DE2508203C2 - Verwendung von mehrfach substituierten α,α-Diphenyl-β-(tert.-amino)-propanolen bei der saluretischen Therapie - Google Patents

Description

ιυ

R²

in welcher

"R'und R" Alkyl (geradkettig oder verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen) bedeuten und zusammen mit dem Stickstoffatom gegebenenfalls einen Piperidin- oder Pyrroli-"dinring bilden und

R¹ bis R¹⁰ unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, oder Alkyl (geradkettig oder verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen), oder

Alkenyl (mit 2 oder 3 C-Atomen), oder
Hydroxy, oder

nieder-Alkoxy (mit 1 bis 4 C-Atomen),

wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam einen 5- oder 6gliedrigen heterozyklischen Ring (mit einem oder zwei Heteroatomen) bilden, oder
Benzyloxy, oder
Halogenatome, bedeuten

bei der saluretischen Therapie.

(D

worin R¹ und R² Halogenatome, Benzyloxyreste, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen und - N(CH₂J_n ein gesättigter N-heterozyklischer Rest, der über das ringständige Stickstoffatom gebunden ist, bedeuten, sind bekannt. Diese Verbindungen sind Heilmittel mit hustenreizstillender Wirkung. Die Verbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise durch Umsetzungen von (a-Dialkylaminoäthyl)-arylke-, tonen mit Aryimagnesiumhalogeniden erhalten werden. Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von Ä,a-Diphenyl-/?-(tert.-amino)-propanolen, nach dem solche basisch substituierte Phenyläthylketone oder Propionsäureester, die in «-Stellung einen gesättigten N-Heterozyklischen Rest über das ringständige Stickstoffatom gebunden enthalten, mit Phenylmagnesiumhalogeniden, umgesetzt werden, wobei die Phenylreste der verwendeten Verbindungen auch Substituenten, wie Halogenatome, Benzyloxyreste, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, enthalten können, und gegebenenfalls aus solchen Reaktionsprodukten, die Benzyloxyreste als Substituenten aufweisen, die Benzylreste abspalten. Es handelt sich somit bei diesen «,«-Diphenyl-j3-(tert.-amino)-propanolen um unsubstituierte bzw. um niedersubstituierte Verbindungen, die wegen ihrer hustenreizstillenden Wirkung als Heilmittel

,40 verwendet werden (DE-AS 10 21 846).

Nach der DE-PS 24 10 284 ist bereits die Verwendung von mehrfach substituierten «,«-Diphenyl-/?-(tert.-amino)-propanolen der Formel

45

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mehrfach so sybstkuierten «,«-Diphenyl-j3-(tert.-amino)-propanolen der Formel

55

R²

CH-CH₃ (Π)
R'

R"

60 in welcher

R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden und
R¹ bis R¹⁰ unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, wobei die Summe der Wasserstoff bedeutenden Substituenten die Zahl 7 nicht übersteigt, oder Alkyl (geradkettig oder

verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen) oder nieder-Alkoxy (mit 1 bis 4 C-Atomen), wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam mit dem Phenylrest einen Chromanylring bilden oder jeweils ein Chloratom sein kann, bedeuten,

bei der saluretischen Therapie, vorgeschlagen worden. Demgegenüber war es daher überraschend und in keiner Weise vorherzusehen, «A-Diphenyl-j3-(tert.-amino)-propanole der Formel
R»

R²

CH-CH₃

in welcher R' und R" Alkyl (geradkettig oder verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen) bedeuten und zusammen mit dem Stickstoffatom gegebenenfalls einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden und R¹ bis R¹⁰ unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, oder Alkyl (geradkettig oder verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Aiomen), oder Alkenyl (mit 2 oder 3 C-Atomen), oder Hydroxy, oder nieder Alkoxy (mit 1 bis 4 C-Atomen), wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam einen 5- oder 6gliedrigen heterozyklischen Ring (mit einem oder zwei Heteroatomen) bilden, oder Benzyloxy, oder Halogenatome, bedeuten bei der saluretischen Therapie zu verwenden.

