DE1643488A1

DE1643488A1 - Salze von m- oder p-substituierten Phenylaethanolalkylaminen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1643488A1
Application number: DE19671643488
Authority: DE
Inventors: Enzo Grana; Pietro Pratesi; Luigi Villa
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1966-07-14
Filing date: 1967-07-13
Publication date: 1971-06-09
Also published as: SE337596B; AT278751B; GB1154193A; FR8007M; ES343021A1; AT278749B; BE701351A; FR1573832A; NL6709784A; DK118026B

Description

Die Erfindung betrifft Salze von m- bzw* p-substituierten
Phenyläthanolalkylaminen, die als Arzneimittel, insbesondere
als Stimulatoren und Hemm»ittel der adrenergischen ß-Rezeptoren wertvoll sind* Sie finden somit in der Therapie des Bronchialasthmas bzw. in der Therapie der Herzgefässerkrankungen sowie bei allen Formen von Erkrankungen, die auf eine überaktivität des ß-adrenergischen Systems zurüekzufUhren sind, Verwendung.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Hersteiluhg dieser Salze.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen die allgemeine Formel

CHOH-CHg-NH₂R

109Ö24/2134

worin bedeuten:

Y entweder CN, GP₃, SCH₃, COOGH₃ oder H, Z entweder CN, GF₃, SGH₃ oder H, R einen Älkylrest mit 3 oder ^ Kohlenstoffatomen und

X ein Anion, vorzugsweise Cl", Br", SO^, PO^- , CH₃COO", .

COOH(CHoH)₂COO".

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden eingehend über einen längeren Zeitraum pharmakologiseh untersucht* Über die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchungen wurde auf dem III Internationalen Pharmakologiekongresses, der vom 26,7. bis 2.8» 1966 in S.Paulo (Brasilien) stattfand, ausführlich berichtet (vergleiche die anlässlich dieses Kongresses vorgelegte wissenschaftliche Abhandlung.) Im folgenden wird eine Zusammenfassung dieser Ergebnisse gegeben.

Es wurden die pharmakoäynamisehen Eigenschaften einer Reihe

in #■""■<"- ·

von 3- und/oder 4-Stellung substituierten Phenyläthanol-

aminen untersucht. Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Substituenten besitzen eine unterschiedliche Induktive Wirkung und weisen unterschiedliche hydrophile oder lipophile·*; Eigenschaften auf. · ■

An isolierten Organen wurde die a-adrenergische Aktivität, die ß-adrenergisehe Aktivität, die nicht spezifische krampfstillende Aktivität und die antikolinergische Aktivität untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Die In der nachstehenden Tabelle mit 1 bis 12 bezeichneten Verbindungen sind bekannt. Die mit Ij5 bis 19 bezeichneten Verbindungen stellen Verbindungen gemäss der Erfindung dar. Die Untersuchungen wurden gemäss den von Ariens und Coll., in Molecular Pharmacology, Academie Press, New York 1964, beschriebenen Methoden durchgeführt.

109&24/2134,--,,.

TABELLE

Bicü-ogische Wirkeaekeit von in 3- und/oeier

substituierten Phenylathanol-N-Isppropylanjinen

Verbindung

g-Djimetieche und ft—lythiech·

Wlrktiainkelt

Vorkammer Luf tröhr.erunuakel (Meerachwein- (Kalb)

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Samencang . (R«tte)

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Dar« (Ratte)

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109824/2 134

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5.2 V, 3,0

SO 3.9 3,5 3,1 3,1

3,8 *6

cn

GO CO

1S434E:

In der vorstehenden Tabelle bedeuten!

"i#a." die innere Wirksamkeit (Intrinsic activity);

"" den negativen Logarithmus der Molkonzentration eines Wirkmittels, welches es gestattet, 5o % des Maximaleffektes zu erreichen; " den negativen Logarithmus der Molkonzentration eines kompetitiven entgegenwirkenden Mittels, in dessen Anwesenheit es nötwendig ist, die Dosis des Wirkmittels zu verdoppeln, um den in Abwesenheit des entgegenwirkenden Mittels erzielbaren Effekt zu erreichen; · g "den negativen Logarithmus der Molkonzentration

eines nicht-kompetitiven entgegenwirkenden Mittels, •dem eine Herabsetzung des maximalen Effektes des Wirkurtgsmittels um 50 fo entspricht*

