PL101806B1 - A process of producing new alpha-alpha-diarylo-beta-/tert.-amino/-propanols - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych a,a-dwuaiylo-/^(III-rzed-amino)-propanoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R' i R" oznaczaja reszty alki¬ lowe o 1—5 atomach wegla, które razem z atomem azo- v tu moga równiez tworzyc 5—6 czlonowy pierscien, R' 5 do R5 kazde, niezaleznie oznacza atom wodoru, prosto- Jancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, w której reszta alkilowa razem z sasiednia reszta alkilowa lub alkoksylowa moze tworzyc 5—6 czlonowy pierscien 10 heterocykliczny zawierajacy 1 lub 2 atomy tlenu jako he¬ teroatomy lub oznacza grupe alkenylowa, o 2—3 atomach wegla wytworzona w wyniku odszczepienia bromku ma¬ gnezowego z grupy dwubromoalkilowej, zawierajacej 2—3 atomy wegla i dwa atomy bromu umiejscowione 15 przy sasiadujacych ze soba atomach wegla, w wyniku reakcji Grignarda, albo oznaczaja atomy chlorowca, a sposród symboli od R6 do R10 kazdy, niezaleznie oznacza atom wodoru, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1 20 lub 2 atomach wegla, grupe benzyloksylowa lub hydro¬ ksylowa, z tym, ze co najmniej trzy symbole sposród R1 do Ria oznaczaja inne podstawniki niz atomy wodoru lub w przypadku gdy symbole R6, R7, R8, R9 i R10 oraz ,R2, R3 i R5 oznaczaja atomy wodoru, to symbol R1 musi 25 oznaczac grupe metoksylowa, a R4 oznacza rodnik Ill-rzed. butylowy.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja cenne wlasciwosci diuretyczne i saluretyczne, znacznie korzystniejsze niz zwiazki dotychczas stosowane. 30 Zwiazki stosowane jako srodki lecznicze do wywoly¬ wania zwiekszenia wydalania moczu powoduja wzrost wydalania jonów sodu i potasu przez nerki (zwiazki sa^ luretyczne) i sa one podawane przy leczeniu obrzeków najrozmaitszego pochodzenia, jak i przy nadcisnieniu.

Zwiazki saluretyczne obok wydzielania sodu i chlorków powoduja normalnie równoczesny wzrost wydalania po¬ tasu i ten efekt ich dzialania stanowi wade, poniewaz przy dlugotrwalym leczeniu prowadzi do ryzyka obnizenia poziomu potasu w organizmie. Zwiazki diuretyczne nie wykazujace tego niekorzystnego dzialania sa szczegól¬ nie cenne i sa one sklasyfikowane w grupie 'farmakolo- giczpej zwiazków o dzialaniu antagonistycznym do aldo- steronu wzglednie w grupie pseudoaldosteronu lub diure- tyków nie wydzielajacych potasu.

Jako przedstawiciel tej grupy srodków leczniczych dotychczas znany jest np. zwiazek o antagonistycznym dzialaniu wobec aldosteronu, jak 7a-acetylotio-3-keto-4- -androsteno-17-spiro-2'-tetrahydrofuranon^5 z grupy spi- ronolaktonu, jak i diuretyk dzialajacy przy zatrzymywa¬ niu potasu w organizmie, jak 2,4,7-trójamino-6-fenylo- pterydyna i N-amidyno-3,5-dwuamino-6-chloropirazyno- karboksyamid.

Jednak u tych pacjentów, u których sód jest zatrzymy¬ wany w organizmie, zwiazki te najczesciej wywieraja znikomy efekt na jego wydalanie i dlatego tez zwiazki te sa czesto stosowane tylko razem z potencjalnymi srod¬ kami saluretycznymi. Takie postepowanie zwiazane jest z ta niedogodnoscia, ze czesto nie mozna przewidziec ilosciowego efektu dzialania takich dwóch srodków po- 101 806101806 3 danych razem, poniewaz efekt zalezy od zmiennych za¬ leznosci pomiedzy glówna przyczyna schorzenia i rów¬ noczesnie podanym zwiazkiem saluretycznym i diure- tykiem hamujacym wydalanie potasu, jak i dodatkowych problemów zwiazanych z mozliwoscia nakladania sie u- bocznego oddzialywania. Poza tym, dotychczas znane zwiazki jako przedstawiciele tej grupy moga doprowadzic do zwiekszenia poziomu potasu w organizmie, poniewaz dzialajac hamujaco na wydalanie potasu, zatrzymuja one w organizmie potas takze i wówczas, jesli wydalanie po¬ tasu przez nerki nie jest zwiekszone.

Z powyzszych wzgledów bylo konieczne uzyskanie nowych zwiazków o dzialaniu diuretycznym, które pod wzgledem hamowania wydalania potasu i dzialania salure- tycznego zajmowalyby miejsce posrednie miedzy zwiaz¬ kami dotychczas znanymi.

Sposród zwiazków o budowie zblizonej do zwiazków wedlug wynalazku znane sa a,a-dwuarylo-/?- (Ill-rzed.- -amino)-propanole o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2, kazde oznacza atomy chlorowca, jeszte benzyloksy- lowa, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, a reszta o wzorze -N (CH2)n oznacza nasycona reszte N-heterocy- kliczna zwiazana poprzez pierscieniowy atom azotu. Jed¬ nak wymienione zwiazki o wzorze 2 nie wykazuja wlas¬ ciwosci diuretycznych tylko sa srodkami o dzialaniu us¬ mierzajacym podraznienia wywolujace kaszel.

W przeciwienstwie do tych znanych zwiazków o wzo¬ rze 2, wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe wielokrotnie podstawione a,a-dwuarylo-/?-(III-rzed.- amino/-propanole o wzorze 1 sa zwiazkami wykazujacy¬ mi dzialanie diuretyczne i saluretyczne, wyrózniajace ped tym wzgledem te nowe zwiazki od dotychczas sto¬ sowanych.

Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R', R" oraz R1 do R10 maja znaczenie wyzej podane, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, jesli wywodzacy sie z a-piperydyno- lub a-pirolidynopropiofenonu lub z pi- perydynopropanonu zwiazek propiofenylowy o wzorze 3, w którym R', R" i R6 do R10 maja wyzej podane znacze¬ nie, w postaci roztworu w eterze dwuetylowym poddaje sie reakcji z odczynnikiem Gri|marda, stanowiacym pro¬ dukt reakcji eteru dwuetylowego i magnezu, ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym kazdy z symboli R1 do R5 nieza¬ leznie oznacza atom wodoru, prostolancuchowa lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, w której reszta alki¬ lowa razem z sasiednia reszta alkilowa lub alkoksylowa moze tworzyc 5—6 czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1 lub 2 atomy tlenu jako heteroatomy lub oznacza grupe dwubromoalkilowa o 2—3 atomach wegla i dwóch atomach bromu umiejscowionych przy sasiadu¬ jacych ze soba atomach wegla, zdolna do wytworzenia grupy alkenylowej w wyniku odszczepienia bromku mag¬ nezowego w reakcji Grignarda, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza bromu lub jodu, w obecnosci 1,2-dwu- bromoetanu, po czym mieszanine poreakcyjna wlewa na lód, zakwasza kwasem solnym i wytracony produkt w postaci krystalicznej lub oleistej wyodrebnia w znany sposób, rozklada stezonym roztworem wody amoniakal¬ nej, ekstrahuje i ewentualnie przekrystalizowuje, Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R', R" oraz R1 do R10 maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, jesli zwiazek ketonowy wywodzacy sie z a-piperydyno- lub a-pirolidynopropio¬ fenonu albo z piperydynoprópanonu* o wyzej objasnio- 4 nym wzorze 3, stanowiacy jedna z substancji o wzorze- 18—27 rozpuszcza sie w eterze i otrzymany roztwór wpro¬ wadza do roztworu Grignarda wytworzonego z jednego- ze zwiazków o wzorze 5—17, a nastepnie dodaje 1,2-dwu- bromoetan i eter i otrzymana mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine poreakcyjna wlewa na lód, zakwasza kwasem solnym i w zaleznosci od postaci mieszaniny poreakcyj¬ nej wzglednie postaci wytworzonego produktu miesza¬ lo nine poreakcyjna poddaje odpowiedniej obróbce, przy czym produkt wykrystalizowany wyodrebnia, rozklada stezonym roztworem wody amoniakalnej i ekstrahuje- eterem wzglednie eterem naftowym, a po odparowaniu rozpuszczalnika przekrystalizowuje z izopropanolu lub* metanolu albo a) w przypadku otrzymania produktu reakcji w postaci oleistej oddziela faze wodna i oleista miedzywarstwe, obie warstwy razem alkalizuje stezonym roztworem wody amo¬ niakalnej, wytracony produkt ekstrahuje eterem i po od- parowaniu eteru przekrystalizowuje z izopropanolu lub metanolu, albo b) z kwasowej wodno-eterowej mieszaniny wydziela. faze wodna i oleista miedzywarstwe i alkalizuje je razem stezona woda amoniakalna, wytracony produkt ekstra- huje eterem i po usunieciu rozpuszczalnika rozpuszcza w izopropanolu i wytraca w postaci nadchloranu za po¬ moca 70% roztworu wodnego kwasu nadchlorowego, pa czym oczyszcza przez krystalizacje i wydziela wolny zwia¬ zek w znany sposób, albo c) z kwasowej wodno-eterowej mieszaniny oddziela faze wodna, faze eterowa ponownie wytrzasa z rozcien¬ czonym kwasem chlorowodorowym, kwasowe roztwory wodne laczy, alkalizuje stezona woda amoniakalna, wy¬ dzielony produkt ekstrahuje eterem i po odparowaniu eteru przekrystalizowuje z izopropanolu, albo d) z kwasowej wodno-eterowej mieszaniny oddziela faze wodna i oleista miedzywarstwe, i alkalizuje je razem stezona woda amoniakalna, wytracony produkt ekstra¬ huje eterem, oddestylowuje eter i otrzymany oleisty pro- 40 dukt przeprowadza w pikrynian, który oczyszcza sie przez krystalizacje, po czym rozklada i wolna zasade przepro¬ wadza w inna sól, jak np. chlorowodorek.

