DE1793735C3 - Tricycllsche Aminoalkohole und ihre nicht toxischen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

NH

CH, — CH — CH₂ —Υ— Ζ

OH

in der X die Oxymethylengruppe, Y ein Sauerstoffatom, R ein Wasserstoffatom und Z entweder den 4-Äthoxy-phenyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclododecyl-, Cyclohexylmethyl-. 3-Methyl-cyclohexyl- oder 3-Nitrobenzylrest darstellt oder X die Oxymethylengruppe, Y ein Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom und Z entweder die 2-Methyl-phenyl- oder die 4-Methylphenylgruppe bedeutet oder in der X ein Schwefelatom. Y ein Sauerstoffatom, R ein Chloratom und Z die 3-MeShyl-phenylgruppe bedeutet, sowie deren nicht toxische Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von tricyclischeii Aminoalkoholen der im Anspruch I angegebenen allgemeinen Formel I und von deren nicht toxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Amin der allgemeinen Formel II

in der R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und U eine Carbonylhalogenid- oder die Aldehydgruppe bedeutet, umsetzt und das erhaltene Azomethin bzw. Säureamid in an sich bekannter Weise reduziert und den nach a) oder b) erhaltenen tricyclischen Aminoalkohol I gegebenenfalls in ein nicht toxisches Salz überführt.

Die Erfindung betrifft tricyclische Aminoalkohole der allgemeinen Formel I

35

CH₁-CH-CH₁-Y-Z

OH

(H)

CH,

NH₂

in der R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Epoxid der allgemeinen Formel III

45

CH₂—CH-CH₁-Y-Z

(III)

in der Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, bzw. mit einem entsprechenden Halogenhydrin umsetzt oder

b) ein Amin der allgemeinen Formel !V

H₂N-CH₂ CH-CH₂-Y-Z (IV)

i
OH

in der Y und Z die im Anspruch I angegebene in der X die Oxymethylengruppe, Y ein Sauerstoffatom. R ein Wasserstoffatom und Z entweder den 4-Äthoxy-phenvl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-. C\clooctyl-. Cyclododecyl-, Cyclohexylmcthy! . 3-Methylcyclohexyl- oder 3-Nitrobenzylrest darstellt oder X die Oxymetnylengruppe, Y ein Schwefelatom. R ein Wasserstoffatom und Z entweder die 2-Methyl-phenyl- oder die 4-Methylphenylgruppc bedeutet oder in der X ein Schwefelatom. Y ein Sauerstoffatom.

R ein Chloratom und Z die 3-Melhyl-phenylgruppe bedeutet, sowie deren nicht toxische Salze.

Diese Verbindungen besitzen wertvolle Her/- und Kreislaufwirkungen, insbesondere durchblutungsfördernde und /frezeptorenblockiercnde Eigenschaften.

6q die in Vergleichsversuchen geprüft wurden. Da es keine chemisch ähnlichen Verbindungen dieser Wirkungsrichtung gibt, wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Xantinolnicotinat = 7-[2-Hydroxy-3 - (N - methyl - />'- hydroxyäthylamino) - propyl] - theo-

phyllin einerseits und andererseits das als ,.'-Rezeptorenblocker bekannte l-p-Nitrophenyl-2-isopiOpylaminoäthanol (vgl. Med. Pharmacol, exp. 15 1966. S. 73: BoIl. Chim."Farm. 105/1966) herangezogen.

Pie als Coronurmitlel bekannten Stoffe 3-(//-Di-Ithylaminoäthyl) - 4 - methyl - 7 - äthoxy - carbonylmethoxy-cumarinhydrochlorid und 2-(3,4-Dimcihoxyphenyl)-2-isopropyl - 5 - (N - methyl - N - homoverairylamino-)-vuleronitriI sind als Vergleichssubstanzen nicht geeignet, da ihre Eigenschaften auf einem anderen Wjrkiingsmechanismus basieren.

Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den Versuchen geprüft:

Verbindung des Beispiels 1, die in der Tabelle 1 to angegebenen Salze der Verbindungen Nr. 1 bis 7 und 9 _sowie deren freie Basen und die Verbindung Nr. 10 als freie Base (bei oraler Gabe wurden die Verbindungen jeweils als Salze verwendet, außer Verbindung Nr. 10; bei der intraperitonealen Applikation wurde von den Gluconat-Lösungen der freien Basen ausgegangen).

Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können allgemein folgendermaßen definiert werden:

In niedriger Dosierung (0,1 bis 0,5 mg/lcg oral) bewirken sie an wachen Hunden durch eine Entleerung venöser Blutspeicher (über eine Erhöhung des Herzjninutenvolumens) eine Steigerung der peripheren Organdurchblutung.

In höherer Dosierung (I bis 20 mg/kg i.p.) führen lie bei der Ratte zu einer Blockade der kardialen /i-Rezeptoren.

Als Kriterium für die Verbesserung der Organ-Die zu prüfenden Substanzen wurden in Form von Gluconsäurelösungen intraperitoneal appliziert. Die Herstellung dieser Lösungen kann wie folgt durchgeführt werden:

Konzentrat

1 g freie Base wird mit 10 ml Dimethylformamid und 2 ml einer etwa 50%igen Gluconsäurelösung versetzt. Nachdem eine homogene Lösung entstanden ist, wird mit 5%iger wäßriger Glucuselösung auf 20,0 ml aufgefüllt.

Verdünnung

Zum Herstellen einer gebrauchsfertigen l%igen Lörung muß 1 Teil des Konzentrats mit 4 Teilen 5%i&er wäßriger Glucoselösung verdünnt werden. Stärker verdünnte Lösungen sind durch Verdünnen der 1 %igen Lösung mit der substanzfreien Vergleichslösung (10 ml Dimethylformamid ad 20,0 ml aufgefüllt mit 5%iger wäßriger Ciiucoselösung) herzustellen.

Die auf diese Weise erhaltenen Lösungen wurden vor der Applikation mit einer 5%igen Glucoselösung auf ein Volumen von 1 ml/100 g Tiergewicht verdünnt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Steigerung des Blutzeitvolumens in der Aorta wacher Durchblutung dient die Zunahme des Blutzeitvolumens 30 Hunde (1.) und Hemmung des Glykogenabbaues nach

in der Aorta wacher Hunci- nach oraler Applikation.

Als Maß für die kardiale /i-Rezeptoren-Blockade gilt die Hemmung der anaerobe.i GlyLolyse im Myokard wacher Ratten, die eine iypische Eigenschaft /i-rezeptorenblockierender Wirkstoffe ist.

Foleende Untersuchungsmethoden wurden für die Prüfung der Verbindungen angewendet:

1. Steigerung des Herzminutenvolumens g
Hypoxie wacher Ratten (2.1

I. Steigerung der Durchblutung
(wacher Hund)

35

40 . ,-Re/eptorcnblockade iKiittcnl

( IL'pi UHC

Y'ei bindung

Untersuchungen an wachen Hunden mit chronisch an der Aorta ascendens implantierten elektromagnetischen Flowmetern. Bestimmung der mechanischen Null-Linie durch gleichzeitig chronisch implantierte Verschlußmanschetten oder durch exakte Justierung der Torschaltung des Elektro-Flowmeters. Substanzapplikation mit dem Magenschlauch. Alle zu prüfenden Verbindungen wurden gelöst in Aqua desl. mit 5%igem Zusatz von »Lutrol 9« (Polyäthylenoxid. MG etwa 400).

Die Dosierungen sind nicht einheitlich, weil zum Teil mit niederen Dosierungen begonnen und geprüft wurde, ob höhere Dosierungen eventuell zu einer Wirkung führen.

iTKiv Zunahme des ! Dosis j Blut/eii\olu-I mg kg mens in "n oral gegenüber der Kontrolle ( KK)"o)

2. ff-Rezeptorcn-Blockadc

55 Xantinolnico-

tinat

Kontrollen
1-p-Nitrophe-

phenyl-2-iso-

propylamino-

iithano!
Beispiel I
Nr. I der Tab.
Nr. 2 der Tab.
Nr. 3 der Tab.
Nr. 4 der Tab.
Nr. 5 der Tab.
Nr 10 der Tab.
Nr. 6 der Tab.
Nr. 7 der lab.
Nr. 9 der Tab.