Diese mehrfach substituierten a,«-DipbenyI-/?-(tert.-amino)-propanole der Formel II zeigen eine diuretische und saluretiscbe Wirkung, die sich von den im Handel befindlichen Diuretika unterscheidet.

Präparate, die zu einer vermehrten Harnausscheidung führen und eine Zunahme der Elimination von Natrium- und Chlorionen über die Nieren bewirken iSaluretika), werden ζ B. bei der Behandlung von Ödemen verschiedenster Gensese sowie bei der Therapie des Hochdrucks angewendet.

Neben der Ausscheidung von Natrium und Chlorid bewirken die Saluretika normalerweise gleichzeitig auch eine Zunahme der Exkretion von Kalium. Ein derartiger Effekt ist nachteilig, da er, vor allem bei einer Langzeittherapie, das Risiko einer Kaliumverarmung des Organismus in sich birgi.

Diuretika, denen die genannte Eigenschaft fehlt, sind für die Therapie von besonderem Interesse. Sie werden pharmako'ogisch als Aldosteronantagonisten bzw. als Pseudo-Antialdosterone oder antikaliuretische Diuretika klassifiziert. Bisher bekannt gewordene Vertreter dieser Arzneimittelgruppe sind z. B. der Aldosteronantagonist 7«-Acetylthio-3-oxo-4-androsten-l 7-spiro-2'-tetrahydrofuran-5'-on aus der Gruppe der Spironolactone sowie die antikaliuretischen Diuretika 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin und N-Amidino-S.S-diamino-öchlorpyrazincarboxamid, die jedoch bei Patienten, bei . denen Natrium reteniert wird, meist nur einen geringen Effekt auf die Natriumausscheidung besitzen. Sie können aus diesem Grunde häufig nur in Kombination mit einem potenten Saluretikum angewendet werden. Dieses Vorgehen bringt Nachteile mit sich, da die . Wirkung einer derartigen Kombination oft quantitativ nicht vorhersehbar ist — sie hängt von Wechselbeziehungen zwischen dem Primärleiden, dem gleichzeitig gegebenen Salurelikum und dem kaliumsparenden Diuretikum ab — und sich außerdem Probleme

i" hinsicntlich einer möglichen Addition von Nebenwirkungen ergeben. Außerdem können die bisher bekannten Vertreter der Gruppe Hyperkaliämien provozieren, da sie wegen ihrer antikaliuretischen Wirkung Kalium auch dann im Organismus zurückhalten, wenn dessen Ausscheidung über die Nieren nicht erhöht ist.

Aus diesen Gründen erscheint die Suche nach neuen Diuretika nützlich, die hinsichtlich ihrer antikaliuretischen und ihrer saluretischen Wirkung eine Mittelstellung zwischen den bisher bekannten Mitteln einnehmen.

•ii Wie aus den nachstehend tabellarisch zusammengestellten Ergebnissen der pharmakologischen Prüfung

^hervorgeht, besitzen die verwendeten α,α-DiphenyI-/?-

*;^T|tert.-amino)-propanole derartige günstige Eigenschaf-" ten, da sie die Wasser- und Kochsalzausscheidung im

r> Gegensatz ^u 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin deutlich vermehren, ohne die Ausscheidung von Kalium zu hemmen. Auch eine Steigerung der Exkretion von Kalium, wie sie von den üblichen Saluretika bekannt ist, wird bei den neuen Substanzen nicht beobachtet. Aus

j» Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die Kaliumwerte bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, im Gegensatz zu den Vergleichspräparaten, stets im Normbereich liegen.