Die in der Vorstehenden Tabelle zusammengefassten Ergebnisse zeigen klar die Unterschiede und Vorteile der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen, insbesondere was die SpezifitMt gegenüber den adrenergischen to ß-Rezeptoren anbetrifft* Hervorzuheben 1st die erreichte geringe nicht-spezifische krampflindernde Wirksamkeit,

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden "in" vivo" auf ihre metabolische Wirksamkeit, auf ihre ZentralWirksamkeit und auf ihre akute ToxlzitSt untersucht* Zur Bestimmung der metäbölischen Wirksamkeit wurde untersucht die Fähigkeit der Wirkstoffe die Miichsäüreerzeügung zu erhöhen und die Fähigkeit der enstgegen^irkendeß Mittel, die durch eiti ß-adrettergisöhes Mittel, vrie das isopröpylrioradreßälinv _v hervorgerufene Erhöhung der* MilehsSüreerzeugutig zu unterbinden* Die >*Οίί^ 3**ΒΰΉψί tißd 5-GF^* substituierte»

Verbindungen erwiesen sieh als aktive Wirkstoffe, während die übrigen Verbindungen sich als aktive Gegenwirkmittel erwiesen* Es wurde auch festgestellt, dass die aktiven Dosen für sämtliche in Betracht gezogenen Verbindungen zwischen lo~ und lo*"* Mol/kg schwanken.

Ferner wurde die zentrale Wirksamkeit untersucht, wobei bei Ratten die Fähigkeit beurteilt wurde, mit Amphetamin auf die spontane und erregte motorische Wirksamkeit einzuwirken. . ■ I

Die 4-CF-,-substituierte Verbindung übt eine geringe stimulierende Wirkung aus, während die übrigen erfindungsgemassen Verbindungen praktisch in dieser Weise nicht wirksam sind.

Zur Beurteilung der akuten Toxizität wurdem die DL^-Werte bei endoperitonealer Verabreichung an weissen Mäusen bestimmt* Die erhaltenen Werte schwanken zwischen loo und für sämtliche genannten Verbindungen, mit Ausnahme

der 4-C00CH,-substituierten Verbindung, deren Toxizität ausgeprägt niedriger ist (DLp._o*7"4lo/kg). .

Zusammenfassend ergibt sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen wirksame Inhibitoren derjjedrenergischen Rezeptoren darstellen* Gegenüber den bekannten Verbindungen mifc ähnlichirr Wirkung zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen dadurch aus, dass sie eine völlig unerhebliche ß^mimetischen bzw. stimulierenden Wirkung und keine unerwünschten zentralen oder per'ipherischen Nebeneffekte zeigen.

j Es ist ferner darauf hinzuweisenj dass beispielsweise die Salze des l-(3-<Cyanophenyl)-2-isopröpylamlnoäthanöls

0 902 4/2134

energische Anreger der adrenergische ß-Rezeptoren mit selektiver Wirkung auf die Bronchialrauskulatur sind und zwar praktisch ohne unerwünschte Nebenwirkungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

A) Man reduziert ein Phenylacylbromid oder ein Phenacylchlorid der allgemeinen Formel

0-CH₂-G

worin der Rest G Chlor oder Brom ist und die Reste Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Natriumborhydr»id und setzt sodann die so erhaltene Verbindung mit einem Alkylamin um, worin der Alkylrest 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält.

Nach einer besonderen Ausführungsform reduziert man bei etwa 15 - 25°C 1,1 Mol eines Phengcylbromids bzw. eines Phenacylchlorids der vorstehend angegebenen Formel, gelöst in einem Methanol-Dioxangemisch mit 1,4 Mol ·Natriumborhydrid zu dem entsprechenden Bromhydrin bzw. Chlorhydrin. 1 Mol der so erhaltenen Verbindung setzt man etwa Io Stunden bei etwa 85⁰C in Äthanol mit 4 Mol eines Alkylamins um, dessen Alkylrest 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Die erhaltene Base überführt man mit einer Säure in das entsprechende Salz,

109824/2134

B) Man setzt zunächst ein Phenacylbromid oder ein Phenacylchlorid mit der allgemeinen Formel

0-CH₂-O

worin der Rest G Chlor oder Brom bedeutet und die Reste Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylamin um, in welchem der Alkylrest 3 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, und reduziert dann die erhaltene Verbindung mit Natriumborhydrid oder katalytisch mit 10 $ Palladiura-auf-Kohle.