25.0

	(ihkogen-
	j gehalt des
Dosi.i	I NUokards
mti kg	1 * , 1 nach
i.p.	■ H > pm ic
	I (mg "0)

110

20

0,5
0,5
0,5
0.5
0.5
0.5

275
1 50
180
125
115

38

21

40 32 79 41 49

Untersuchungen an Spraguc-Dawley-Ratten im Gewicht zwischen 100 und 220 g. Den 14 Stunden nüchternen, wachen Tieren wurde die zu prüfende Substanz 60 intraperitoneal appliziert. 15 Minuten später wurden die Tiere einem Mangelgemisch mit 5% Sauerstoff und 95% Stickstoff ausgesetzt, anschließend sofort durch Genickschlag getötet. Das Herz wurde entnommen, das Myokard homogenisiert. Nach Um- 65 Xantinolnicotinat oral zu einer Steigerung des Herzwandlung des myokardialcn Glykogens in Glukose minulenvolumcns von HM) auf 110% führen. Diese wurde diese kolorimetrisch bestimmt und in Glykogen Steigerung ist in allen Untersuchungen gut reprodu- -«•■i-iiMrfTPrerhnpt /icrbar. so daß sie als Vergleichswert gelten kann.

Ergebnisse 1. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß 25,0 mg/kg-

Die erfindungsgemiißen Verbindungen wurden in einem Dosisbereich zwischen 0,25 und 1,0 mg kg per os, also mit zwei Zehnerpotenzen niedriger Dosis geprüft. Mithin ergibt sich auch dann eine Überlegenheit gegenüberXantinolnicotinat, wenn die Wirksamkeit, gemessen an der Zunahme des Blutzeitvolumens, gleich oder nur gering größer ist als nach Xantinolnicotinat. Unter diesen Gesichtspunkten sind alle auf Durchblutungssteigerung geprüften Verbindungen wirksamer als die Vergleichsverbindung.

2. Bei der Prüfung auf /i-Rezeptoren-Blockade, gemessen am Glykogen-Schwund des Myokards nach Hypoxiebelastung, ist zu berücksichtigen, daß der normale Glykogengehalt normaler unbehandelter Ratten im Mittel bei 225 mg% liegt. Bei hypoxiebelasteten, unbehandelten Ratten fällt er auf 15 mg % ab. Die Vergleichsverbindung 1 -p-Nitrophenyl-2-isopropylaminoäthanol hat eine hemmende Wirkung, so daß nach 20 mg/kg i.p. der Glykogengehalt nur auf 38 mg % abfallt. Alle geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen, nach denen diese Hemmung des Glykogens im Myokard größer ist als 38 mg "/«. sind bei gleicher oder geringerer Dosierung dir Vergleichsverbindung überlegen, überlegen sind auch diejenigen neuen Verbindungen, die mit erheblich geringerer Dosierung noch eine Hemmwirkung aufweisen, so daß bei entsprechend höherer Dosierung eine stärkere Hemmwirkung als nach der Vcrgleichssubstanz zu erwarten ist.

Die tricyclischen Aminoalkohole der oben angegebenen allgemeinen Formel 1 und deren nicht toxrehe Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Amin der alleemeinen Formel Il

CH₂—CH-CH₁-Y-Z

(III)

mil einer Verbindung der allgemeinen l-nrniel V

45

in der R und X die: objn angegebene Bedeutung haben, mit einem Epoxid dor allgemeinen Formel III

in der Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. mit einem entsprechenden Halogcnhydrin umsetzt oder

b) ein Amin der allgemeinen Formel IV

H₂N — CH₂ — CH — CH₂ — γ — Z (I V)
OH

CH,

in der Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben.

in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben und U eine Carbonylhalogenid- oder die Aldehvdgruppe bedeutet, umsetzt und das erhaltene Azomethin bzw. Säureamid in an sich bekannter Weise reduziert und den nach a) oder b) erhaltenen tricyclischen Aminoalkohol I gegebenenfalls in ein nicht toxisches Salz überfuhrt.

