
| äthyl]-1 -phenyl-3-methyl-2-aminobutan | Hydrochlorid | |||
| 9 | N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | Fp. 164—165° | — | 93 |
| äthyl]-l,2-diphenyl-l-hydroxy-2-aminoäthan |
Fortsetzung
| Nr. | Chemische Bezeichnung | : , Base (Kp.) | SaIz(Fp.) ,.■ | Ausbeute) -■■ .·(%) ■ |
| 10 | N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | 245—250°/0,6 ", | ' 156—157° | |
| äthyl]-1,2-diphenyl-2-aminoäthan | Maleinat | |||
| 11 | N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)- :. | 172—173°. ,;: | '.-/J= ,88 · . | |
| äthyl]-l-phenyl-2-aminohexan . ; | ,.Maleinat'. | ,:;:' . . ::;,-.■ | ||
| 12 | N-[I -(6,11 -Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11 -yl)- | 220—22870,1.:.- | ■·:' "62■■■■·.·.■; | |
| butyl-2]-l-phenyl-2-aminopropan | ||||
| 13 | N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | . ■■■. .V .' —- ; V- | ■ 118—1.20° | ■ "65;-': |
| äthyl]-l-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-aminopropan | ■ ·■■ ·,■·,■ ■·.■ ■:■.-.■■■ ;;■■■ | ■Maleinat | ||
| 14 | N-[2-(6,l l-Dihydro-diberizo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | :■ ■■ ■_ ■■'■■'■ ■■■ ; | ' 204—205°' ;; | r 63; : |
| äthyl]-l -(4-methoxy-phenyl)-2-aminopropan | Hydrochlorid | |||
| 15 | N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | .... .: — -' ■ | V 235—236° ;' | ..,■74 |
| äthyl]-1-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)- | Hydrochlorid | |||
| 2-aminopropän | ||||
| 16 | N-[2-(2-Methyl-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin- | .230—23470,3:. | ■ — ■ ■ · | .,72: ' |
| 11 -yl)-äthyl]-1 -phenyl-2-aminopropan | ||||
| 17 | N-[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]- | 230—232°/0,3 . | -— ; ■ : | .76 |
| oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan | ||||
| 18 | N-[2-(2-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]- | — | 225—226° | 62 |
| oxepin-11 -yl)-äthyl]-1 -phenyl-2-aminopropan | Hydrochlorid | |||
| 19 | N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)- | 220—222°/0,2 | 145° | 52 |
| äthyl]-l-phenoxy-2-aminopropan | Maleinat | |||
| ■ 20 | N-[2-(6,11 -Dihydro-dibenzoCb.eloxepin-11 -yl)- | — | 249—251° | 83 |
| äthyl] -1 -phenyl-1 -aminopropan | Hydrochlorid | |||
| 21 | N-[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]- | 212—22070,1 | — | 65 |
| oxepin-11 -yl)-äthyl]-1 -phenyl-1 -aminopropan |
B e is ρ i e1 2
d,l-threo-N-[2-(6,l 1-Dihydro-
dibenzoCb.eJoxepin-ll-ylidenJ-äthyO-l-phenyl-
1 -hydroxy-2-aminopropan
11,8 g 6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yliden
acetaldehyd (0,05 Mol) werden mit 7,5 g Norpseudoephedrin (0,05 Mol) in 75 ml Benzol erhitzt, wobei
gleichzeitig das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
nimmt man den verbleibenden Rückstand in 75 ml Methanol auf und reduziert durch portionsweise
Zugabe von 5,67 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung
wird das Lösungsmittel weitgehend abgedampft. Man versetzt mit 200 ml Wasser, äthert aus, trocknet,
dampft das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Ausbeute: 14,2 g
(76% der Theorie); Schmelzpunkt 131 bis 132°C.
Der oben als Ausgangsverbindung verwendete 6,11 - Dihydro - dibenzo [b,e]oxepin - 11 - ylidenacetaldehyd
ist durch Umlagerung von 11-Hydroxy-11
- äthinyl - 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]oxepin (F. 93 bis 94° C; und das durch Umsetzung von
6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepinon-l 1 mit Acetylen und Natrium in fluss. Ammoniak erhalten worden ist)
in schwefelsaurer, wäßrig-alkoholischer Lösung (30 Minuten Reaktionszeit) in 82%iger Ausbeute
dargestellt worden; Kp.0.6: 177 bis 1790C.
In analoger Weise erhält man
a) das d,l - erythro - N - [2 - (6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin
- 11 - yliden) - äthyl] - 1 - phenyl-
1-hydroxy-2-aminopropan (F. 107 bis 108°C; Hydrochlorid:
F. 2430C; Ausbeute 68% der Theorie) und
b) das N-[2-(6,ll - Dihydro-dibenzo [b,e]oxepinll-ylidenäthyl]-l-phenyl-2-aminopropan
(Kp.O3: 217 bis 219°C; Hydrochlorid: F. 234°C; Ausbeute 88%
der Theorie).