Zur Herstellung der Alkylaminoketonbase setzt man vorzugsweise 1 Mol eines Phenacylbromids bzw. eines Phenacylchlorids der vorstehend genannten Formel mit 4,75 Mol eines Alkylamins, das 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, 24 Stunden in Äthanol bei einer Temperatur von etwa 20°C um. Die erhaltene Alkylaminoketonbase wird bei 0⁰C mit Natriumborhydrid in Methanollösung reduziert und die erhaltene Base mit einer Säure in das entsprechende Salz umgewandelt.

109824/2134

Man kann aber auch zunächst das Alkylaminoketon in ein Salz Überführen und das erhaltene Salz bei Raumtemperatur in Gegenwart von Io % Palladium auf Kohle mit Wasserstoff bei einem relativen Druck von 1 kg/cm reduzieren.

C) Man setzt zunächst ein Phenylglyoxal der allgemeinen Formel

0-CHO

worin die Reste Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylamin um, in welchem der Alkylrest 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält. Das erhaltene Kondensationsprodukt reduziert man mit Natriumborhydrid oder katalytisch mit Raney-Nickel.

Vorzugsweise wird die Kondensation zwischen 1 Mol Phenylglyoxal und 2 Molen Alkylamin bei etwa lo°C in Äthanol unter 15 minütigem Rühren durchgeführt. Die Reduktion kann bei etwa 2o°C mit 1,6 Mol Natriumborhydrid oder bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei einem relativen Druck von 1 kg/cm in Gegenwart des Katalysators Raney-Nickel durchgeführt werden. Die erhaltene Base überführt man mit einer Säure in das entsprechende Salz.

Beispiel 1

28,2 g (o,ll Mol) 4-Carboxymethylphenacylbromid, gelöst in einem Gemisch aus loo ml Methanol und loo ml Dioxan, werden bei einer Temperatur von 15 bis 25⁰C mit 5,2 g (o,l4 Mol) Natriumborhydrid reduziert. Nach einer Stunde wird die Lösung auf O⁰C abgekühlt und mit 2oo ml Jo #iger Salzsäure versetzt,

1 O 9 8 2 Λ / 2134

wobei ein pH-Wert von annähernd 1 erhalten wird. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 25*9 S (°>1 Mol) 4-Carboxymethylstyrenbromhydrin , die in loo ml Äthanol gelöst und Io Stunden mit 23 g (o,4 Mol) Isopropylamin unter Rückflussbedingungen (85⁰C) erwärmt werden. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit J>o ^iger HCl bis auf einen pH-Wert von ungefähr 1 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die extrahierte wässrige Lösung wird dann mit Jo^iger NaOH alkalisch gemacht (pH-Wert ungefähr 12) und mit " Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes mit KoCO, wird das Lösungsmittel abgezogen und der aus 1«(4-Carboxymethylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol bestehende Rückstand mit HCl in wasserfreiem Äther auf einen pH-Wert von etwa 2 gebracht. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, der filtriert und getrocknet wird. Man erhält 16,4 g Ausbeute 60 fo eines trockenen Produktes, welches aus l-(4-Carboxymethylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol -Hydroohlorid besteht. Das aus Äthanol und Äther umkristallisierte Produkt

ο hat einen Schmelzpunkt von 184 - I85 C.

Beispiel 2 j

2o,2 g (o,l Mol)p~Trifluormethylphenylglyoxal_# gelöst in 5o ml Äthanol, werden bei lo°C mit 11,8 g (o,2 Mol) Isopropylamin behandelt, wobei die Lösung etwa 15 Minuten lang gerührt wird, Anschliessend werden rasch 6,o5 g (o,16 Mol) Natriumborhydrid hinzugegeben und die Mischung eine Stunde bei einer Temperatur von 2o°C gerührt. Die Lösung wird dann eingeengt und der Rückstand mit j3o$iger HCl bis auf einen pH-Wert von ungefähr 1 angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und die extrahierte wässrige· Lösung ' mit ]5o$igem NaOH bis auf einen pH-Wert von ungefähr 12 alkalisch gemacht und der mit wasserfreiem Natriumsulfat

-lo

getrocknete Ätherextrakt eingeengt. Der erhaltene, aus 1-(Trifluormethylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol bestehende Rückstand wird mit in wasserfreiem Äther gelöstem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von ungefähr 2 gebracht. Der erhUÖTtene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an 1- (4-Trif luormethylphenyl) -2-isopropylaminoäthanol-Hydrochlorid beträgt 14,7 g (5o %). Das aus Äthanol und Äther umkristallisierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 17o-171°C.