Hinsichtlich der diuretischen und der saluretischen

Wirkung kann außerdem festgestellt werden, daß die verwendeten Verbindungen nicht nur günstigere Eigenschaften besitzen als 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin, sondern, daß sie teilweise auch die Effekte von 6-ChIor-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-l,2,4-benzodiazin-1,1-dioxid erheblich übertreffen. Zu den Tabellen seien noch folgende Erläuterungen gegeben:

Zur Prüfung der saluretischen Wirksamkeit wurden Ratten im Gewicht von 150—200 g verwendet. Den Tieren wurde 15 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter, nicht jedoch das Trinkwasser, entzogen. Die Prüfsubstanzen wurden annähernd gewichtsgleichen Gruppen zu vier Ratten mit einer starren Magensonde in l%igem Methylzellulose-Schleim appliziert. Die für 100 g Tier erforderliche Dosis (Dosierung einheitlich in μΜοΙ/kg Körpergewicht) war in einem ml enthalten. Im Anschluß an die Substanzgabe erhielten die Ratten 5 ml 0,9%ige Kochsalzlösung/100 g Kpgw. und wurden, nach manueller Entleerung der Harnblase in Diuresetrichter gesetzt. Die Sammlung des Harns erfolgte über 6 Stunden in einem klimatisierten Raum bei 24 ± 1" C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 ±5%. Die diuretische Wirkung einer Dosis wurde mindestens an 2, meist jedoch an 4 bis 8 Rattengruppen geprüft. Je Versuchstag wurden außerdem 2 Kochsalz-Kontrollen angesetzt.

Am Schluß der Sammelperiode wurden die ausgeschiedenen Urinvolumina je Gruppe protokolliert und pH-Wert sowie der Gehalt an Natrium, Kalium (flammenphotometrisch) und Chlorid (argentometrisch mit potentiometrischer Endpunktvermittlung) bestimmt.

Aus den Analysenergebnissen wurden die ausgeschiedenen Substanzmengen für Na⁺, K⁺ und Ch in Mol/kg Körpergewicht berechnet und die so erhaltenen Werte

ν "'■''. "' fS

mit denen der Kontrolltiere verglichen.

Dazu wurden aus den Daten der Kochsalzkontrollen Mittelwerte und doppelte Standardabweichung berechnet, um den Normbereich zu ermitteln. Anschließend wurden für die Werte bei den Prüfsubstanzen die prozentualen Änderungen der Mittelwerte gegenüber diesen Parametern errechnet und in Tsbellen zusammengestellt Hierbei wurden beiden in der Tabelle 1 und JA dargestellten Ergebnissen die obere Grenze des Normbereichs, die durch Miltelswert plus zweifacher Standardabweichung definiert ist, als Bezugsgröße für die Änderungen gewählt. Auf diese Weise können

Tabelle 1

Einfluß auf die Ausscheidung von Wasser und Kochsalz relevante Mehraussubeidungen deutlicher erkannt werden.

In der Tabelle 2 werden die mittleren prozentualen Änderungen der Kaliumausscheidung nach Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Mittelwert der Kaliumausscheidung bei den Kochsalzkontrollen verglichen. Gleichzeitig wird das Verhältnis Na/K angegeben, das einen Aufschluß über die saluretische Wirkungsqualität gibt. Wird dieser Quotient größer, so wird im Verhältnis mehr Natrium als Kalium ausgeschieden.

Substanz

Dosis

μΜοΙ/kg tCpgw. oral

Mittlere prozentuale Änderung der

H2O Ausscheidung¹)

Natrium

Chlorid

{2,4,7-Triarnino_:
-/6-phenylpteridin

. T 2378

T 2453

T 2455
\ T 2458

T 2464

T 2481

T 2493

"80

40
80

40
80

40
80
40
80

40
80

40
80

40
80

·£■ -· :Φ 1,0

. + 2,0

J 6,7 39,6

- 4,0

- 0,2

6,7
45,0

7,6
62,2

31,3
55,8

40,4
84,2

64,4
79,0

- 2,4
43,8

62,7
76,8

11,7 -11,7

- 5,6 20,4

- 7,5 20,0

o-ChlorO^-dihydrp^-sulfamoyl^H-l^^-benzöthiad.iaziri-ljl^ioxid, ein typisches Saluretikum, bewirkte bei einer Dosis von lÖ μΜρΙ/kg Kpgw. eine maximale Mehraussc'iieidung, die im Miitel bei Wasser 19,9%, bei Natrium 29,6% und bei Chlorid 17,3% betrug.