Wlasciwosci farmakologiczne tych nowych zwiazków przedstawiono w dalej podanych tablicach, które uwi- 45 daczniaja korzystne dzialanie tych zwiazków, poniewaz w przeciwienstwie do 2,4,7-trójamino-6-fenylopterydyny powoduja one znaczne zwiekszenie wydalania wody i chlorku sodu bez hamowania wydalania potasu, przy czym nie powoduja one zwiekszenia wydalania potasu jak ogól- 50 nie znane zwiazki saluretyczne.

Z wyników przedstawionych w tablicy III i IV widocz¬ ne jest, ze wartosci podane dla potasu przy stosowania zwiazków wedlug wynalazku utrzymuja sie zawsze w gra¬ nicy normy w przeciwienstwie do zwiazków porównaw- 55 czych. Poza tym, odnosnie dzialania diuretycznego i sa^- luretycznego, mozna stwierdzic, ze nowe zwiazki wyka¬ zuja nie tylko korzystniejsze wlasciwosci niz 2,4,7-trója- mino-6-fenylopterydyna, ale ze i czesciowo znacznie prze¬ wyzszaja efekty uzyskane przy stosowaniu 1,1-dwutlenku- 60 -6-chloro-3,4-dwuwodoro-7-sulfamoilo-2H-l,2,4-benzodia- zyny.

Do zalaczonych tablic podaje sie nastepujace wyjas¬ nienia: Badania aktywnosci saluretycznej przeprowadzonp na. 65 szczurach o 150-200 g wagi ciala. W 15 godzinie przed-101 806 rozpoczeciem badan zwierzetom nie podawano pokarmu, tylko wode do picia. Badana substancje podawano zwie¬ rzetom o zblizonej wadze w grupach liczacych po 4 osob- biki. Substancje wprowadzano w postaci 1% zawiesiny w metylocelulozie, za pomoca sztywnej sondy zoladkowej.

Dawka odpowiednia dla zwierzecia o wadze 100 g byla zawarta w 1 ml (dawka jednostkowa w //molach/kg wagi ciala). Po podaniu substancji szczury otrzymywaly per os 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (100 g wagi ciala, po czym za pomoca manualnego zabiegu oprózniano im pecherz moczowy i umieszczano w lejku diuretycznym.

Mocz zbierano w ciagu ponad 6 godzin w klimatyzowa¬ nym pomieszczeniu o temperaturze 24 ± 1 °C, przy wzgled¬ nej wilgotnosci powietrza 50 ±5%. Diuretyczne dziala¬ nie jednej dawki okreslono co najmniej w dwóch, a naj¬ czesciej 4—8 grupach szczurów. W kazdym dniu prze¬ prowadzonych badan przeprowadzano poza tym 2 ba¬ dania kontrolne z chlorkiem sodu.

Po zakonczeniu zbierania moczu, okreslano objetosc moczu wydzielonego przez kazda grupe zwierzat, po czym oznaczano wartosc pH, jak i zawartosc sodu i potasu na spektometrze plomieniowym oraz zawartosc chlorków metoda argentometryczna przy potencjometrycznym okre¬ slaniu punktu koncowego. Z uzyskanych wyników ana¬ lizy obliczono ilosci wydzielonych jonów Na+, K+ i CI" w molach na kg wagi ciala i porównywano je z wynika¬ mi uzyskanymi dla zwierzat kontrolnych.

Z powyzszych danych obliczano wartosci srednie i po¬ dwójne odchylenie standardowe, W koncu dla wartosci uzyskanych dla badanych substancji wyliczano w pro¬ centach zmiane wartosci sredniej i uzyskane wyniki przed¬ stawiono w tablicach.

Dla wy lików przedstawionych w tablicy I, la jako wiel¬ kosc odniesienia dla zmian podano górna granice zakresu normy zdefiniowana wartoscia srednia plus dwukrotne odchyleniem standardowym. Ten sposób umozliwia wy¬ razniejsze przedstawienie zwiekszania wydalania.

W tablicach II i Ha przedstawiono srednie wartosci zmiany wydzielania potasu w procentach po podaniu dawki zwiazku wedlug wynalazku w odniesieniu do sred¬ niej wartosci wydalania potasu, uzyskanej z badan kon¬ trolnych przy podawaniu chlorku sodu. Równoczesnie podano wartosci stosunku Na/K okreslajacego jakosc dzia¬ lania saluretycznego, jesli iloraz ten wzrasta, to oczywiste jest, ze wydzielana jest wieksza ilosc sodu niz potasu.

Tablica I Wplyw na wydzielanie wody i soli kuchennej 1 Substancja T 1523 T 1856 T 1857 ]T 1882 Dawka //mole/ /kg wagi per os 40 80 40 80 40 80 40 80 H20 28,9 39,6 41,0 59,7 52,0 56,5 17,7 7,5 Srednia | zmiana wydalania1) w% sodu 13,1 28,2 ,6 47,6 54,8 54,6 24,4 9,5 chlor¬ ków -5,1 14,2 19,4 32,5 32,9 36,0 6,3 —4,4 | 6 cd tablicy 1 Substancja T2111 T 2129 T2152 T2237 T 2258 T2259 T2266 T2310 T2350 2,4,7-trójamino-6-fe- nylopterydyna Dawka //imle/ 1 kg/ wagi per os 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 H20 36,8 33,8 23,9 21,3 22,9 22,6 40,8 67,9 28,1 32,3 46,5 76,6 —12,9 19,7 41,3 67,9 24,1 49,8 —1,0 —2,0 Srednia 1 zmiana wydalania1) w % | sodu 33,5 37,1 32,6 19,4 22,7 ,4 32,1 59,8 22,9 24,6 28,7 59,8 —7,7 19,4 27,3 42,3 ,5 40,5 —4,0 —0,2 chlor¬ ków 9,5 23,4 12,4 1 22,0 j 11,6 ,6 24,3 57,1 12,8 17,3 94,0 109,7 —13,2 12,2 8,9 36,3 [ 2,6 21,2 -11,7 -H,7| L) odchylenie od wartosci sredniej i podwójnego odchy¬ lenia standardowego (X+ 2s) wartosci granicznych uzys¬ kanych z badan kontrolnych znak — oznacza brak zwiekszania wydalania w porów¬ naniu do badan kontrolnych z sola kuchenna.

Tablica la Wplyw na wydalanie wody i soli kuchennej Substan¬ cja T2378 T2453 T2455 T2458 T2464 T2481 T2493 Dawka //moli/kg wagi ciala per os 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 Srednia zmiana wydala¬ nia1) w % H20 6,7 39,6 13,4 51,7 39,8 62,4 ,9 83,8 49,8 65,9 3,0 34,1 59,2 64,4 sodu 6,7 45,0 7,6 62,2 31,3 55,8 40,4 84,2 64,4 79,0 -2,4 43,8 62,7 76,8 chlorków —5,6 ,4 6,9 31,2 21,4 34,8 16,9 59,0 ,4 38,3 -7,5 ,0 \ 41,0 A 41,5 1 L) odchylenie w stosunku do wartosci sredniej i podwój¬ nego odchylenia standardowego (X+2s) wartosci gra¬ nicznych uzyskanych w badaniach kontrolnych. Znak — oznacza brak zmian w porównaniu do badan kontrolnych ' z sola kuchenna. 40 45 50 55 60101 806 6-chloro-3,4-dwuwodoro-7-sulfamoik>-2H-l,2,4-benzo- tiadiazyno-l,l-dwutlenek, typowy saluretyk, dzialajacy przy dawce 10 //moli/kg wagi ciala, maksymalnie zwiek¬ szonego wydzielania, które srednio wynosi dla wody 19,9%, sodu 29,6% i potasu 17,3%.