Beispiel 3

2o,2 g (o,l Mol) p-Trifluorraethylphenylglyoxal, gelöst in 5o ml Äthanol, werden etwa 15 Minuten unter- Rühren bei lo°C mit 11,8 g (o,2 Mol) Isopropylamin behandelt. Anschliessend reduziert man die erhaltene Verbindung bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei einem relativen Druck von 1 kg/cm in Gegenwart von 14 g Raney-Nickel, Nach 3 Stunden findet keine Wasserstoffaufnahme mehr statt* Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit Jofaiger Salzsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 1 angesäuert, Dis saure Lösung wird dann zunächst mit Äthylacetat extrahiert und dann mit Jo^iger NaOH auf pH-Wert von ungefähr 12 eingestellt. Die basische Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit KpCO, getrocknet. Der naoh /bdestillieren des Löungsmittels erhaltene aus 1-(4«Trifluormethylphenyl )~2-isopropylaffiJLnoäthanol bestehende Rückstand wird mit in wasserfreiem Äther gelöstem Chlorwasserstoff auf einen pH-»Wert von ungefähr 2 gebracht. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Man erhält 14,7 g 1~(4-Trifliiormethylphenyl) -2»isopropylaminGM.thanol-Hydrochlorid, das naoh dsm Umkristallisieren aus Kthanol und Äther einen Schmelzpunkt von 17o - 171⁰C hat.

0 9 B 2 ' ! 2 1 3 4

Beispiel 4

1^6,21 g (ο,55 Mol) 4-Carboxylmethylphenacylbromid, gelöst in 3o ml wasserfreiem Äthanol, werden mit einer Lösung von 148,4 g (2,5 Mol) Isopropylamin in. j5oo ml wasserfreiem Äthanol gemischt. Die Lösung hält man 24 Stunden bei einer Temperatur von 2o°C und engt die Lösung zur Trockene ein, löst den Rückstand in Wasser, macht die erhaltene Lösung mit lo^iger NaOH bis auf einen pH-Wert von ungefähr 11 alkalisch und extrahiert die alkalische Lösung mit Äthylacetat. Nach ^ dem Trocknen mit Natriumsulfat damp££ man das Lösungsmittel ab und stellt den Rückstand mit einer äthanolischen HCl-Lösung auf einen pH-Wert von ungefähr 2 ein. Man erhält 86 g (Ausbeute 6o%) eines Niederschlages, der aus !^Isopropylamin-¹!—carboxymethylacetophenon-Hydrochlorid besteht. Eine Lösung aus 27,1 g (o,l Mol) Τ*/-Isopropylamin-4-carboxymethylacetophenon-Hydrochlorid und loo ml Wasser versetzt man mit einer konzentrierten NapCO-.-Lösung und extrahiert die erhaltene alkalische Lösung mit Äthylacetat. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält 24,4 gV-isopropylamin-4-carboxymethylacetophenon, das man dann in loo- ml Methanol löst und bei 0⁰C mit 5,8 g (o,l Mol) Natriumborhydrid reduziert· Nach einer Stunde {

bei 2o°C gibt man Wasser hinzu und extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat. Den Extrakt trocknet man mit Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und bringt den aus 1-(4-Carboxymethylphenyl )-2-isopropylaminäthanol bestehende Rückstand mit.einer Salzsäure-Ätherlösung auf einen pH-Wert von etwa 2. Der erhaltene Niederschlag ergibt nach dem Abfiltrieren und Trocknen. 23 g l-(4-Carboxymethylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-Hydrochlorid, das nach dem UmkristallS* sieren aus Äthanol und Äther einen Schmelzpunkt von 184-185°C hat.