') Abweichungen gegebenüber den durch Mittelwert und doppelte Standardabweichung (x + 2s) definierten Grenzen der Kontrollversuche. Negative Vorzeichen geben an, daß keine Mehrausscheidung im Vergleich zu den Kochsalzkontrollen vorliegt.

Tabelle 2

Einfluß auf die Ausscheidung von Kalium

Substanz

Dosis	Mittlere prozentuale	Quotient
μΜοΙ/kg Kpgw.	Änderung der Ausschei	Na/K
oral	dung von Kalium1)
40	H,2	' 5,70
80	32,7	6,49
40	- 2,0	6,52
80	± 0	9,63
40	13,3	6,88
80	-23,5	12,93
40	49,O+	5,60
80	37,7	8,06
40	9,2	8,94
80	- 1,0	10,74

T 2378
T 2453
T 2455
T 2458
T 2464

	7	Dosis μΜοΙ/kg Kpgw. oral	25 ÖS 203	8	Quotient Na/K	W-
Fortsetzung		40 80			6,04 7,34	11 <?φ.
Substanz	40 80	Mittlere prozentuale Änderung der Ausschei dung von Kalium')		7,74 7,88	I
T 2481	40 80	- 4,1 16,3		i°'2or!	if I
T 2493	35,7 34,7		1
2,4,7-Triamino- 6-phenylpteridin	-43,9(+) -55,K+)		-ti

Bei der maximal wirksamen Dosis von o-Chlor^-dihydro^-sulfarnoyl^H-l^/t-benzodiazin-lJ-dioxid (10 μΜοΙ/kg Kpgw.) wird bei Kalium eine Mehrausscheidung von 58,3% (+) registriert. Das Verhältnis der ausgeschiedenen Mengen Nä/K beträgt 4,8o.

') Bezogen auf den Mittelwert der K⁺-Ausscheidung der Kontrollen.
C) Wen liegt außerhalb des Normälbereichs.

(⁺⁺) Diese außerordentlich höhen Quotienten erklären sich daraus, daß die Ausscheidung von Natrium unbeeinflußt blieb, während die von Kalium deutlich vermindert wurde.

Auch hinsichtlich ihrer Giftigkeit unterscheiden sich die erfindungsgemäßeri Verbindungen vorteilhaft von den bisher bekannten antikaüuretischen Diuretikä.

In Tabelle 3 werden die mittleren letalen Dosen für die Maus bei oraler Gabe (LDso-Bestimmung nach dem Verfahren von Lichtfield & Wilcoxon: ]. Phafrnacol. exp. Ther. 96,99 (1949) verglichen.

Tabelle ?

Vergleich der Giftigkeit für die Maus

Substanz	LD50 mg/kg Kpgw. oral,
	Beobachtungsdauer 7 Tage,
	957o Vertrauensgrenzen in
	Klammern
T 2378	>1600
T 2453	700(569-841)
T 2455	>4550
T 2458	>3200
T 2464	>4550
T 2481	3775(3341-4266)
T 2493	3610 (2597-5018)
2,4,7-Triamino-	ca. 300')
6-phenyI-pteridin
N-Amidino-3,5-di-	702)
am ino-6-chlor-pyrazin-
carboxarnid

') CLARKE, D.. Identification of Drugs, ρ. 581, London, Pharmaceutical Press, 1971.

²J ERHARD, G. und RUSCHiG, H. (Hsg.): Arzneimittel, 2. Aufl., Band 2, S. 3SI, Weinheim/Bergstr., Verlag Chemie. 197?

Die Verbindungen können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze orai oder parenteral im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet werden.

Als Trägersubstanzen kommen solche anorganischen oder organischen Stoffe in Frage, die für die parenteral oder enterale Darreichung geeignet sind und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren (Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearai.Talk usw.).