T a b 1 i c a II Wplyw na wydalanie potasu cd. tabl. Ilar Substancja T 1523 T 1856 T 1857 T 1882 T2111 T2129 T 2152 T2237 T 2258 T 2259 i | T2266 T2310 T2350 2^4,7-^- amino-6-feny-l lopterydyna | Dawka w//moli/kg wagi ciala 1 per os 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 . 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 Srednia zmiana wy¬ dalania po¬ tasu *) w % ,5 -13,3 ,5 22,4 ,6 29,6 13,3 —12,2 19,4 —7,1 12,3 ,7 ^A2 9,2 13,3 19,4 19,4 1,0 19,4 38,8 —2,0 4,0 IV —2,0 —2,0 ,5 -43,9 (+) -55,1 (+) | Iloraz Na/K ,35 6,72 6,18 7,16 7,04 7,09 6,52 7,41 6,64 8,77 7,02 ,23 6,67 6,55 6,93 7,95 6,11 7,32 6,40 6,84 ,59 6,81 6,62 8,64 7,00 6,65 ,16 (++) 13,20 (++) | Oznaczenia: + Wartosc lezy poza normalnym zakresem + + Te wybitne wysokie ilorazy sa wynikiem faktu, ze brak jest wplywu wydalania sodu, podczas gdy wy¬ dalanie potasu ulega wyraznemu zmniejszeniu. — brak zmian w porównaniu do badan kontrolnych z sola kuchenna Przy maksymalnej, aktywnej dawce 6-chloro-3,4-dwu- wodoro-7-sulfamoilo-2H-1,2,4- benzodiazyno-1,1- dwutlen¬ ku (10 umoli/kg wagi ciala) stwierdza sie, ze zwiek¬ szone wydalanie potasu 58,3% (%), stosunek wydalo¬ nych ilosci Na/K wynosi 4,86 T a b1 i c a Ha Wplyw na wydalanie potasu 40 45 50 -- Substancja T2378 Dawka w /zmole/kg wagi ciala per os 40 80 Srednia zmiana wy¬ dalania po¬ tasu 1) w % 11,2 32,7 Iloraz Na/K ,70 6,49 1 Substancja T 2453 T2455 T2458 T2464 T2481 T 2493 Dawka w ^/mole/kg wagi ciala per os 40 50 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 Srednia zmiana wy¬ dalania po¬ tasu l/w% —2,0 0 13,3 —23,5 49,0+ 37,7 9,2 -1,0 -4,1 16,3 ,7 34,7 | Iloraz Na/K 6,52 9,63 6,88 12,93 ,60 8,06 8,94 ,74 1 6,04 f 7,34 7,74 7,88 [ *)+ wartosc lezy poza normalnym zakresem — brak zmian w porównaniu do badan kontrolnych z sola kuchenna Równiez i pod wzgledem toksycznosci, zwiazki wedlug wynalazku, róznia sie korzystnie od dotychczas znanych diuretyków o dzialaniu hamujacym wydalanie potasu.

W tablicach III i Ilia podano srednie wartosci dawki LD50 dla myszy, okreslonej przy doustnym wprowadze¬ niu zwiazku wedlug metody Lichtfiel and Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99 (1949) Tablica III Dane porównawcze ilustrujace toksycznosc poszczegól¬ nych zwiazków dla myszy Substancja T 1523 T 1856 T 1857 T 1882 T2111 T 2129 T2237 X T 2258 T 2259 T 2266 T 2310 T 2350 2,4,7-trójamino-6-fenylo- pterydyna N-amidyno-3,5-dwuamino- -6-chloro-pirazynokarbo- ksyamid LD5Q mg/kg wagi ciala, per os, czas obserwacji 7 dni, w nawiasach po¬ dano graniczne wartos¬ ci dawek 95% pewnych >3200 2200 (1209—4004) J 3825 (2675—5470) | 3400 (2656—4352) 4450 (3560—5563) >3200 >6400 >4500 560 (444—706) >3200 520 (361—749) >4500 ca. 3001) 702) | *) Ciarce D. Identification of Drugs, str. 581 London* Pharmaceutical Press 1971 a) Erhardt G i H. Ruschig (Hsg): Arzneimittel 2 wy t. II, str. 351 65 Weinheim/Bergstr.,Yerlag Chemie 1972 ~101806 Tablica Ilia 'Dane porównawcze ilustrujace toksycznosc poszczegól¬ nych zwiazków dla myszy Substancja T 2378 T 2455 T 2455 T 2458 T2464~ T 2481 T 2493 LDJ0 mg/kg wagi ciala, per os, czas obserwacji 7 dni. W nawiasach podano graniczne war¬ tosci dawek w 95% pewnych 1600 700 (569—841) 4550 3200 4550 l .3775 (3341—4266) 3610 (2597—5018) / | Zwiazki wedlug wynalazku w postaci wolnej, jak tez w postaci ich soli, moga byc stosowane per os lub poza- jelkowo w mieszaninie ze znanymi nosnikami srodków lekarskich, do leczenia ludzi lub zwierzat.

Jako nosniki odpowiednie sa takze substancje nieorga¬ niczne lub organiczne, które nadaja sie do podawania droga pozajelitowa lub jelitowa i nie reaguja z substancja czynna, takie jak woda, oleje roslinne, glikole polietyle¬ nowe, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian ma¬ gnezu itd).

Do podawania pozajelitowego odpowiednie sa zwlasz¬ cza roztwory wodne lub olejowe, jak tez zawiesiny^ emul¬ sje, implantaty albo zawiesiny.

Do podawania droga jelitowa mozna równiez stosowac tabletki albo drazetki.

Nizej wymieniono szereg nowych zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku. 1)1- (4'-metoksy-2'-metylo-5'-izopropylofenylo)-l-feny- -lo-2-piperadynopropanol-1, 2) 1-(4'^netoksy-2/-metylo-5,-III-rzed.-butylofenylo)-l- —fenylo-2-pirolidynopropanol-l, 3) 1- (2,-metoksy-3i/-metylo-5/-III-rzed.-butylofenylo)l- —fenylo-2-piperydynopropanol-1, 4) l-4,-metoksy-3,,5'-dwuizopropylofenylo)-l-(3",4"- -dwumetoksyfenylo-2-piperydynopropanol-l, ) 1- (2'-metoksy-3'-metylo-5'-III-rzed.-heksyIofenylo)- ^l-fenylo-2-pirolidynopropanol-l, 6) 1-(7',8,-dwumetylochromanylo- (6' (I-l-fenylo-2-pipe- rydynopropanol-1, 7) ^ 1-(4'-metoksy-2,^,,5,,6,-czterometylofenylo)-l-feny- lo-2-piperydynopropanol-l, 8) 1- (4'-metoksy^3',5'-dwuizppropylofenylo)-l- (4-"me- toksyfenylo)-2rpiperydynopropanol-1, 9) 1-(4/-metoksy-3,,5,-dwuizopropylofenylo)-l-(4"-eto- ksyfenylo)-2-piperydynopropanol-l, ) l-(2/-metoksy-5/-III-rzed.-butylofenylo)-l-fenylo-2- -piperydynopropanol-1, 11) 1- (4-metoksy-3',5'-dwuizopi»pylofenylo)-l-(4/r-me- ^oksy-S^jS^-dwumetylofenyloJ^-piperydynopropanolrl, 12) 1- (4'-etoksy-3%5'-dwuizopropylofenylo)-l-(4"-me- toksyfenylo)-2-piperydynópropanol-l, 13) 1-(3'-cMoro-6'-metoksy-2'-metylo-5'-izopropylofeny- lo)-l-fenylo-2-pirolidynopropanol-l, 14) 1-(3',4,-metylenodwuoksy-6/-allilofenylo)-l- (4"- rmetoksyfenylo)-2-piperydynopropanol-1, ) 1- (4-etoksy-3/,5,-dwuizopropylofenylo)-1-(4''-eto- *ksyfenylo)-2-piperydynopropanol-l, 16) 1- (2,-metoksy-5'-metylo-5,-III-rzed.-butyk)fenylo)- -l-(2 ^4/-oVumetoksyfenylo)-2-piperydynopropanol-l, 17) l-(2'-metoksy-3'-metylo-5,-III-rzed.-biltylolenylo)- -l-(2"-) lub 4" (hydroksy-4" albo 2"(metoksyfenylo)-2- -piperydynopropanol-1, 18) 1- (2,-metoksy-3,-metylo-5,-III^rzed.4)utyk>feiiylo)- -1-(3'/,4,,-dwumetoksyfenylo)-2-piperydynopropanol-l, 19) l-(2/-metoksy-5,-metylofenylo>l-(4''-benzyloksy- -3",5"- dwuizopropylofenylo)-2-piperydyiiopropanol-ly 20) l-(3'-chloro-6/-metoksy-5'-metylofenylo)-l^(4,,-me- toksy-3',4/,-dwumetylofenylo)-2-(N-metylo-III-rzed.-bu- ryioaniino)-propanol-l, Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób otrzymywa¬ nia poszczególnych zwiazków wedlug wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku T 1523. Do roztworu Grignarda, skladajacego sie z 4 g magnezu i 40 g eteru metylowego 4-bromotymolu (zwiazek o wzo¬ rze 5) wprowadzono 26 g a-piperydynopropionofenonu (zwiazek o wzorze 18). Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine po¬ reakcyjna wlano na lód i bezposrednio zakwaszono kwa¬ sem solnym. Wypadajace krysztaly z mieszaniny odsa¬ czono na nuczy, przemyto eterem i jeszcze wilgotne wpro¬ wadzono do mieszaniny stezonego roztworu amoniaku i eteru naftowego. Po krótkim wytrzasaniu, krysztaly przechodza do roztworu. Oddzielono ekstrakt eteru naf¬ towego, wysuszono nad weglanem potasu, a nastepnie odparowano eter naftowy. Otrzymano 23,7 g l-(4/-me- t^ffiy-2/-metylo-5,-izopropylofenylo)'l-fenylo-2-piperydy- nopropanolu-1 (o wzorze 28) posiadajacy temperature topnienia 134—135^:, Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku T 1856. Do roztworu Grignard'a, skladajacego sie z 7*3 g magnezu, 38,5 g 4-bromo-5-metylcH2-III-raed.-butyloanizolu (zwia- zek o wzorze 6) i 28,2 g 1,2-dwubromometanu w.300 ml eteru, wprowadzono 22 g a-pirolidynopropiofenonu (zwia¬ zek o wzorze 19). Po 4- godzinnym utrzymywaniu w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine poreak- * cyjna wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Wypa- 40 dajace krysztaly z mieszaniny woda-eter odsaczono na nuczy, przemyto eterem i wprowadzono do mieszaniny stezonego roztworu amoniaku z eterem. Po krótkim wy¬ trzasaniu krysztaly przeszly do roztworu. Ekstrakt ete¬ rowy oddzielono, wysuszono nad weglanem potasu i od- 45 destylowano eter. Pozostaly brunatny olej o duzej lepkosci rozpuszczono w malej ilosci lzopropanolu. Po krótkim czasie wykrystalizowuje 28,2 g 1-(4-metoksy-2-metylo- -5,-III-rze4.-butylofenylo)-l-fenylo-2^irohdynopropano-' lu-1 (zwiazek o wzorze 29) o temperaturze topnienia 50 112-113°C. Zasade mozna przekrystalizowac z izopropa- nolu. Zwiazek topi sie wtedy w temperaturze 113°-114°C.

