DE2016839B2

DE2016839B2 - Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2016839B2
Application number: DE2016839A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr. Buechel; Wilfried Dr. Draber; Axel Dr. Haberkorn; Erik Regel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-04-09
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1978-07-20
Also published as: GB1298535A; DE2016839A1; FR2092026A1; GT197852659A; BE765585A; NL7104701A; JPS5421339B1; CH560690A5; DE2016839C3; AT302292B; FR2092026B1; IL36506A0

Description

(H)

in der B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20° C und etwa 80° C umsetzt, oder

b) Imidazol mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel II in einem inerten, polaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0° C und etwa 100° C unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder

c) ein Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-Carbinol der allgemeinen Formel III

(III)

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20

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in der B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit Thionyl-bis-imidazol umsetzt und gegebenenfalls aus der nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindung und einer physiologisch verträglichen Säure ein Salz herstellt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Ge- b5 halt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Phenyl - (4 - phenoxyphenyl) - imidazol -1 - yl - methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-imidazol-l-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die vorzugsweise zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Pilze oder Protozoen hervorgerufen werden, verwendbar sind.

Es wurde gefunden, daß Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-imidazol-1-yl-methane der allgemeinen Forme! I

in der B einen in 4-Stellung durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest substituierten Phenylrest oder einen 2-Pyridylrest bedeutet, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, eine gute Wirksamkeit gegen Pilze und Protozoen besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 werden erhalten, indem man in an sich bekannter

30 Weise

a) ein Alkali- oder Silbersalz des Imidazols mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel Il

35

40

(II)

b) Imidazol mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel II in einem inerten polaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa 100' C unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder

c) ein Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-carbinol der allgemeinen Formel III

HO

(III)

in der B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit Thionyl-bis-imidazol umsetzt und gegebenenfalls aus der nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindung und

einer physiologisch verträglichen Säure ein Salz herstellt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Halogenderivate der allgemeinen Formel II und die Carbinole der allgemeinen Formel III sind bekannt bzw. nach an sich bekannten Methoden erhältlich.

Bei der Verfahrensvariante a) werden die Reaktionspartner vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Als inerte organische Lösungsmittel sind z. B. aromatische Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, aber auch niedere aliphatische bzw. cycloaliphatische I ösungsmittel, wie z. B. Hexan und Cyclohexan oder niedere aliphatische Äther wie z. B. der Diäthyläther geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 90°C, insbesondere zwisehen etwa 30 und etwa 70⁰C.

Bei der Verfahrensvariante b) werden die Reaktionspartner in etwa molaren Mengen umgesetzt. Als säurebindendes Mittel wird etwa die äquivalente Menge eines tertiären Amins, wie z. B. Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin oder aber ein weiteres Äquivalent des eingesetzten Imidazols zugesetzt. Als Lösungsmittel werden polare organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkylnitrile wie z. B. Acetonitril, niedere Dialkylketone, wie z. B. Aceton, aber auch Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid eingesetzt. Bevorzugt wird als Lösungsmittel Acetonitril verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 0 bis etwa 100⁰C, vorzugsweise bei etwa 50 bis etwa 85° C.

Bei der Verfahrensvariante c) werden die Ausgangsstoße vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante c) werden gut getrocknete, für die Reaktion inerte organische Lösungsmittel verwendet, wobei aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe im Siedebereich von etwa 60 bis etwa 120° C wie z. B. Petroläther, Benzol, Toluol, aber auch Nitrile, wie z. B. Acetonitril, niedere aliphatische Ketone wie z. B. Aceton und Dialkyläther, wie z. B. Diäthyläther geeignet sind. Weiterhin seien beispielhaft Nitromethan, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran genannt. Besonders ist Acetonitril als Lösungsmittel geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa —20 und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen etwa 0 bis etwa 50° C.

Die nach den Methoden a), b) und c) erhaltenen Reaktionsprodukte werden in der üblichen Weise isoliert und gereinigt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert.