Zur parenteralen Application dienen insbesondere Lösungen, wäßrig oder ölig, sowie Suspensionen, Emulsionen, Implantate oder Suppositorien.

Für die enterale Darreichung können ferner Tabletten oder Dragees angewandt werden.

Anhand der nachstehenden Beispiele werden die bei der saiuretiscnen Therapie verwendeten mehrfach substituierten «,«-DiphenyI-/S-(tert.-amino)-propanoIe aufgezeigt.

Beispiel 1
(T 2378)

12 g p-Methoxy-a-piperidino-propiophenon werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 12,2 g Magnesium, 80,0 g 2,(2'3'-Dibrompropyl)-4,5-methylendioxy-brombenzol, 18,8 g 1,2-Dibromäthan und 30OmI Äther gegeben. Nach 6stündigem Kochen am Rückflußkühler v/ird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende dunkle öl kristallisiert und nach einiger Zeit teilweise durch. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Äther gewaschen und anschließend mit wäßriger konz. Ammoniaklösung zerlegt. Die freie Base wird in Äther aufgenommen und der Ätherextrakt über Pottasche getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 4,8 g

I-(3',4'-Methylerdioxy-6'-alIyIphenyl)-1-(4"-methoxyphenyI)-2-piperidino-propanoI-(l) mit dem Roh-Schmp. 117—130⁰C zurück. Nach dem Behandeln mit Aktivkohle und der Umkristaflisation aus Isopropanol hat die reine Verbindung den 3chmp. 132 — 133,5° C.

CH-CH₃

H₁C

Beispiel 2
(T 2453)

10 g p-Äthoxy-a-piperidino-propiophenon, gelöst in ■ 100 ml Äther, werden zu einer Grignard-Lösung aus 7,3 g Magnesium, 42,8 g 4-Brom-2,6-diisc>propylphenetol und 28,2 g 1,2-Dibromäthan in 100 ml Äther gegeben. .Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und die Mischung mit Salzsäure angesäuert. Die ölige Zwischenschicht wird zusammen mit der sauren, wäßrigen Lösung abgetrennt, gemeinsam mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des über Pottasche getrockneten Äthers bleibt ein braunes Öl zurück (23 g), das in 20 ml isopropanol gelöst wird. Beim tropfenweisen Ansäuern mit wäßriger 70%iger Perchlorsäure kristallisieren 17,4 g ί -(4'-Äthoxy-3',5- Jiisopropylphenyl)-1 -(4"-äthoxyphenyl)-2-piperidino-propanol-(l )-perchlorat mit dem Schmp. 160-161⁰C (Zers.) aus. Nach einer Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das reine Perchlorat bei 161 - 162⁰C. Die freie Base wird aus dem Perchlorat mit wenig konz. Natronlauge in Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommen und über Pottasche getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt das 1-(4'-Äthoxy-^',5'-diisopropylphenyl)-2-piperidino-propanol-(i) als farbloses, viskoses Öl (14,0 g) zurück. Durch Zugabe der berechneten Menge wäßriger Salzsäure läßt sieh die freie Base in das entsprechende Hydrochicräd überführen, das als Darreichungsform für die pharmako-Iogischen Versuche gewählt wurde.

0-CH₂-CH₃

hergestellt aus 7,3 g Magnesium, 38,6 g 2-Methoxy-3-methyl-5-tert.-butyl-brombenzoI, 28,2 g 1,2-Dibromäthan und 200 ml Äther gegeben. Nach 6stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Der Äther wird abgetrennt und verworfen, die wäßrige saure Phase wird mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklö-(IU) sung alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther

extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Pottasche getrocknet und dann der Äther abgedampft. Das zurückbleibende bräunliche Öl (13,4 g) kristallisiert beim Anreiben mit wenig Isopropanol. Das reine i-(2'-Methoxy-3'-methyl-5'-tert.-butylphenyl)-1-(2",4"-dimethoxyphenyi)-2-piperidino-propanol-(l) mit dem Schmp. 133,5 —135° C erhält man nach zwei Umkristallisationen aus jeweils ca. 200 ml Isopropanol.