Przyklad III. Wytwarzanie zwiazku T 1857. g a-piperydynopropionofenonu (zwiazek o wzorze 18) wprowadzono do roztworu Grignard'a z 7,3 g magnezu, 55 38>5 g 6-bromo-2-metylo-4-IIl.rzed.butyloanizol (zwia¬ zek o wzorze 7) i 28,2 g 1,2-dwubromoetanu w 300 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Kwasny, wodny róz¬ go twór rozdzielono tak samo, jak i oleista warstwe posred¬ nia, zakwaszona stezonym wodnym amoniakiem, a wy¬ tracona zasade potraktowano eterem.'Po oddestylowaniu eteru, pozostalo 26,5 g brunatnego oleju, o duzej lepkosci z którego po roztarciu z izopropanolem wykrystalizowano 65 ?1,5 g (l-^^metoksy^-metylo-S^IILrzed.butylofenylo)-101 806 11 -l-fenyJo-2rpiperydynopropanolu-l (zwiazek o wzorze ) o temperaturze topnienia 86°—87°C. Zwiazek moze byc przekrystalizowany z izopropanolu, topi sie on wtedy przy8790-8&0.

Przyklad IV. Wytwarzanie zwiazku T 1882. 12 g 1- ^'^'-dwumetoksyfenylo^-piperydynopropanonu-l * (zwiazek o wzorze 20) wprowadzono do roztworu Grig- nard'a z 7,3 g magnezu, 40,6 g 4-bromo-2,6-dwuiz0pro- pyloanizolu (zwiazek o wzorze 8) i 28,2 g 1,2-dwubromo- etanu w 300 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine reak¬ cyjna wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Kwasny wodny roztwór oddzielono razem z oleista warstwa po¬ srednia, zalkalizowano wspólnie stezonym wodnym roz¬ tworem amoniaku, a wytracona faze rozpuszczono w ete¬ rze. Po wysuszeniu ekstraktu eterowego nad weglanem potasu i odparowaniu eteru pozostalo 24,7 g zólto-brunat- nego oleju, z którego po roztarciu z izopropanolem wy¬ krystalizowano 14,8 g l*(4/-metoksy-3,5/-dwuizopropy- lofenylo)-l-(3,',4,/-dwumetoksyfenylo)-2-piperydynopropa- noht-1 (zwiazek o wzorze 31)» który w stanie surowym topi sie w temperaturze 118°—119°C. Po przekrystali¬ zowaniu z izopropanolu czysty zwiazek topi sie w tem¬ peraturze 120°^121 °C.

Przyklad V. Wytwarzanie zwiazku 2111. Do roz¬ tworu Grignard'a skladajacego sie z 3,6 g magnezu 21,5 g 2-metylo-4-III.rzed.-heksylo-6-bromoanizolu (zwiazek o wzorze 9) dodano 7,5 \a a-pirolidynopropiofenonu (zwia¬ zek o wzorze 19), Po 4-godzinnym utrzymywaniu w sta¬ nie wrzenia po chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Kwasny, wod¬ ny roztwór wspólnie z warstwa oleista oddzielono od ete¬ ru, wspólnie zalkalizowano stezonym wodnym roztwo¬ rem amoniaku, a wytracona zasade potraktowano eterem.

Po odparowaniu wysuszonego nad weglanem potasu ete¬ ru pozostalo 14,8 g brunatnego oleju, z którego po roz¬ tarciu z izopropanolem, wykrystalizowano 8,3 g l-(2/- -metoksy-3/-metylo-5/-III.rzcd.heksylofenylo)-l-fenylo-2- -pirolidyno-propanohi-1 (zwiazek o wzorze 32), który w stanie surowym topi sie w temperaturze 96—97 °C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu zwiazek topi sie w temperaturze 97 °—98 °C.

Przyklad VI. Wytwarzanie zwiazku 2129. 15 g a-piperydynopropionofenonu (zwiazek o wzorze 18), wprowadzono do roztworu Grignard'a, skladajacego sie z ,4 g magnezu, 26,5 g 6-bromo-7y8-dwumetylochromanu (zwiazek o wzorze 10) oraz 20,7 g 1,2 dwubromoetanu w 80 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna wla¬ no na lód i zakwaszono kwasem solnym i odsaczono krysz¬ taly1 wytracone z mieszaniny woda-eter. Jeszcze wilgotne krysztaly zadano wodnym stezonym roztworem amonia¬ ku i mieszanine wytrzasano wielokrotnie z eterem. Z po¬ laczonych ekstraktów eterowych, po wysuszeniu nad we¬ glanem potasu odparowano eter; pozostaje olej, który po uplywie krótkiego czasu wykrystalizowuje. Po przekrysta¬ lizowaniu z metanolu otrzymuje sie 5,2 g czystego 1- (7',8r- -dwumetylochromanylo-(6/>l-fenylo-2-piperydynopropa- nolu-1 (zwiazek o wzorze 33) o temperaturze topnienia 125°—128°C.

Przyklad VII. Wytwarzanie zwiazku T 2152.

Do roztworu Grignard^, skladajacego sie z 18,0 g a-pi¬ perydynopropionofenonu (zwiazek o wzorze 18), dodano 7,3 g magnezu, 36,4 g 4-bromo-2^,5,6-czterometyloani-) zolu (zwiazek o wzorze 11), 28,2 g 1^-dwubromoetanu 12 1 300 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie- wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna wlano na lód^-zakwaszono kwasem solnym. Kwasny, wodny roztwór oddzielono wspólnie z oleista miedzywarstwa,, po czym zalkalizowano wodnym stezonym roztworem amoniaku, a wytracona zasade potraktowano eterem. Po odparowaniu' eteru, pozostaje brunatny olej, z którego po roztarciu z metanolem wykrystalizowuje 10,5 gl 1-(4'- -metoksy-2',3',5',6'-czterometylofenylo)-1-fenylo-2-pipery- dynoprOpanolu-1 (zwiazek o wzorze 34) o temperaturze topnienia 148—150°C. Po przekrystalizowaniu z izopro¬ panolu czysty zwiazek topi sie w temperaturze 151 °—152 °C..

Pr zaklad VIII. Wytwarzanie zwiazku T 2237. g p-metoksy-a-piperydynopropiofenonu (zwiazek o- wzorze 21) wprowadzono do roztworu Grignarda skla¬ dajacego sie z 4,8 g magnezu, 27,1 g 4-bromo-2,6-dwuizo- propyloanizolu (zwiazek o wzorze 8), 18,8 g dwubromo- etantr. Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie wizenia pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Kwasny, wodny roz¬ twór oddzielono wspólnie z oleista miedzywarstwa i calosc zalkalizowano wodnym stezonym amoniakiem, a oddzielajaca sie zasade potraktowano eterem. Po odpa¬ rowaniu eteru pozostaje 18,2 g brunatnego oleju, z któ- rego po roztarciu z metanolem, wykrystalizowuje 12,9 g: 1-(4'-metoksy-3',5/-dwuizopropylofenylo)-l-(4"-metoksy- fenylo)-2-piperydynopropanqJu-l (zwiazek o wzorze 35),. o temperaturze topnienia 62°—64°C. Czysty zwiazek po- przekrystalizowaniu topi sie w temperaturze 64°—65°C.

Przyklad IX. Wytwarzanie zwiazku T 2258- 8 g p-etoksy-a-piperydynopropiofenonu (zwiazek o wzo¬ rze 22), wprowadzono do roztworu Grignard'a skladaja¬ cego sie z 4,8 g magnezu, 27,1 g 4-bromo-2,6-dwuizopro- pyloanizolu (zwiazek o wzorze 8), 18,8 g 1,2-dwubrOmo- etanu w 200 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine reak¬ cyjna wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Kwasna \ wodna faze oddzielono wspólnie z oleista miedzywar- 40 stwa, zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i wie¬ lokrotnie wytrzasnieto z eterem. Polaczone ekstrakty ete¬ rowe wysuszono nad weglanem potasu, eter odparowano, a pozostalosc roztarto z izopropanolem. Otrzymano w ten sposób krystaliczny 1- (4'-metoksy-3',5'-dwuizoprópylofe- 45 nylo)-l-(4''-ett>ksyfenylo)-2-piperydynopropanol-l (zwia¬ zek o wzorze 36), który w stanie surowym topi sie w tem¬ peraturze 81°—83°C (8,5 g), po przekrystalizowaniu z, izopropanolu topi sie, w temperaturze 84°—85 °C.