B e i s ρ i e 1 3
d-threo-N-[2-(6,l 1-Dihydro-
dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-
N-methyl-1 -phenyl-1 -hydroxy-2-aminopropan
19 g 6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin - 11 - ylessigsäure
(0,075 MoI) werden mit 11 ml Thionylchlorid (0,15MoI) in 100 ml Chloroform 3 Stunden
zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man ein, um das überschüssige Thionylchlorid zu vertreiben und
versetzt dann mit 33 g d-Pseudoephedrin (0,2 Mol) in 100 ml Chloroform. Das Gemisch wird 4 Stunden
zum Sieden erhitzt. Vom ausgeschiedenen Pseudoephedrin-Hydrochlorid saugt man ab, schüttelt die
Lösung mit verd. Salzsäure und Wasser aus, trocknet und dampft ein.
Der ölige Rückstand des N-(6,l 1-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l
l-yl)-acetyl-pseudoephedrins erweist sich im Chromatogramm als einheitliche Substanz
und wird in dieser Form weiterverarbeitet. Ausbeute 28,7 g (95,6% der Theorie).
22 g des oben beschriebenen Amids (0,055 Mol) werden in 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther
mit 3,13 g Lithiumaluminiumhydrid (0,0825 Mol) 4 Stunden auf 40° C erwärmt. Anschließend zersetzt
man mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, saugt die ausgeschiedenen Hydroxide ab und dampft
im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufge-
509 628/38
nommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhält 14 g (60% der Theorie) eines amorphen Hydrochloride
des d -- threo - N - [2 - (6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin-11
-yl)-äthyl]-N-methyl-1 -phenyll-hydroxy-2-aminopropans.
Die hieraus mit Natronlauge in Freiheit gesetzte Base wird im Hochvakuum
destilliert, wobei man ;die Base vom Kp.O2: 226 bis
228°C erhält. 1^/' ,. ;
Die oben als Ausgangsprodukt verwendete 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]öxepin-11
-yl-essigsäure ist auf folgende Weise hergestellt worden: - ■''■■
Durch zweistündige Reaktion von 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepinon(l
1) mit tert.-Butylacetat in Gegenwart von Diäthylamino-magnesiumbromid als
Kondensationsmittei in ätherischer Lösung erhält man den 11 -Hydroxy-6,11 -dihydro- dibenzo[b,e]-oxepin-11-yl-essigsäure-tert.-butylester
vom F. 87 bis 880C; Ausbeute 92% der Theorie. Die 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-il-yliden-essigsäure
wird in 80%iger Ausbeute durch dreistündiges Erwärmen dieser Hydroxyverbindung auf 40°C in Eisessig unter
Zusatz von 48%iger Bromwasserstoffsäure erhalten, F. 182 bis 183° C. Wenn an Stelle des Eisessig/Bromwasserstoff-Gemisches
alkoholische Salzsäure verwendet wird, erhält man den 6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1
l-yliden-essigsäure-tert.-butylester vom F. 85
bis 860C. Ausbeute 75 bis 85% der Theorie: 6,11-Dihydro
-dibenzo[b,e]oxepin - 11 - yl - essigsäure - tert.-butylester
wird dann durch Reduktion der vorstehenden ungesättigten Verbindung mit amalgamiertem
Aluminium und Wasser in ätherischer Lösung erhalten; Kp:02: 160 bis 163°C; Ausbeute etwa 90%
der Theorie. Durch Verseifung dieses Esters (2 Stunden bei 90° C) mit einem Gemisch von Eisessig/6 n-Salzsäure
(10:1) erhält man in 88- bis 95%iger Ausbeute die 6,11 - Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11 - yl-essigsäure
vom F. 114 bis 115° C. .
In analoger Weise erhält man bei. Verwendung
; von 1-Ephedrin . ,.;
ä) das 1 -erythro- N- [2 - (6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin-11
-yl)-äthyl]-N-methyl-1 -phenyll-hydroxy-2-aminopropan
(Kp.0_,: 236 bis 24O0C,
Ausbeute 65% der Theorie). Durch zweistündiges Erhitzen in Acetanhydrid (1000C) erhält man hieraus
b) die 1-Acetoxy-Verbindung (Kp.o.,: 227 bis 2280C,
Ausbeute 56% der Theorie).
Claims (1)
1. Basisch substituierte 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine
bzw. -thiepine der allgemeinen Formel I
■ ' R2 R3-C-R4
(III)
IO
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