109824/2134

Beispiel 5

27,1 g (o,l MolJiftZ-Isopropylamin-^-carboxymethylacetophenon-Hydrochlorid, erhalten nach dem Beispiel 4, werden in 2oo crrr Äthanol gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von 4 g lo# Palladium auf Kohle bei Raum-

temperatur und einem relativen Druck von 1 kg/cm reduziert. Nach 3 Stunden ist die Wasserstoffaufnähme beendet und der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol und Äther erhält man 22,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 184-185°C.

Beispiel 6

24,6 g (©,11 Mol)"3-Cyanophenacylbromid, gelöst in einem Gemisch aus loo ml Methanol und loo ml Dioxan, werden mit 5,2 g (o,l4 Mol) Natriumborhydrid bei einer Temperatur von 15 bis 25°C reduziert. Nach einer Stunde wird die Lösung auf 0⁰C abgekühlt und mit 2oo ml Jo^iger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von ungefähr 1 versetzt. Dieses Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die erhaltenen 22,6 g 3-Cyanostyrenbromhydrin erhitzt man Io Stunden unter Rückflussbedingungen mit 23 g (o,4 Mol) Isopropylamin auf 85⁰C, dampft dann das Lösungsmittel ab, säuert den Rückstand mit 3c$iger HCl bis auf einen pH-Wert von etwa 1 an und extrahiert das so erhaltene Gemisch mit Äthylacetat. Die extrahierte wässrige Lösung stellt man dann mit 3o$iger NaOH auf einen pH-Wert von etwa 12 ein und extrahiert sie mit Äther. Den Ätherextrakt trocknet man mit KpCCU und destilliert das Lösungsmittel ab. Den erhaltenen, aus l-(3-Cyanophenyl)-2-isopropylaminäthanol bestehenden Rückstand bring man mit HCl in wasserfreiem Äther auf einen pH-Wert von etwa 2, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und trocknet ihn. Die Ausbeute an l-(3-Cyanophenyl)-2-isopropylaminäthanol-Hydrochlorid beträgt 9,1 g (38$), Nach Umkristallisation aus Äthanol und Äther zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 159-l6o°C.

10 9 8 2 4/2134

Beispiel 7

29Λ S (ojll Mol) 4-Trifluormethylphenacylbromid , gelöst in einem Gemisch aus loo ml Methanol und loo ml Dioxan, werden mit 5*2 g (o,l4 Mol) Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen 15 und 25⁰C reduziert. Nach einer Stunde wird die Lösung auf 0⁰C abgekühlt und mit 2oo ml 25o^iger Salzsäure versetzt, wobei ein pH-Wert von 1 erhalten wird. Dieses Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmitt-el abgedampft. Die erhaltenen 26,9 S (o*l Mol) 4-Trifluormethylstyrenbromhydrin löst man in loo ml Äthanol und erhitzt sie unter Rückflussbedingungen Io Stunden mit 29 g * (o,4 Mol) tert.Butylamin auf 85⁰C, dampft dann das Lösungsmittel ab, säuert mit 30 $iger HCl bis auf einem pH-Wert von etwa 1 an und extrahiert das so erhaltene Gemisch mit Äthylacetat. Die mit J5o $iger NaOH auf einen pH-Wert von etwa 12 gebrachte wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit K₂CO₁, getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene und aus 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol bestehende Rückstand wird mit Salzsäure in wasserfreiem Äther auf einen pH-Wert von etwa 2 gebracht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an l-(4-Trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol-Hydrochlorid beträgt 2o,8 g (lofo). Nach Umkristallisation aus Äthanol und Äther zeigt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 245-246°C.

Beispiel 8

26.9. g 4-Trifluormethylstyrenbromhydrin, erhalten nach Beispiel 7, werden in loo ml Äthanol gelöst und Io Stunden mit 29 g (o,4 Mol) sec.Butylamin unter RUckflussbedingungen auf 85⁰C erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Jo ^iger HCl auf einen pH-Wert von 1 gebracht und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat

10982 Λ/2134

extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann mit NaOH auf einen pH-Wert von 12 gebracht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit KgCO^ getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene aus 1- (4- Trif luormethylphenyl)-2-sec. -butylaminoäthanol bestehende Rückstand wird mit HCl in wasserfreiem Äther auf einen pH-Wert von -2 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an 1- (4-Trifluormethylphenyl)-2-see, -butylaminoäthanol-Hydrochlorid beträgt 11,9 g (^o^). Nach Umkristallisation aus Äthanol und Äther zeigt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 165-166°C.