Die Umsetzung der Verbindungen Il und Hi wird in an sich bekannter Weise d^>:rch einfaches Erhitzen der Komponenten durchgefühlt, wobei man gew ünschtenfalls in Anwesenheit eines inerten, höher siedenden Lösungsmittels arbeitet. Für den Fall. Jaß an Stelle der Epoxide 111 die entsprechenden Halogenhydrine vei vendet werden, fügt man in an sich bekanntet Weise zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoff* zweckmäßigerweise Basen Iz. B. einen r'berschuß des Amins II) hinzu.

Bei der Methode b) wird die Umsetzung der Verbindungen IV und V unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei zweckmäßigerweise geeignete Kondensationsmittel zugesetzt werden, d. h., man sorgt dafür, daß das bei der Reaktion abgespaltene Wasser bzw. der abgespaltene Halogenwasserstoff in üblicher Weise entfernt oder gebunden wird.

Die in der ersten Stufe des Verfahrens b| erhaltenen Azomethine bzw. Säureamide werden anschließend in üblicher Weise zu den Verbindungen I reduziert. wobei insbesondere komplexe Metallhydride I/ B Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid I oder aber die katalytisch^ Hydrierung zur Anwendung kommen. Eine vorteilhafte Verfahrensvariante hesteht darin, daß - man die Kondensation einer Verbindung IV mit einem Aldehyd mit der anschließenden Reduktion kombiniert, d.h.. die Carhonylverbindung wird in Gegenwart des entsprechenden Amins reduziert.

Die durch die Methode a) oder b) erhaltenen tricyclischen Aminoalkohole können mit Hilfe entsprechender anorganischer oder organischer Säuren in üblicher Weise in die entsprechenden nicht toxischen Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen z. B. Halogenwasserstoffsäuren. Schwefelsäure. Phosphorsäure und als organische Säuren z. 3. Essigsäure. Milchsäure. Maleinsäure. Weinsäure. Zitronensäure. Oxalsäure in Frage.

Beispiel 1

N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yi)-

äthyl]-1 -(4-äthoxy-phenoxy)-2-hy«iroxy-3-amino-propan-maleinat

12g 6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,c]oxepin-l-yl-äthylamin (0,05 Mol) und 10 g 1 -(4-Älhoxy - phenoxy)-2,3-cpoxy-propan (0,53 Mol) werden zusammen 4 Stunden auf 140 C erwärmt. Anschließend nimmt man in

Äther auf und fällt mit einer Lösung von Maleinsäure in Tetrahydrofuran das Maleinat des N-[2-(6.1 !-Dihydro-dibenzo[b,e Joxepin-11 -yl)-äthyl]-1 -(4-äthoxyphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - amino - propans aus, das dann aus Isopropanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute der analysenreinen Verbindung vom F. 163 C beträgt 73% der Theorie.

In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle I zusammengefaßten Verbindungen, wobei die Herstellung der dort angegebenen Salze in üblicher Weise durch Zugabe der entsprechenden Säure erfolgt; die freien Basen können aus den Salzen in üblicher Weise durch Behandlung mit Alkali isoliert werden.

N-[2-(6,11 - Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11 -yl)-äthyl]-l-(cyclododecyloxy)-2-hydroxy-3-aminopropan (Verbindung Nr. IO der Tabelle I) wird als freie Base durch vierstündiges Erwärmen (120' C) von 12 g (0,05 Mol) 2 - (6.11 - Dihydro - dibenzo[b.e]oxepin-11 - yl - äthylamin mit 14.4 g (0.06MoI) 1 - Cyclododecyloxy-2,3-epoxy-propan und anschließende? Umkristallisieren des erkalteten Reakt^:onsgemischei aus Essigester-Ligroin in 71%iger Ausbeute erhalten F. 76bis78°C.