Przyklad X. Wytwarzanie zwiazku T 2259. Wpro- 50 wadzono 21 g a-piperydyno-propiofenonu (zwiazek o< wzorze 18) do roztworu Grignard'a, otrzymanego z 7,3 g. magnezu, 36,4 g 2-bromo-4-III-rzed.-butyloanizolu(zwia¬ zek o wzorze 12), 28,2 g 1,2-dwubrorrioetanu i 300 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu ^w stanie wrzenia 55 pod chlodnica zwrotna, mieszanine wlano na lód i zakwa¬ szono kwasem solnym. Wytracone przy tym krysztaly odsaczono na nuczy, zalano eterem i zadawano tak dlugo* wodnym stezonym roztworem amoniaku, az krysztaly przy mieszaniu wzglednie wytrzasaniu rozpuscily sie. Po go odparowaniu eteru pozostaje 33,3 g czesciowego wykrys¬ talizowanego zwiazku, który zostaje rozpuszczony w nie¬ zbednej ilosci goracego metanolu. Po ostudzeniu, wy¬ krystalizowuje 25,8 g l-(2'-metoksy-5,-III.rzed.-butylofe- nylo)-l-fenylo-2-piperydynopropanol-l (zwiazek o wzo- es rze 37) o temperaturze topnienia 139°—140 °C:\ 16180$ 13 Przyklad XI. Wytwarzanie zwiazku T 2266.

Wprowadzono 10 g l-^-rnetoksy-S^-dwumetylofeny- lo)-2-piperydynopropanonu-l (zwiazek o wzorze 23) do roztworu Grignard'a otrzymanego z 4,8 fcsmagnezu, 27,1 g 4-bromo-2,6-dwuizopropyloanizolu (zwiazek o wzorze 8), 18,8 g 1,2-dwubromoetanu w 200 ml eteru. Po 4-godzin¬ nym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, mieszanine wlano na lód i zakwaszono kwasem sol¬ nym. Wytracone przy tym krysztaly odsaczono na nuczy, zalano eterem i zadawano tak dlugo wodnym roztworem stezonego amoniaku, az krysztaly przy wytrzasaniu zos- ^ tana rozpuszczone. Ekstrakt eterowy oddzielono i wysu¬ szono nad weglanem potasu. Po oddestylowaniu eteru pozostaje 16,0 g czesciowo wykrystalizowanego zwiazku.

Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie ,0 g l-(4'metcfcsy-3^5'-dwuizopropylofenylo)-l-(4''-me- toksy-3,,,5//-dwumetylofenylo)-2-piperydynopropanolu-l (zwiazek o Wjzorze 38) o punkcie topnienia 118°—119°C.

Przyklad XII. Wytwarzanie zwiazku T 2310.

Wprowadzono 12 g p-metoksy-a-piperydynopropiofenonu (zwiazek o wzorze 21) do roztworu Grignard'a otrzyma¬ nego z 6,1 g magnezu, 35,7 g, 4-bromo-2^6-dwuizopropy- lofenetolu (zwiazek o wzorze 13). Po 4-godzinnym utrzy¬ mywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mie¬ szanine wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Wod¬ ny kwasny roztwór oddzielono razem z. oleista miedzy- warstwa, wspólnie zalkalizowano stezonym wodnym amo¬ niakiem, a wytracona zasade potraktowano eterem. Po odparowaniu eteru pozostalo 21,7 g brunatnego oleju, który rozpuszczono w niewielkiej ilosci i zakwaszono nieznacznie 70%-owym kwasem nadchlorowym. Przy roztarciu wypada 18,9 g nadchloran-l-(4'-etoksy-3',5'- -dwuizopropylofenylo)-l-(4''-metoksyfenylo)~2-piperydy- nópropanolu-1 (zwiazek o wzorze 39), który po prze¬ krystalizowaniu z izopropanolu topi sie przy 147°—148°C.

Przyklad XIII. Wytwarzanie zwiazku Tx 2350.

"Wprowadzono 10 g a-pirolidynopropiofenonu (zwiazek o wzorze 19) do roztworu Grignard'a otrzymanego z 4,5 g magnezu, 41,5 g eteru metylowego 4-chloro-6-bromoty- molu (zwiazek o wzorze 14). Po 4-godzinnym utrzymy¬ waniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, miesza¬ nine wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Wytra¬ cone przy tym krysztaly odsaczonouia nuczy, zalano ete¬ rem i zadawano tak dlugo wodnym stezonym amoniakiem, az krysztaly przy wytrzasaniu przejda do roztworu. Od¬ dzielono ekstrakt eterowy i wysuszono nad weglanem po¬ tasu. Po odparowaniu eteru pozostalo 11,1 g 1- (3'-chloro- -6/-metoksy-2'-metylo-5,-izopropylofenylo)-l-fenylo-2-pi- rolidynopropanolu-1 (zwiazek o wzorze 40), który w stanie surowym topi sie w temperaturze 108°—109 °C.

Po przekrystalizowaniu z metanolu czysty zwiazek to¬ pi sie przy 112°—113 °C.

Przyklad XIV. Wytwarzanie zwiazku T 2378.

Do roztworu Grignard'a, skladajacego sie z 12,2 g mag¬ nezu 80,0 g 2-(2',3'-dwubromopropylu)-4,5-metyleno- dwuoksybromobenzenu (zwiazek o wzorze 15) oraz 300 ml eteru wprowadzono 12 g p-metoksy-a-piperydynopro- _piofenonu (zwiazek o wzorze 21). Po 6-godzinnym utrzy¬ mywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mie¬ szanine wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Wy¬ tracajacy sie ciemny olej po pewnym czasie czesciowo wy- krystalizowuje. Krysztaly odsaczono na nuczy, przemyto eterem, a wreszcie rozlozono wodnym stezonym amonia¬ kiem. Wolna zasade potraktowano eterem, a otrzymany ekstrakt eterowy wysuszono nad weglanem potasu. Po 14 odparowaniu eteru pozostalo 4,8 g l-(3'>4/-r&etylenodwu<- oksy-o^-allilofenylo)-!- (4''-metoksyfenylo)-2-piperydyno- propanolu-1 (zwiazek o wzorze 41), który w stanie su¬ rowym topi sie w temperaturze 117°—130 °C. Po obróbce weglem aktywnym i przekrystalizowaniu z izopropanolu czysty zwiazekposiada temperature topnienia 132—133,5 °C.

Przyklad XV. Wytwarzanie zwiazku T 2453.

Do roztworu Grignard^a, skladajacego sie z 7,3 g magnezu 42,8 g ^bromo-2,6-dwuizopropylofenetolu (zwiazek o wzorze 13) oraz 28,2 g 1,2-dwubromoetanu w 100 ml eteru wprawadzono 10 g p-etoksy-a-piperydynopropio- fenonu (zwiazek o wzorze 22) rozpuszczonego w 100 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine reakcyjna wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Oleista warstwe po¬ srednia oddzielono wspólnie z kwasnym wodnym roz¬ tworem, wspólnie zalkalizowano stezonym roztworem amoniaku, a wytracajaca sie zasade potraktowano eterem.

Po odparowaniu eteru, wysuszonego nad weglanem po-, tasu, pozostaje brunatny olej (23 g), który rozpuszczono w 20 ml izopropanolu. Zakwaszajac, przez wkraplanie 70% kwasem nadchlorowym, krystalizuje l-(4 g nadchlo¬ ran 1- (4/-etoksy-3/,5,-dwuizopropylofenylo-l- (4"-etoksyfe- nylo)-2-piperydynopropanol-l o temperaturze topnienia 160—161 °C (rozklad). Po przekrystalizowaniu z izopro¬ panolu, czysty nadchloran topi sie w temperaturze 161— 162°C. Wodna zasade uwalnia sie z nadchloranu dodajac niewielka ilosc stezonego lugu sodowego, po czym prze¬ nosi do eteru i suszy weglanem potasu. Po odparowaniu eteru pozostaje 14,0 g 1- (4/-etoksy-3,^/-dwuizopropylo- fenylo)^1* (4'-etoksyfenylo)-2-piperydynopropanolu-l (zwiazek o wzorze 42) w postaci bezbarwnego oleju o duzej lepkosci. Przez dodanie wyliczonej ilosci wodnego kwasu solnego mozna wolna zasade przeprowadzic w od- powiedni chlorowodorek, który zostal wybrany jako forma podawania dla doswiadczen farmakologicznych. ' Przyklad XVI. Wytwarzanie zwiazku T 2455.

Do roztworu Grignard'a, skladajacego sie z 7,3 g magnezu 38,6 g 2-metoksy-3-metylo-5-III-butylo>romob€nzenu 40 (zwiazek o wzorze 7), 28,2 g 1,2-dwubromoetanu w 200 ml eteru wprowadzono 7 g 2,4-dwumetoksy-a-piperydyno- . propiofenonu (zwiazek o wzorze 24) w 100 ml eteru..