Beispiel 9

27 g (o,ll Mol) 4-Methylthiophenacylbromid, gelöst in einem Gemisch aus loo ml Methanol und loo ml Dioxan, werden mit 5#2 (o,l4 Mol) Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen 15 und 25°C reduziert. Nach einer Stunde wird die Lösung auf 0°C abgekühlt, mit 2oo ml ;5o$iger Salzsäure behandelt, wobei sich ein pH-Wert von etwa 1 einstellt, und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 24,7 g (o,l Mol) 4-Methylthiostyrenbromhydrin, die in loo ml Äthanol gelöst werden und Io Stunden mit 25 g (o,4 Mol)Isopropylamin unter Rückflussbedingungen auf 85⁰C erhitzt werden. Anschliessend wird das lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit 3o$iger HCl auf einem pH-Wert von etwa 1 gebracht und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann mit J5o #iger NaOH auf einen pH-Wert von etwa gebracht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit KgCO, getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene, aus l-(4-Methylthiophenyl)-2-iso~

109824/2 134

propylaminoäthanol bestehende Rückstand wird mit HCl in wasserfreiem Äther auf einem pH-Wert von etwa 2 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an 1-(4-Methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol-Hydrochlorid beträgt 15,7 g (6o#). Nach Umkristallisation aus Äthanol und Äther zeigt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von llo-112°C.

Beispiel Io

15,91 S (o,l Mol) 3-Cyanophenylglyoxal, gelöst in 5o ml Äthanol, werden 15 Minuten unter Rühren bei lo°C mit 11,8 g (o,2 Mol) Isopropylamin behandelt. Dann fügt man rasch 6,o5 g (o,16 Mol) Natriumborhydrid hinzu und rührt die Mischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 2o°C. Anschliessend wird die Lösung eingeengt und der Rückstand mit j5o#iger HCl auf einen pH-Wert von etwa 1 gebracht. Man extrahiert die saure Lösung mit Äthylacetat und stellt die wässrige Lösung mit 3o$iger NaOH auf einen pH-Wert von etwa 12 ein.Diese alkalische Lösung extrahiert man mit Äther, trocknet den Ätherextrakt mit wasserfreiem Natriumsulfat, konzentriert die Lösung und bringt den erhaltenen, aus l-(3-Cyanophenyl)-2,-isopropylaminoäthanol bestehenden Rückstand mit in wasserfreiem Äther gelöstem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von etwa 2. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und trocknet ihn. Die Ausbeute an l-(3-Cyanophenyl)-2-»isopropylaminoäthanol-Hydrochlorid beträgt 12 g (5o#). Nach Umkristallisation aus Äthanol und Äther zeigt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 159-l6o°C.

Beispiel 11

103Β2Α/2Ί34

1643438

werden 15 Minuten unter Rühren bei lo°C mit 11,8 (o,2 Mol) Isopropylamin behandelt und dann bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei einem relativen Druck von lkg/cm in Gegenwart von 14 g Raney-Nickel reduziert. Nach 3 Stunden ist die Wasserstoffabsorption beendet. Die Lösung wird nach dem Abfiltrieren des Katalysators unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit 3o^>iger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 gebracht. Man extrahiert die saure Lösung mit Äthylacetat und stellt die wässrige Lösung mit 3o$iger NaOH auf einen pH-Wert von etwa 12 ein. Diese basische Lösung extrahiert man mit Äther und trocknet den Ätherextrakt mit KgCO,,

Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene und aus l-(3-Cyanophenyl)-2-isopropylaminoäthanol bestehenede Rückstand wird mit in wasserfreiem Äther gelöstem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von etwa 2 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 12 g 1-(3-Cyanophenyl)-2-isopropylaminoäthanol-Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol und Äther einen Schmelzpunkt von 159-l6o°C hat.