Beispiel 3
(T 2455)

7 g 2,4-Dimethoxy-Ä-piperidino-propiophenon in 100 ml Äther werden zu einer Grigrtard-LÖsung, 20

25

30

35

CH

H₃C

OCH₃

OCH₃

C CH-CH₃ (V)

OH

CH₃ CH₃
CH₃

Beispiel 4
(T 2458)

5 g 2-Methox> -4-hydroxy-(bzw. 2-Hydroxy-4-methoxy)-«-piperidinopropiophenon (Nebenprodukt, erhalten bei der Darstellung 2,4-Dimethoxypropiophenon, der Vorstufe des 2,4-Dimethoxy-a-piperidinopropiophenons. Das phenolische Nebenprodukt v/ärd genauso wie das Hauptprodukt bromiert und dann mit Piperidin umgesetzt), gelöst in 100 ml Äther werden zu einer Grignard-Lösung aus 7,3 g Magnesium, 38,6 g 2-Methoxy-3-methyl-5-tert.-butyI-brombenzol, 28,2 g 1,2-Dibromäthan und 150 ml Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Das

So Gemisch wird kräftig durchgeschüttelt und dann der Äther abgetrennt. Der abgetrennte Äther wird mehrmals mit halbkonz. Salzsäure durchgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen, saizsauren Lösungen werden mit 200 ml Äther überschichtet und es wird so lange konz.

wäßrige Ammoniaklösung zugetropft, bis der pH-Wert der Mischung 8 beträgt. Der Äther wird dann abgetrennt, die wäßrige schwach alkalische Lösung mehrmals mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte der ammoniakalischen Lösung über

Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers bleiben 14,5 g eines braunen Öles zurück, das beim Anreiben mit wenig Isopropanol teilweise durchkristallisiert. Die Kristalle (5,2 g mit Fp. 146-148⁰C) werden abgenutscht und mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert. Der Schmp. des reinen 1-(2'-Methoxy-3'-methyl-5'-tert.-butyIphenyl)-l-(2"-methoxy-4"-hydroxyphenyl-(bzw. 2"-hydroxy-4"-methoxyphenyl)-2-piperidino-propanol-(l) liegt dann bei 153,5 bis 155°C.

H₃C

Ο—H (oder -CH₃) CH-CH₃ (VI)

Beispiel 5 (T 2464)

7,0 g 3,4-Dirnethoxy-Ä-piperidinopropiophenon, gelöst in 100 ml Äther werden zu einer Grignard-Lösung aus 7,3 g Magnesium, 38,6 g 2-Methyl-6-brom-4-tert.-butylanisol, 28,2 g 1,2-Dibromäthan und 100 ml Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt und dann auf Eis gegossen. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure und Umrühren bilden sich 3 Schichten aus. Die obere Schicht (Äther) wird abgetrennt und verworfen, die untere, wäßrige Schicht und die ölige Mittelschicht werden gemeinsam mit frischem Äther überschichtet und ,anschließend mit wäßr. konz. Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Der Äther über der alkalischen Lösung wird abgetrennt, mit Pottasche getrocknet und abgedampft, Es bleiben 13,4 g eines hellbraunen Öles zurück, das in 100 ml warmem Methanol gelöst wird. Beim Abkühlen kristallisieren 8,3 g 1-(2'-Methoxy-3'-methyl-5'-tert.-butylphenyl)-1-(3",4"-dimethoxyphenyI)-2-pipe- ridinopropanol-(i) mit dem Schmp. 125-126⁰C aus. Der Schmp. der reinen Verbindung liegt nach Behandeln mit Aktivkohle und 2 Umkristallisationen aus Methanol bei 127 -128° C.