Po 6-godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine wlano na lód i zakwaszo- 45 no kwasem solnym. Eter oddzielono i usunieto/ wodna kwasna warstwe zalkalizowano stezonym roztworem wod¬ nym amoniaku i wielokrotnie ekstrahowano eterem. Po¬ laczone ekstrakty wodne wysuszono nad weglanem po¬ tasu, a nastepnie odparowano •eter. Pozostaly brunatny 50 olej (13,4 g), krystalizuje przy rozcieraniu z, niewielka iloscia izopropanolu. Po dwukrotnym przekrystalizowa¬ niu z izopropanolu, kazdorazowo po okolo 200 ml, otrzy¬ muje sie czysty l-(2/-metoksy-3y-metylo-5^III-racd.bu- tylofenyloJ-l-^^^^-dwumetoksyfenyloJ^pipaydynopro- 55 panol -1 (zwiazek o wzorze 43) o temperaturze top¬ nienia 133,5—135°C.

Przyklad XVII. Wytwarzanie zwiazku T 2458. g 2-metoksy-4-hydrbksy (wzglednie 2-hydroksy-4- -metoksy)-a-piperydynopropionofenon (zwiazek o wzo- 60 rze 25) (produkt uboczny otrzymany przy wytwarzaniu 2,4-dwumetoksypropiofenonu, etap wstepny otrzymywa¬ nia 2,4-dwumetoksy-a-piperydynopropionofenonu. Feno¬ lowy produkt uboczny bromuje sie tak samo, jak i produkt glówny, a -nastepnie poddaje sie reakcji z piperydyna) 65 rozpuszczony w 100 ml eteru dodano do roztworu Grig-101 806 gard*a, skladajacego sie z 7,3 g magnezu, 38,6 g 2-mc- toksy-3-metylO'5-III-rzcd-butylobromobcnzcnu (zwiazek o wzorze 7), 28,2 g 1,2-dwubromoetami i 150 ml eteru.

Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine wlano na lód i zakwaszo- 5 no kwasem solnym. Mieszanine silnie wytrzasnieto, a nastepnie oddzielono eter. Oddzielony eter wielokrotnie wytrzasnieto z pólstezonym kwasem solnym. Polaczone zakwaszone kwasem solnym wodne roztwory zalano 200 ml eteru i tak dlugo wkraplano stezony wodny roztwór amo- 10 niaku, az pH mieszaniny wynosilo 8. Wtedy oddzielono eter, a wodny, slaboalkaliczny roztwór ekstrahowano ete¬ rem i polaczone ekstrakty eterowe roztworu amoniakal¬ nego, wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu eteru pozostalo 14,5 g brunatnego oleju, który po roztar- 15 chi z niewielka iloscia izopropanolu czesciowo krystali¬ zowal. Krysztaly odsaczono na nuczy (5,2 g) o tempe¬ raturze topnienia 146—148°C i wielkokrotnie przekrysta- llizowano z izopropanolu. Temperatura topnienia czystego 1-(2Vmetoksy-3'-metylo-5'-III-rzcd.butylofenylo)-l- (2"- 26 -rnetoksy-4''-hydroksyfenylo) wzglednie 2//-hydroksy-4,/- -metoksyfenylo)-2-piperydynopropanolu-4> (zwiazek o wzo¬ rze 44) wynosi wtedy 153,5—155°C.

Przyklad XVIIL Wytwarzenie zwiazku T 2464.

Do roztworu Grignard'a skladajacego sie z 7,3 g magnezu, 25 38,6 g 2-metyh>-6-bromc>-4-riI-rzcd.butyloanizolu (zwia¬ zek o wzorze 7), 28,2. g 1,2-dwubromoetami i 100 ml eteru, wprowadzono 7>0 g 3,4-dwumetoksy-a-piperydyno- propkmorenonu (zwiazek o wzorze 20) rozpuszczono w 100 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie 30 wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine wlano na lód.

Po zakwaszeniu kwasem solnym i wymieszaniu tworza sie 3 warstwy. Warstwa górna (eter) zostala oddzielona i usu¬ nieta, dolna warstwa wodna i oleista' warstwa srodkowa, zostaly wspólnie zalane swiezym eterem, a nastepnie zal- 35 kalizowana wodnym roztworem amoniaku, Oddiielono eter znajdujacy sie nad alkalicznym roztworem, wysuszo¬ no go nad weglanem potasu i odparowano. Pozostalo 13,4 g jaanobrunatnego oleju, który rozpuszczono w 100 ml cieplego metanolu. Po ostudzeniu krystalizuje 8,3 g 1- 40 - (^^rietoksy^3/-nietylo-5'-III-xzcd. butylofenyio)-l-(3',4"- ^wumetokSyfenylo)-2-piperydynopropanolu-l (zwiazek o wzorze 45), posiadajacy temperature topnienia 125—126°C.

Po dzialaniu weglem aktywnym i dwukrotnym przekrys- tahzowaniu z metanolu, temperatura topnienia czystego 45 zwiazku wynosi 127—128°C.

Przyklad XIX. Wytwarzanie zwiazku T 2481.

Do roztworu Grifgnanfa, skladajacego sie z 7,3 g magnezu ,2 g 2-bromo-4-me^yloanizolu (zwiazek o wzorze 16) 28,2 g l^dwubromoetanu oraz 100 ml eteru wprowa^- 50 dzono 6,0 % 4-berizyioksy-3,5-dwuizopropylo-a-pipeiy- dynopropiofenonu (zwiazek o wzorze 26) w 100 ml eteru.

Po -godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine wlano na lód i zakwaszo¬ no kwasem solnym. Powstala przy tym miedzywarstwe 55 oleista oddzielono wspólnie z warstwa wodna, zadano wspólnie eterem i wodnym stezonym roztworem amonia¬ ku i wytrzasnieto. Oddzielono w ten sposób otrzymany ekstrakt eterowy, wysuszono nad weglanem potasu, a nastepnie odparowano eter. Pozostaly brunatny olej (12,1 g) 6o rozpuszczono w 40 ml izopropanolu i zakwaszono nasy¬ conym izopropanolowym roztworem kwasu pikrynowego.

W wyniku tej czynnosci wykrystalizowuje sie 12,2 g pikry- niami, który w stanie surowym topi sie w temperaturze 95^-100°C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu czysty 55 16 pikrynian topi sie w temperaturze 99—101°C. l-(2,-me- toksy-5/-metylofenylo)-^-<4,'-benzylok3y-3 ^"-dwuizo- propylofenylo)-2'piperydynopropanolurl (zwiazek o wzo¬ rze 46) otrzymano jako bezbarwny olei przez rozlozenie czystego pikrynianu etanoloarnina analogicznie do prze¬ pisu J.A.Kaye'aiinni(J.Amer.Chem.Soc. 72, 5752 (1950).

Przez dodanie obliczonej ilosci wodnego roztworu kwasu solnego mozna wolna zasade przeprowadzic w odpowied¬ ni chlorowodorek, który zostal wybrany jako postac poda¬ wania w doswiadczeniach farmakologicznych.

Przyklad XX. Wytwarzanie zwiazku T 2493.

Do roztworu Grignard'a, skladajacego sie z 7,3 g magnezu, ,3 g 6-bromo-4-chloro-2-metyloanizbhi (zwiazek o wzorze 17), 28,2 g 1,2-dwubromoetanu i 100 ml eteru wprowadzono- 5 g 4-metoksy-3,5-dwumetyIo-a-(metyIo- -III-rzed.-butyloamino)-propiofenonu (zwiazek o wzo¬ rze 27) w 100 ml eteru. Po 4-godzinnym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine wlano na lód i zakwaszono kwasem solnym. Otrzymana miesza¬ nine wytrzasnieto w rozdzielaczu, oddzielono eter, eter odrzucono. Faze wodna i miedzywarstwe oleista zalkali- zowano wodnym stezonym roztworem amoniaku i wyek¬ strahowano eterem. Ten ekstrakt eterowy Wysuszono nad weglanem potasu i eter odparowano. Pozostalo 10,1 g brunatnego oleju o odczynie alkalicznym, który rozpusz¬ czono w 20 ml metanolu i zadawano tak dlugo nasyconym roztworem kwasu pikrynowego w metanolu, az roztwór nad wypadajacymi krysztalami reagowal kwasno. W ten sposób otrzymany surowy pikrynian -i"(6'^metoksy-5'- -metylo-3^chiorofenylo)-l-(4,/-metoksy-3",5"-dwumetylo- fenylo)-2-(metylo-III-rzedi-butyloaminb)-propanolu-l (9,4 g) posiada temperature topnienia 179—180 °C. Czysty pikrynian,którypo dwukrotnym przekrystalizowaniu z me¬ tanolu topi sie w temperaturze 185—186°C, rozlozono etanol Chem. $oc. 72, 5752 (1950). Otrzymany w ten, sposób bezbarwny, oleisty l-(3,-chloro-6/-metoksy-5/-metylofe- nylo)-l-(4//-metoksy-3v^"-dwumetylofenylo)-2- (N-mety- lo-IH-rzed. butyloaminopropanol-(l) (zwiazek o wzo¬ rze 47), mozna przez dodanie wyliczonej ilosci'wodnego roztworu kwasu solnego przeprowadzic w odpowiedni chlorowodorek, który zostal wybrany jako forma poda¬ wania przy doswiadczeniach farmakologicznych.

Podstawione a>a-dwufenylo-j^wualkiloaminopropanole otrzymuje sie ogólnie w sposób nastepujacy: do 110 m moli (srednio 56 m moli) podstawionego a-dwualkiloaminopropiofenonu, rozpuszczanego w 100 ml eteru dodaje sie do roztworu Grignafd'a, otrzymanego z 7,3 (300 m moli) magnezu, 150 m moli podstawionego bromobenzenu, 28,2 g (150 m moli) 1,2-dwubromoetanu i 150 ml eteru. Po 4—6L godzinnym utrzymywaniu w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine wlewa sie na lód i zakwasza kwasem solnym.