Beispiel 12

129,92 g (0,53 Mol) 4-Methylthiophenacylbromamid, gelöst in 300 ml v/asserfreiem Äthanol, v/erden mit einer Lösung von 148,4 £ (2,5 Mol) Isopropylamin in 300 ml vaaserfroi^m Mtlianol jamiocIVf, 'xil bei 2o°C 24 Stunden stehen gelassen. Anschliessend engt man die Lösung zur Trockene ein, löst den Rückstand in Wasser¹, stellt Mit lo^ijc-· HaOH einen pH-Wert von etwa 11 ein und extrahiert die alkalische Lösung mit Äthylacetat. Den Extrakt trocknet man mit Natriumsulfat, danpft das Lösun^oriibrjel ab und a teilt dei Ticks'sand mit einer äthanolischen HCl-LösungVeinen pH-Wert von etwa 2 ein.

109824/2134

Man erhält 82,6 g eines Niederschlages (Ausbeute

der aus V\/-Isopropylamin-4-methylthioacetophenon-Hydrochlorid

besteht.

25>9^ g (o,l Mol)1V-Isopropylamin-4-methylthioacetophenon-Hydrochlorid., gelöst in loo ml Wasser, werden mit einer konzentrierten Na₂GO-, Lösung behandelt. Die alkalische Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und man erhält 22,33 g'V'Cisopropylamin-4-methylthioacetophenon, welches in loo ml Methanol gelöst und bei 0⁰C mit 3,8 g (o,l Mol) Natriumborhydrid reduziert wird. Nach einer Stunde bei 2o°C wird V/asser zugegeben und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und der nach dem Einengen erhaltene Rückstand, der aus l-(4-Methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol besteht, wird mit einer ätheris sehen HCl-Lösung auf einen pH-Wert von etwa 2 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an l-(4-Methylthiophenyl)-2-isopropylaminäthanol-Hydrochlorid beträgt 21 g. Das aus Äthanol und Äther umkristallisierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von llo-112°C.

Beispiel I3

25i98 g (o,l Mol)h/-Isopropylamin-4-methylthioacetophenon-Hydrochlodd, welche auf die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Art und V/eise erhalten wurden, werden in 2oo ml Äthanol gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von 4 g Io °/o Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und einem relativen Druck von 1 kg/cm reduziert. Die Wasserstoffabsorption ist nach 3 Stunden beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol und Äther umkristallisiert und ergibt 2r.',5 einen Produkten mit einem Schmelzpunkt von llo-112°C.

1 0 9 B 2 h I 7 1 3 A

Beispiel ]Λ

19*75 g (ο, 11 Mol) ^-Cyanphenacylchlorid, gelöst in einem Gemisch aus loo ml Äthanol und loo ml Dioxan, werden bei einer Temperatur von 15 bis 25°C mit 5,2 g (o,l4 Mol) Natriumborhydrid reduziert. Nach einer Stunde wird die Lösung auf 0⁰C abgekühlt und mit 2oo ml ^o^iger Salzsäure versetzt, wobei sich ein pH-Wert von etwa 1 einstellt. Das so erhaltene Gemisch wird mit Äthylaeetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man Ιδ,ΐβ g jJ-Cyanostyrenchlorhydrin hält, die Io Stunden mit 2j5 g (o,4 Mol) Isopropylamin unter RUckflussbedingungen auf 85⁰C erwärmt werden. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit 3o$iger HCl auf einen pH-Wert von etwa 1 gebracht und das so erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung stellt man dann mit 3o$iger NaOH auf einen pH-Wert von etwa 12 ein und extrahiert sie mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit KpCCU getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene, aus 1-(5-Cyanophenyl)-2-isopropylaminäthanol bestehende Rückstand wird mit HCl in wasserfreiem Äther auf einen pH-V/ert von etwa 2 gebracht. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an l-(3-Cyanophenyl)-2-isopropylaminoäthanol-Hydrochlorid beträgt 9*1 S {!>%>%)· Nach Umkristallisation aus Äthanol und Äther zeigt das erhaltene Produkt einen Schmelzpunkt von 159-l6o°C.

Wenn man auf die gleiche Weise wie in den vorhergehenden Beispielem vorgeht, jedoch von verschiedenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel,wie sie zu Beginn der vorliegenden Beschreibung definiert wurde, ausgeht, so erhält man Endprodukte, in denen R einen Rest mit 3 Kohlenstoffatomen darstellt und deren Kennzeichen die folgenden sind, wenn

1 0 9 U 2 /* / ? Ί 3 4

gleich

ist:

Schmelzpunk±. der erhaltenen verbindungen ( C)

SCH, CP₃

CN

172 - 173

132 148 - 149

Ausbeute %

Es ist klar, dass man nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen auch solche Verbindungen erhalten kann, in denen der Rest R 4 Kohlenstoff atome enthält.

109Ü2 4/2134

Claims

Patentansprüche

1.) Salze von m- und p-substituierten Phenyläthanolalkylaminen der allgemeinen Formel

- CHOH-CH₂-NH₂R X

worin bedeuten:

Y entweder CN, CF,, SCH,, COOCH, oder H, ^ Z entweder CN, CF,, SCH, oder H,

R einen Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Anion, vorzugsweise Cl", Br", S0^~, P0^~, CH,COO"* oder COOH(CHOH)₂COo".

2.) Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y gleich H und Z gleich CN ist.

3.) Verbindung der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y CF, und Z H ist.

4.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y

» COOCH, und Z H ist.

5.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y SCH, und Z H ist.

6.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Isopropylrest ist.

7.) Verfahren zur Herstellung von Salzen von m- und p-substituierten Phenyläthanolalkylaminen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenacy!halogenid der allgemeinen Formel

10902^/2134

1643483

- CO-CH₂-G

worin G gleich Br oder Cl ist und Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, reduziert, die durch die Reduktion erzeugte Halogenhydrinverbindung mit einem Alkylamin kondensiert, worin der Alkylrest 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und das so erhaltene Kondensationsprodukt mit einer Säure in ein Salz verwandelt.

8.) Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Natriumborhydrid im Molverhältnis von 1,4 Mol Natriumborhydrid zu 1,1 Mol Phenacylhalogenid in einem Lösungsmittel bestehend aus einer Methanol-Dioxan«

Mischui führt.

Mischung bei einer Temperatur zwischen 15 und 25°C durch-

9.) Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol des Styrenhalogenhydrins mit 4 Mol des Alkylamins in Äthanol etwa 10 Stunden bei etwa 85⁰C kondensiert.

10.) Verfahren zur Herstellung von Salzen des Phenyläthanolalkylamins der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenacylhalogenid der allgemeinen Formel

-CO-CH₂-G

in welcher G Br oder Cl ist und Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylamin kondensiert, dessen Alkylrest 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und daß das erhaltene Alkylaminketon reduziert und mit einer Säure in ein Salz verwände^ 9 _b ^₄ / ο -, 3 ₄

11.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation etwa 24 Stunden und bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in einem Molverhältnis von 1 Mol des genannten Phenacylhalogenids zu 4,75 Mol des genannten Alkylamins in Äthanollösung durchführt.

12.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des Alkylaminoketons bei einer Temperatur von O⁰C in Methanollösung mit Natriumborhydrid durchführt.

13.) Verfahren zur Herstellung von Salzen des Phenyläthanolalkylamins der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenacylhalogenid der allgemeinen Formel

-CO-CH₂-G

worin G gleich Br oder Cl ist und Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylamin kondensiert, dessen Alkylrest 5 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, das erhaltene Alkylaminoketon mit einer Säure in ein Salz verwandelt und anschließend das Salz reduziert.

14.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des Salzes des Alkylaminoketons katalytisch bei Raumtemperatur mit 10 % Palladium-auf-Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem relativen Druck von 1 kg/cm durchführt.

15.) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol des Phenacylhalogenids mit 4,75 Mol des Alkylamins bei einer Temperatur von etwa 20⁰C während einer Zeit von im wesentlichen 24 Stunden kondensiert.

109b ■ .' . l 3 4

16.) Verfahren zur Herstellung von Salzen von Phenyläthanolalkylaminen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pheny!glyoxal der allgemeinen Formel

JO-CHO

worin Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylainin kondensiert, wobei der Alkylrest 3 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, das Kondensationsprodukt reduziert und mit einer Säure zu dem entsprechenden Salz umwandelt .

17.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol des Phenylglyoxals mit 2 Mol des Älkylamins bei einer Temperatur von etwa 10°C in Äthanol während einer Zeit von etwa 15 Minuten kondensiert.

18.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kondensationsprodukt aus 1 Mol Phenylglyoxal und ( 2 Mol Alkylamin mit 1,6 Mol Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwa 20⁰C reduziert.

19.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion bei Raumtemperatur mit Raney-Nickel als Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem relativen Druck von etwa 1 kg/cm durchführt.

109624/2134