Tabelle I

Chemische Bezeichnung

N-[2-(6,l 1-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)-äthyl]-1 -(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-3-aminopropan

N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-1 -(cycloheptyloxy^l-hydroxy-S-aminopropan

N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)-äthyl]-1 -(cyclooctyloxy)-2-hydroxy-3-aminopropan

N-[2-(6.1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yi)-äthyl]-1 -(cyclohexyl-methoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan

N-[2-(6.1 l-Dihydro-dibenzo[b.e]oxepin-l 1-yl)-äthyl]-l-(3-methyl-cyclohexyloxy)-2-hydroxy-3-amino-propan

N-L2-(2-Chlor-thiaxanthyl-9)-äthyl]-1 -(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan

N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b.e]oxepin-l 1-yl)-äthyl]-l-(3-nitro-benzyloxy)-2-hydroxy-3-aminopropan

N-[2-(6.1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)-äthyl]-1 -(4-methyl-phenylmercapto)-2-hydroxy-3-amino-propan

N-[2-(6,I l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)-äthyl]-i -(2-methyl-phenylmercapto)-2-hydroxy-3-amino-propan

N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)-äthyll-1 -{cyclododecyloxy^-hydroxyO-aminopropan

Base (Hp.)

76—78° C

Sal/. (Ip)	Ausbaue
121'C Maleat	54%
149 C Oxalat	55%
168'C Oxala»	61%
169 C Oxalat	58%
Maleat amorph	68%
171—173 C Maleat	67%
112 C Oxalat	81%
133° C Maleat	75%
149 C Oxalat	68%

71%

Die oben als Ausgangsprodukte benötigten Epoxide sind auf folgende Weise hergestellt worden:

Methode A

MoI der H-aciden Verbindung (H — Y — Z) wird mit 1 Mol Natrium-isopropylat in Isopropanol kurz erwärmt und die auf diese Weise erhaltene Natriumverbindung mit mindestens 1 Mol Epichlorhydrin Stunde zum Sieden erhitzt. Vom ausgeschiedenen Natriumchlorid wird abfiltriert und der Eindampfrückstand destilliert.

Methode B

I Mol der H-aciden Verbindung (H — Y — Z) wi mit 1 MoI Epichlorhydrin nach Zugabe von 11

fio Bortrifluorid-ätherat 2 bis 4 Stunden bei 60⁰C g rührt und anschließend destilliert. Danach verset man mit etwa ²J₃ der Gewichtsmenge gepulverte Natriumhydroxid, erhitzt in ätherischer Lösu 1 Stunde zum Sieden, saugt ab, dampft ein und dest liert.

I η der folgenden Tabelle 11 sin d die nach eben dies Methode hergestellten 1 -substituierten 2,3-Epoxypt pane zusammengestellt.

40968!

Tabellen

Als Ausgangsprodukte verwendete !-substituierte 2,3-Epoxy-propane

Suhstimcnl

I -(3-Methyl-phenoxy)-I-Cyclopentyloxy-... I-Cycloheptyloxy- . .. I-Cyclooctyloxy- .... l-(3-Methyl-cyclo-

hexyloxy)-

l-Cyclohexyl-meth-

oxy-

4-Äthoxy-phenoxy- . . Cyclododecyloxy- .. . 3-Nitro-benzyloxy- . . 4-MethyI-phenyl-

mercapto-

2-Methyl-phenyl-

mercapto-

Melliocle

B B B

B A B B

A A Kp
( C mm Hp)

107--112/0,6 80 84/14 110—115/15 126—131/14

101-105/14

110 115/14 120—122/0,1 170—180/14 137—145A2

100—106/0,1

105—111/0.2

Kp. ( Ο

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Claims (1)

Patentansprüche: Bedeutung haben, mit einer Verbindung de allgemeinen Formel V

1. Tricyclische Aminoalkohole der allgemeinen Formel I

IO

(D