Przerabianie kazdorazowo wsadu warunkowane jest tym: czy powstala tylko faza wodna pedna) i eterowa (wariant A), czy obok fazy wodnej i fazy eterowej pow¬ staje miedzywarstwa oleista (wariant B) i czy oleista mie- dzywarstwa po krótkim czasie skrystalizowuje (wariant C) * albo czy mozna wyizolowac zwiazek fenylowy (wariant D).

Wariant A. Oddziela sie znajdujacy sie nad kwasna wodna warstwa eter i usuwa. Nastepnie warstwe wodna alka- hzuje sie stezonym wodnym roztworem amoniaku i wio* lokrotnie ekstrahuje eterem. Polaczone ekstrakty eterowe laczy sie i suszy nad weglanem potasu. Po odparowaniu101 806 17 eteru otrzymuje sie podstawiony a,a-dwufenylo-/?-dwualki- loaminopropanoL ~- Wariant B. Górna warstwa (eter)" zostaje oddzielona i usunieta, dolna warstwe wodna oraz oleista miedzywar- stwe zalewa sie swiezym eterem i wspólnie alkalizuje sie wodnym stezonym roztworem amoniaku.' Nastepnie tak dlugo miesza sie lub wstrzasa, az oleista miedzywarstwa rozpusci sie w alkalicznej mieszaninie woda-eter. Roz¬ dziela sie eter*i suszy nad weglanem potasu. Po odparo¬ waniu eteru pozostaje podstawiony aya-dumfenylo-fi- -dwualkiloaminopropanol.

Wariant C. Krysztaly odsacza sie na nuczy, przemywa eterem i jeszcze wilgotne od eteru przenosi sie do ste¬ zonego wodnego roztworu amoniaku. Mieszanie kryszta¬ lów z amoniakalna. em»kj% woda-eter przeprowadza, sie fak dlugo, az krysztaly przejda do roztworu. Nastepnie oddziela sie eter i suszy nad weglanem potasu. Po odparo¬ waniu eteru, pozostaje podstawiony a,a-dwufenylo-/?- -dwualkilo-aminopropanol.

Wariant D. Po dokladnym wytrzasnieciu zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej, eter oddziela sie i wielokrotnie wytrzasa z pólstezonym kwasem solnym. Polaczone roz¬ twory wodne, zakwaszone kwasem solnym, zadaje sie okolo 200 ml eteru, a nastepnie dodaje sie taka ilosc ste¬ zonego wodnego roztworu amoniaku, az uzyska sie od¬ czyn o wartosi pH 8. Wówczas oddziela sie eter, wodny roztwór ekstrahuje swiezym eterem, a polaczone ekstrakty eterowe suszy nad swiezo wyprazonym siarczanem sodu.

Po odparowaniu eteru otrzymuje sie podstawiony a,a- -dwufenylo-/?-dwualkiloaminopropanol.

Claims (22)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych a,a-dwuarylo-/?-(III" -rzed.amino)-propanoli o ogólnym wzorze 1, w którym R i R" oznaczaja reszty alkilowe o 1—5 atomach wegla, które razem z atomem azotu moga równiez tworzyc 5—6 czlonowy pierscien, R1 do R5 kazde niezaleznie oznacza atom wodoru, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, w której reszta alkilowa razem z sasiednia reszta alkilowa lub alkoksylowa moze tworzyc 5—6 czlo¬ nowy pierscien heterocykliczny, zawierajacy 1 lub 2 ato¬ my tlenu jako heteroatomy lub oznacza grupe alkenyIowa o 2—3 atomach wegla wytworzona z grupy dwubromoalki- lowej, zawierajacej 2—3 atomy wegla i dwa atomy bromu umiejscowione przy sasiadujacych ze soba atomach wegla, w wyniku odszczepienia bromku magnezowego w rekacji Grignarda albo oznaczaja atomy chlorowca, a sposród symboli od R6do R10 kazdy, niezaleznie oznacza atom wo¬ doru, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1 lub 2 ato¬ mach wegla, grupe benzyloksylowa lub hydroksylowa, z tym, ze co najmniej trzy symbole sposród R1 do R10 oznaczaja inne podstawniki niz atomy wodoru lub w przy¬ padku, gdy symbole R6 do R10 i R2, R3 oraz R5 oznaczaja atomy wodoru, to symbol R1 musi oznaczac grupe meto- ksylowa, a R4 oznacza rodnik Ill-rzed. butylowy, zna¬ mienny tym, ze wywodzacy sie z a-piperydyno* lub a-pirolidynopropiofenonu albo z piperydynopropanonu zwiazek propiofenolowy o wzorze 3, w którym R', R" iR6 do R10 maja wyzej podane znaczenie, w postaci roztworu w eterze dwuetylowym, poddaje sie reakq'i z odczynni¬ kiem Grignarda, stanowiacym produkt reakcji eteru dwu- etylowego i magnezu ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym kazdy z symboli R1 do R5, niezaleznie oznacza atom wo¬ lg doru, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, w której reszta alkilowa razem z sasiednia reszta alkilowa lub alkoksylowa moze tworzyc 5—6 czlonowy 5 pierscien heterocykliczny, zawierajacy 1 lub 2 atomy tle¬ nu jako heteroatomy lub oznacza grupe dwubromoalki- lowa o 2—3 atomach wegla i dwóch atomach bromu u- miejscowionych przy sasiadujacych ze soba atomach wegla, zdolna do wytworzenia grupy alkenylowej w wyniku od¬ ia szczepienia bromku magnezowego w reakcji Grignarda, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza bromu lub jodu, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci 1,2-dwubro- moetanu, po czym mieszanine poreakcyjna wlewa na lód, zakwasza kwasem solnym i wytracony produkt w postaci 15 krystalicznej lub oleistej wyodrebnia w znany sposób, rozklada stezonym roztworem wody amoniakalnej, ekstra¬ huje i ewentualnie przekrystalizowuje.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji p-metoksy-arpiperydynopropionofenon, 20 z roztworem Grignarda wytworzonym z magnezu, 2 -(2/^,-dwubromopropylo)-4^-metylenodwuketobromoben- zenu, 1,2-dwubromoetanu w eterze i otrzymuje l-(3',4'- -metylenodwuketo-6'-allilofenylo>l-(4"-metoksyfenylo)-2- -piperydynopropanol-1. 25

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji p-etoksy-a-piperydynopropionofenon, z roztworem Grignarda wytworzonym z magnezu, 4-bromo- -2,6-dwuizopropylofenetolu, 1,2-dwubromoetanu w ete¬ rze i otrzymuje 1- (4'-etoksy-3',5'-a\niizopropylofenylo)-l- so -(4,/-etoksyfenyk>)-2-piperydynopropanol-l.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod* daje sie reakcji 2,4-dwumetoksy-a-piperydynopropiono- fenon, z roztworem Grignarda wytworzony z magnezu, 2-metoksy-3-metylo-5-III-rzed.-butylobromobenzenu, 1,2- 35 -dwubromoetanu w eterze i otrzymuje 1-(2,-metoksy-3/- -metylo-5,-III-rzed.-butylofenylo)-l-(2,',4"-dwumetoksy- fenylo)-2-piperydynopropanol-1.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji 2-metoksy-4-hydroksy-a-piperydynopro- 40 piofenon z roztworem Grignarda wytworzonym z mag- * nezu i 2-metoksy-3-metylo-5-III.rzed.-butylobromobenze- nu i otrzymuje l-(2,-metoksy-3,-metylo-5'-III-rzed.-bu- tylofenylo)-l-(2,,-metoksy-4,,-hydroksyfenylo)-2-piperydy- nopropanol-1. # 45

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji 2-hydroksy-4-metoksy-a-piperydynopro- pionofenon z roztworem Grignarda wytworzonym z ma¬ gnezu i 2-metoksy-3-metylo-5-III-rzed.-butylobromoben- zenu i otrzymuje. 1- (2'-metoksy-3'-metylo-5-III-rzcd.-bu- 50 tylofenylo)-l- (2''-hydroksy-4''-metoksyfenylo)-2-piperydy- nopropanol-1.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji 3,4-dwumetoksy-a-piperydynopropiono- fenon, z roztworem Grignarda wytworzonym z magnezu, 55 2-metylo-6-bromo-4-III-rzed.-butyloanizolu, 1,2-dwubro¬ moetanu w eterze i otrzymuje 1-(2'-metoksy-3'-metylo- -5/-III-rzed.-butylofenylo)-l-(3//,4//-dwumetoksyfenylo)-2- -piperydynopropanol-1.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod- 60 daje sie reakcji 4-benzyIoksy-3,5-dwuizopropylo-a-pipe- rydynopropionofenon, z roztworem Grignarda, wytwo¬ rzonym z magnezu, 2-bromo-4-metyloanizolu, 1,2-dwu¬ bromoetanu w eterze i otrzymuje 1-(2'-metoksy-5'-mety- lofenyIo)-l-(4,'-benzyloksy-3'/,5//-dwuizopropylo)-l-feny- 65 -lo-2-piperydynopropanol-l.101 806 19