Theorie) der Verbindung der Formel

Beispiel 1
Bis-(4-phenoxyphenyl)-phenyl-imidazol-1 -y 1-methan

44,5 g Bis - (4 - phenoxyphenyl) - phenyl - carbinol (0,1 Mol) werden unter Eiskühlung in 200 ml Methylchlorid mit 13 g (0,1 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung engt man ein, nimmt mit wasserfreiem Acetonitril auf und tropft in eine siedende Lösung von 16,9 g(0,25 Mol) Imidazol in 100 ml Acetonitril ein. Man kocht 30 Minuten, engt ein und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extrahiert, mit Aktivkohle filtriert, getrocknet und eingeengt. Den öligen, braunen Rückstand kocht man mehrmals mit Petroläther aus. Nach Einengen der Petroläther-Extrakte hinterbleibt ein hellgelbes öl, das nach längerem Stehen kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 10,6 g (22% der N N

vom Fp. 140° C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Bis-(4-phenoxyphenyl)-phenyl-carbinol kann auf folgende Weise erhalten werden:

Aus 74,9 g (0,3 MoI) 4-Bromdiphenyläther, 7,3 g (0,3 Mol) Magnesiumspänen und 300 ml absolutem Äther stellt man eine Grignardlösung her, die bei Raumtemperatur zu 82,3 g (0,3 Mol) Phenyl-4-phenoxy-phenyl-kevon in 500 ml Äther getropft werden. Man rührt anschließend 5 Stunden nach und kocht dann 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Behandeln der ätherischen Phase mit Eis und Salzsäure, Neutralisieren, Trocknen und Einengen erhält man 66,3 g (50% der Theorie) des Carbinols der Formel

50 als viskoses, hellgelbes öl.

Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Typs sind auf analoge Weise erhältlich.

In analoger Weise werden hergestellt:

Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-imidazol-1 -ylpyridyl-(2)-methan, Fp. 139° C;
Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-(4-phenylphenyl)-

imidazol-1-yl-methan, Fp. 159° C.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, Für die B einen 2-Pyridylrest bedeutet, besitzt in vitro und in vivo bei oraler und lokaler Anwendung eine hervorragende antimykotische Wirksamkeit. Dies zeigen die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen VersucheA, B und C.

Versuch A

Antimykotische In-vilro-Wirksamkeit
Versuchsbeschreibung

Diese In-vitro-Versuche wurden im Reihenverdünnungstest auf Yeast-morphology-Medium und Nervina-Nährlösung durchgeführt. Die Verdünnungsreihen enthielten die Wirkstoffe in Konzentrationen von 0,062; 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 16; 32 und 64 mcg/ml Substrat und wurden bei 28¹C 24 bis 96 Stunden bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zu unbehandelten Kontrollkulturen der geprüften Pilze. Die Inokula betrugen 1 · 10⁵ Keime/m! bei Hefen und 1 ■ 10* keimfähige Partikal/ml bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.

In der folgenden TabelleA sind die minimalen Hemmkonzentrationen gegenüber wichtigen humanpathogenen Pilzspezies zusammengestellt.

Tabelle A

Antimykotische In-vitro-Wirksamkeit

Wirkstoff

Minimale Hemmkonzentralion in
v/ml Nährmedium

Trich. ment. Cand.
alb.

Asperg,
niger

Microsp.
fei.

O >—O-< O >—C—N

0,125 < 1

< 1

Versuch B

Antimykotische In-vivo-Wirksamkeit (oral)
bei Mäuse-Candidose

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Versuchsbeschreibung

Männliche veiße Mäuse (CF₁-SPf, 20 bis 22 g Gewicht, Ssniff-Pellet-Futter und Wasser as libitum, Stalltemperatur 21 bis 22°C) wurden mit 1 bis 5 · 10⁶ Candida-albicans-Zellen in 0,2 ml phys. NaCl-Losung i. v. durch Punktion der Schwanzvene infiziert.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff wurde den Versuchstieren 2 Stunden vor Infektion und 6 Stunden nach Infektion und in den folgenden Tagen 2 χ täglich in Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht oral mit der Schlundsonde verabreicht.