sung versetzt und durchgeschüttelt. Der so erhaltene Ätherextrakt wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und der Äther abgedampft. Das zurückbleibende braune Öl (12,1 g) wird in 40 ml Isopropanol gelöst und mit gesättigter isopropanolischer Pikrinsäure angesäuert. Dabei kristallisieren 12,2 g Pikrat vom Roh-Schmp. 95-100⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das reine Pikrat bei 99-101⁰C. Das 1 -(2'-Methoxy-5'-methyl-phenyl-° 1 -(4"-benzy!oxy-3",5"-diisopropyIphenyl)-2-piperidino-propanoI-(l) wird als farbloses Öl durch Zerlegung des reinen Pikrates mit Äthanolamin analog der Vorschrift von LA. Kaye et al (J. Amer. ehem. Soc. 72, 5752 (1950) erhalten. Durch Zugabe der berechneten Menge wäßriger Salzsäure läßt sich die freie Base in das entsprechende Hydrochlorid überführen, das als Darreichungsform für die pharmakologischen Versuche gewählt wurde.

H₃C

Beispiel 6 (T 2481)

6,0 g 4-Benzyloxy-3,5-diisopropyl-«-piperidino-propiophenon in 100 ml Äther werden zu einer Grignard-Lösung aus 7,3 g Magnesium, 30,3 g 2-Brom-4-methylanisol, 28,2 g 1,2-Dibromäthan und 100 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluß wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die dabei auftretende ölige Zwischensicht wird zusammen mit der wäßrigen Phase abgetrennt, gemeinsam mit Äther und wäßriger konz. Ammoniaklö-H₃C

CH₃

CH₃

C CH-CH₃ (VIW

OH /Ns

Beispiel 7 (T 2493)

5 g 4-Methoxy-3,5-dimethyI-a-(methyl-tert.-butylamino)-propiophenon in 100 ml Äther werden zu einer Gngnard-Lösung aus 73 g Magnesium. 353 g 6-Brom-4-chior-2-methyl-anisol, 28,2 g 1,2-Dibromäthan und 100 ml Äther gegeben und 4 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Anschließend wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Das entstandene Gemisch wird im Scheidetrichter durchgeschüttelt, der Äther abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase und die ölige Zwischenschicht werden gemeinsam mit wäßriger konz. Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird über Pottasche getrocknet und der Äther abgedampft. Es bleiben 10,1 g eines braunen, alkalischen Öles zurück, das in 20 ml Methanol gelöst und so lange mit einer gesättigten methanoliscben Pikrinsäurelösung versetzt wird, bis die Lösung über den ausgefallenen Kristallen sauer reagiert. Das so erhaltene rohe l-(6'-Methoxy-5'-methyI-3'-chiorpheny!)-l-(4"-meth-

oxy-3",5",-dimethylphenyl)-2-(methyl-tert.-butylamino)-propanol-(l)-pikrat (9,4 g) hat einen Schmp. von 179-180⁰C. Das reine Pikrat, das nach zwei Umkristallisationen aus Methanol bei 185-186⁰C schmilzt, wird mit Äthanolamin nach der Vorschrift von I. A. Kaye et al. (J. Amer. ehem. Soc. 72, 5752 (1950) zerlegt. Das so erhaltene farblose, ölige 1 -(3'-Chlor-6'-methoxy-5'-methylphenyl)-1 -(4""-methoxy-3",5"-dimethylphenyl-2-

Ϊ5 Ö8 2Ö3

13 14

(N-rnethyl-tert;-Büiylärniriö)-propandi;(l) läßt sich ren, das als Darreichungsform für die pharmakologidurch ZugaBe der berechneten Menge wäßriger sehen Versuche gewählt wurde. Salzsäure iri däsientsprechehde Hydröch'lÖ'rid überfüH-

OCH₃

CH₃

CH-CHj

CH₃

CH₃

CH₃

(IX)

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von mehrfach substituierten λ/χ-ΌΊ-phenyl-j?-(terl.-amino)-propanolen der Formel

   bei der saluretischen Therapie

   *3r,ff-DiaryI-;/Htert.-amino)-propanoIe der allgemeinen Formel