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji 4-metoksy-3,5-dwumetylo-a-(metylo-III- -rzed.-butyloamino)-propionofenon, z roztworem Grig¬ narda wytworzonym z magnezu, 6-bromo-4-chloro-2-me- tyloanizolu, 1,2-dwubromoetanu w eterze i otrzymuje 5 1-^'-chloro-ó^metoksy-S^metylofenylo)-!- (4^-metoksy- -3,/,5//-dwumetylofenylo)-2-(N-metylo-IH-rzedr-butyloa- mino)-propanol-1.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji p-metoksy-a-piperydynopropionofenon, iq z roztworem Grignarda wytworzonym z magnezu, 4 -bromo-2,6-dwuizopropylofenetolu, 1,2-bromoetanu w ete¬ rze i otrzymuje l-(4'-etoksy-3',5'-dwuizopropylofenylo)- -1-(4''-metoksyfenylo)-piperydynopropanol-l.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod- 15 daje sie reakcji a-pirolidynopropionofenon z roztworem Grignarda, wytworzonym z magnezu, eteru metylowego 4-chloró-6-bromotymolu, 1,2-dwubromoetanu w eterze i otrzymuje 1-(3,-chloro-6/-metoksy-2/-metylo-5,-izopropy- lofenylo)-l-fenylo-2-pirolidynopropanol-l. 2o

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze a-piperydynopropionofenon poddaje sie reakcji z roz¬ tworem zwiazku Grignarda w eterze, wytworzonym z ma¬ gnezu i eteru metylowego 4-bromotymolu i otrzymuje l-{4/-metoksy-2'-metylo-5,-izopropylofenylo)-l-fenylo-2- ^5 -piperydynopropanol-1.

13. Sposób wedlug zastrz. \f znamienny tym, ze a-pirolidynopropionofenon poddaje sie reakcji z roztwo¬ rem zwiazku Grignarda wytworzonego z magnezu, 4-bromo- -5-metylo-2-III^rzed.butyloanizolu i 1,2-dwubromometanu 30" w eterze i otrzymuje l-(4/metoksy-2,-metylo-5,-III-rzed. butylofcnylo)-l-fenylo-2-pirolidynopropanol-l.

14. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze a-piperydynopropionofenon poddaje sie reakcji z roz¬ tworem zwiazku Grignarda, z magnezu, 6-bromo-2-metylo- 35 -4-III-rzed.butyloanizolu w ^,2-dwubromoetanie i eterze i otrzymuje 1- (2'-metoksy-3'-metylo-5'-III-rzed.butylofeny- lo)l-fenylo-2-piperydynopropanol-l.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji l-(3',4'-dwumetylofenylo)-2-piperydy- 40 nopropanol-1, z roztworem Grignarda wytworzonym z ^ magnezu, 4-bromo-2,6-dwuizopropyloanizolu w 1,2-dwu- bromoetanie i otrzymuje 1-(4'-metoksy-3',5'-dwuizopro- pylofenylo)-l-(3",4"-c^umetoksyfenylo)-2-piperydyno- propanol-1. 45 20

16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji a-pirolidynopropionofenon, z roztworem Grignarda z magnezu, 2-metylo-4-IUrrzed.-heksylobro- moanizolu, 1,2-dwubromoetanu w eterze i otrzymuje i-(2,-metoksy-3/-metylo-5'-III-rzed.heksylofenylo)-l-feny- lo-2-pirolidynopropanol-1.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji a-piperydynopropionofenon, z roztworem Grignarda wytworzonym z magnezu, 6-bromo-7,8-dwu- metylochromanu i 1,2-dwubromoetanu, w eterze i otrzy¬ muje 1- (7',8%dwimietyk)chromanylo- (6')-l-fenylo-2-pxpe- rydynopropanol-1.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie.reakcji a-piperydynopropionofenon, z roztworem Grignarda wytworzonym z magnezu, 4-bromo-2,3,5,6- czterometyloanizolu i 1,2-dwubromometanu w eterze i otrzymuje 1- (4'-metoksy-2',3',5',6'-czterometylofenylo -1-fenylo-2-piperydynopropanol-1.

19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji a-pipefydynopropionofenon, z roz¬ tworem Grignarda z magnezu, 4-bromo-2,6-dwuizopro- pyloanizolu, 1,2-dwubromoetanu, w eterze i otrzymuje 1-(4'-metoksy-3',5'-dwuizopropylofenylo)-i- (4"-metoksy- fenylo)-2-piperydynopropanol-l.

20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji p-etoksy-a-piperydynopfopionofenon, z roztworem Grignarda, wytworzonym z magnezu, 4- -bromo-2,6-dwuizopropyloanizolu, 1,2-dwubromoetanu, w eterze i otrzymuje l-(4'-metoksy-3',5'-dwuizopropylofe- nylo)-l- (4,,-etoksyfenylo)-2-piperydynopropanol-l.

21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji a-piperydynopropionofenon, z roztwo¬ rem Grignarda wytworzonym z magnezu, 2-bromo-4- -Ill.rzed.-butyloanizolu, 1,2-dwubromometan w eterze i otrzymuje 1- (2/-metoksy-5/-III-rzed.-butylofenylb)-l-fe- nylo-2-piperydynopropanol-l.

22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-^-metoksy^^-dwumetylofenylo)- -2-piperydynopropanol-l, z roztworem Grignarda wy¬ tworzonym z magnezu, 4-bromo-2,6-dwuizopropyloani- zolu, 1,2-dwubromoetanu, w eterze i otrzymuje 1-(4'-j -metoksy-3',5'-dwuizopropylofenylo)-l-(4,/-metoksy-3//, 5"-dwumetylofenylo)-2-piperydynopropanol-l. V101 806 c — CH-.CH3 R^V>-R5 ÓH ^R R4 R Wz6r1 R2 C—CH-CH3 ÓH A- l'.CHJn Wzór 2 CH3 CH3 Wzór 8 OCH 3 CHay^yBr CH3-C-CH2 CH3 l i i CH3 CH3CH3 mor 10 Wzor 9 CH3 CH3Y^Br CHsO^Y"0^ CH3 Wzor U 0CH3 Wzor 12 0 = C-CH-CH3 I N /R \Rn Wzór 3 2 R1 CH3 RYyHal R3-\^R5 CH30' R4 ^ CH3 CH3 Wzor 4 Wzór 5 CH3 OCH3 XH CH3(JH"CH3 Cfl3J,,'CH3 JVztfr 6 CH3 CH3-CHYY'Br CH3-CH2-O^V CH3 CH3 Wzor 13 9H3 0CH3 CHs-CH^A./Br kACH3 Cl jyzor 14 Br Br CH-CH2 CH2 1 .0 CH2 Wzor 15 OCH3 OCH3 CH3 CHsy^yBr Cl Wzor 17 13101 806 0C-CH-CH3 6 Wzor 18 0CH3 -OCH3 (sr1 OC-CH-CH3 Wzor 19 OCH3 OC-CH-CH3 A T OC-CH-CH3 Wzor 20 Wzór 21 OCH2-CH3 OCH3 OW^CHa OC-CH-CH3 Wzor 22 Wzór 23 0CH3 [O] 0-CH3(Lub-H) :oi OCH3 V^0-H(iub-CH^ OC-CH-CH3 OC-CH-CH3 ó 6 ¦ Wzor 24 Wzor 25 0-CH2^ (CH3)2CH^A.CH(CH3)2 0C-CH-CH3 Wzor 26 OCH3 OC-CH-CH3 N-CH3 CH< Wzór 27 -9-CH3 ch3 CH3O fiTc- CH CH: CH3 CH3 Wzor 28 O ChUO CH-CH3 CH3 2 CH3 LH3 Wzor 29 CH- cH3r o ^ - CH - CH3 CH c 0H A c^h;ch3 u *Z 0CH3 \h V CH3-CHYYC-CH-CH3 CH3-0-V OH J /Chi CH3 CH3 Wzor 31 CH3 I ° I o CH3VVC - CH - CH- V ÓH i ' CH2- C - CH2 LJ CH3 CH3 CH3 Wzor 32 CH-CH3 6 ^ztfr 33101 806 CJH3 O c—ch-ch3 Wzor 34 OCH 3 CH-CH3 OH CH3iuCH3 LH3 -CH-CH3 6 CH: Wzór 37 OCH 3 CH3\A^CH3 CH3O .Chi CH3 CH3 Wzor 35 O-CH2-CH3 CH3X :ch CH30 — ch-ch3 CH; '\ €H; CH CHS ^CH3 Wzór 38 OCH3 CH: CHaO^T OH CH3 CH3 Wzor 36 CH: CHX :ch CH3-CH2-0 CH3 ' CH3 Wzor 39 CH-CH3 — CH-CH3 I .1. OH O CH Wzor 41 0-CHz-CH3 C— CH-CH; CH3-CH 6 Wzor 42101 806 CH3 OCH; Ó V^OCH3 C ÓH^ CH3 ^3 O Ylzor43 , 0-CH3(L-b-H) CH3 ' I 0 CH»yk_.i_ CH-CH3 Q_0-H(lub-CH3) CH chP3 CH3 ^0CH3 1 c- CH- CH3 OH ft CfeCH,CH^ ^ CH 3\ CH2- 0 /\ CH-y^CH CH3 l^jj CH3-0 CH3 CH3 C —CH- CH3 OH fN>, CH3 kj Wzór 46 OCH3 CH3-0 ^f ch3yVc-ch-ch3 Y OH N — CH3 Cl I C chT i ,7ch3 h/zór 47 LiZG Z-d 3 Kam. 203-78 naki. 96+2(1 egz. Cena 45 zl