In der Tabelle B sind die Absterberaten am 3. Tag p. i. zusammengestellt. Pro Gruppe wurden je 20 Mäuse eingesetzt. Die angegebenen Zahlen sind Mittelwerte aus zwei gleichen Versuchen.

Tabelle B	Anzahl der tolen Tiere nach 3 Tagen p.i.
Dosis in mg/kg KG	13/20 2/20
Unbehandelte Kontrolle 2 χ 100 mg I/kg/die

Tabelle B

Antimykotische In-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose

Wirkstoff

Dosis in Anzahl der toten Tiere

mg/kg kg/die nach 3 Tagen p. i.

Unbehandelte Kontrolle

13/20 = gute Wirkung

<fo\-0—-^cT)-C-Ν⁷" I 2-100 2/20 = gute Wirkung

Λν ol

Versuch C

Antimykotische In-vivo-Wirksamkcil (lokal)

am Modell der experimentellen Meerschwcinchcn-

Trichophylic

Vcrsuchsu nord η u ng

Weiße Meerschweinchen der Rasse »Pirbrightwhite« von 450 600 g Gewicht (Altromin-Pcllel-I'utlcr, Heu, Möhren und Wasser ad libitum, Stalllcmpcratur 21 22 C) werden auf dem Rücken mit κι einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, daß Haarstümpfc von ca. 0,1 cm Länge bleiben. 1 Tag später nach Abklingen der gcringgradigen Hautreizung werden die Tiere auf einer 2 χ 2 cm großen Stelle des Rückens mit einer Sporensuspension ι ^r, von Trichophyton mcntagrophytcsodcrTrichophyton rubrum, diel · K)⁵ keimfähige Partikel pro ml enthält, durch leichtes Einreiben der Infektionserreger in die Haut infiziert. bedeutet.

3 Tage später, nachdem erste Infeklionsanzcichcn in Form von entzündlichen Reaktionen der Haut aufgetreten sind, wurden die Tiere mit einer 0,1- bzw. l%igen Lösung des erfindungsgemäßcn Wirkstoffs I mal täglich bis zum 14. Tag p. i. durch Auftragen von 0,5 ml der Präparallösung und leichtes Verreiben mit einem Hornspalel auf der Infcktionsstellc behandelt.

Die Wirksamkcitsbewertiing erfolgt nach einem Ziffernsystem, bei dem

0 = kein Infektionszeichen,

1 = Hautrötung,

2 = Hautrötung und periphere Schuppenbildung,

3 = Schuppenbildung und beginnender Haarausfall,

4 = starker, flächiger Haarausfall mit beginnender Integument-Defckl..

5 = flächiger, blutiger Inlegumcnt-Dcfekl

Tabelle C

Antimykolischc In-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Mecrschwcinchen-Trichophylie

Wirkstoff (Kon/.) Infcklionsvcrliiur nach Τ,ιμαι p. i.
3 5 7 9 Il 13 15

Kontrolle (Mittelwert aus 20 Tieren) I 2/3 3/4 4 4/5 5 5

I I 0/1 0/1 0/1 0 0

= sehr gute Wirkung

O /-·()—< O >-C — N

(D

(Mittelwcrl aus 40 Tieren) (I %ig)

(Mittelwert aus 20 Tieren) (0,I%ig) I I 1/2 1/2 2 2 2/3

= Wirkung

(I) hat außerdem gegenüber dem bekannten Anlimykotikum Clotrimazol den Vorteil sporozid zu sein, wie Versuch D zeigt.

Versuch I)
Sporozide Wirkung

Imidazol-1 -y-(4-phenoxyphcnyl)-(pyridin-2-yl)-phenylmcthan(l)ist in Konzentrationen > 10 mcg/ml Substrat partiell (bis 60%) mit KM) mcg/ml lokal (I(M)%) sporozid gegenüber Mikro- und Makrokonidicn von Trichophyton- und Mikrosporon-Artcn wirksam. In diesen Konzentrationen ist Clotrimazol nicht sporozid wirksam.

hin großer Vorteil von I gegenüber Clotrimazol ist seine lange Verweildauer auf der Haul, die aus dem Versuch Ii ersichtlich wird.

b^r> Versuch E
Hüiilvcrwcildaucr

Imidazol- I -yl-(4-phcnoxyphcnyl)-pyridin-2-yl)-phcnylmcthan (I) hat, gemessen an seiner infcklprolcklivcn Wirkung am infizierten Meerschweinchen, eine Hautvcrwcildaucr von >4H bis M)SId. Im gleichen Versuch hat Clotrimazol eine Htiutvcrwcildaucr von > 24 bis 30 Std.

Diese überraschend lange Haulvcrwciklauer ermöglicht eine Reduzierung der Applikationshäufigkeit pro 24 SId. von 3mal beim Clotrimazol auf I mal bei I. Die Thcranie-Sicherheil isi: bei I als sehr viel

höher zu bezeichnen. Darüber hinaus kann bei schweren Fällen durch täglich 2- bis 3malige Applikation eine Wirkstoff-Kumulation in der Haut, dem Ort des Infektes, erreicht werden, die die Therapiesicherheil und -Effektivität noch einmal steigert.

Zusammen mit der sporoziden Wirksamkeil kann die lange und kumulativ zu beeinflussende Hautverweildauer zu einer sehr erwünschten Verkürzung der Therapiedauer führen: Es ergibt sich eine Therapiedauer, ohne Rezidive zu befürchten, bei Dermalophytosen von ca. 14 Tagen (beim Clotrimazol 4 bis 6 Wochen) und bei Vaginalcandidosen und Torulopsis-Infektionen der Vagina von 2 bis 3 Tagen (beim Clotrimazol von 6 Tagen).

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, für die B einen 4-Phenoxy phenyl- oder einen 4-Phcnylphcnylresl bedeutet, haben eine gute Wirkung gegen Protozoen, insbesondere gegen Trypanosoma cruzi. Sie übertreffen darin das derzeit beste Handelsprodukt zur Bekämpfung von Trypanosoma cruzi, die aus der DE-PS 1170 057, Beispiel 2, bekannte Verbindung der F'ormel

0,S N —Ν·= CH-J

CH,

NO,

Verbindung

Applikations- Dosis eflcclivu Dosis lolcnita Therapeutischer
modus minima maxima für Index

in mg/kg/d*) inli/ierte mindestens

Mäuse

in mg/kg/d*)

Wirksamkeit gegenüber Tryanosoma cruzi

AlIg. Formel 1,B= 4-Phenoxyphenyl
AIIg. Formel 1,B = 4-Phenylphenyl

subcutan	IO	500	1:50
peroral	25	>IOOO	1:40
subcutan	25	1(XM)	1:40
peroral	25	5(K)	1:20

*) Behandlung an vier aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend ein Tag nach der Infektion.

Diese gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen gegen Trypanosoma cruzi ermöglicht insbesondere ihre Verwendung zur Bekämpfung der durch diesen Erreger hervorgerufenen Chagas-Krankhcit, die in Südamerika verbreitet ist.

Die erfindungsgemäßen Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit üblichen Hilfs-und Trägerstoffen zur Anwendung gelangen.

Sie können in Form von Salben, Lösungen, Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Phenyl - (4 - phenoxyphenyl) - imidazol -1 - yl methane der allgemeinen Formel I

N=\

(I)

in der B einen in 4-Stellung durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest substituierten Phenylrest oder einen 2-Pyridylrest bedeutet und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Alkali- oder Silbersalz des Imidazols mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel II