Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger und therapeutisch wertvoller Phenoxyaminopropanol-Derivate.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten neuartigen PhenoxyaminopropanolaDerivate sind Verbindungen der Formel
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und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R' Furylmethyl, Thienylmethyl, Tetrahydrofurylmethyl, Pyridylmethyl oder eine Gruppe der Formel R-X > A, worin R Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder Benzyl (wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Allyl), X - oder -Sund A Alkylen (mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylen, Äthylen, Propylen, Trimethylen oder Tetramethylen) oder -CH2C-- CCH- ist; R2 Wasserstoff oder Alkyl und R3 Alkyl oder Cyclohexyl bedeuten (wobei die Alkylgruppe höchstens 4 Kdhlenstoffatome aufweist, wie z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, sec.Butyl oder tert.Butyl), oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperidino, Morpholino oder 4-Methyl-1- -piperazinyl bedeuten; und R4 H, CH, oder Cl ist.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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worin Rl, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind und Y eine Gruppe der Formel
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oder XH(OH)-CH2-(Halogen) ist, umgesetzt wird.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Wasser, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder dergleichen (vorzugsweise Methanol oder Äthanol), bei Raumtemperatur (20-30 C) bis zum Siede- punkt des verwendeten Lösungsmittels während mehreren Stunden bis mehreren Tagen durchgeführt.
Bei Verwendung einer Verbindung der Formel m, bei der Y -CH(OH)-CH2-(Halogen) ist, kann die Um setzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B.
Kaliumoar bonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, o- (p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Phenolphthalein und dergleichen, in herkömmlicher Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Y Epoxyäthyl ist, können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der 1Formel
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mit Epichlorhydrin in Wasser in Gegenwart von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd erzeugt werden.
Nachstehend ein spezifisches Beispiel für die Her stellung der Ausgangsverbindung der Formel II:
9 g o42-Methoxyäthoxy)-pqlenol werden in 50 ml 3,7 g Kaliumhydroxyd enthaltendem Wasser suspendiert, und 5,5 g Epichlorhydrin werden unter 'Rühren beigefügt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei Raumtem- peratur gerührt und dann 2mal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert, wobei man 8,5 g öliges l-(2,3-Ep- oxypropoxy)-2-(2-methoxyäthoxy)-benzol, nD20 = 1,5257, erhält.
Eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin R4 CII, oder Cl ist, kann z.B. aus einem substituierten Brenzcatechin der Formel
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erzeugt werden.
Daher erhält man die Verbindung der Formel IV gewöhnlich in Form eines Gemisches, das aus folgenden Isomeren besteht:
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Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze haben eine starke ss-adrenergische hemmende Wirkung, wie dies z.B.
aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht.
Der Versuch zur Bestimmung der p-adrenergischen Wirkung aufgrund der Wirkung der Versuchsverbindung gegen Isoproterenol wird folgendermassen durchgeführt: (1) Ein trachesles Kettenpräparat, das nach der von K. Takagi und Mitarb. in Chemical and Pharmaceutical Bulletin , Bd 6, 716-720 (1958), beschriebenen Methode aus dem Luftröhrenmuskel von Meerschweinchen zubereitet wird, wird in 20 ml eines Tyrod-Lösung enthaltenden Organbads, das bei 37 C gehalten wird suspendiert. Nachdem mit 10-5 g/ml Acetylcholinchlorid eine Kontraktion erzielt wird, wird Isoproterenol kumulativ beigefügt.
Die Intensität der Wirkung der Versuchsverbindung gegen die durch die Beigabe des Isoproterenols hervorgerufene Expansion des Gewebes wird nach der von J.M. van Rossum und Mitarb. in Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thera ple Bd 143, 299-330 (1963), beschriebenen Methode gemessen.
(2) Bin Ohrenpräparat von Meerschweinchen, das man in herkömmlicher Weise erhält, wird in 20 ml eines bei 32 C gehaltenen Organbads suspendiert, das eine mit 95% O2 und 5% CO2 Sauerstoff gesättigte Tyrod-Lösung enthält. Die Wirkung der Versuchsverbindung gegen die Erhöhung der Kontraktionskraft und der Zahl der Pulsschläge, die durch die Beigabe von
10-9 g/ml Isoproterenol verursacht wird, wird gemessen.
Dieser Versuch wird im wesentlichen nach der von P.M. Lish und Mitarb. in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , Bd 149, 161-173 (1965), beschriebenen Methode durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachstehenden Tabelle zusammengesetzt, worin pA2 das Negativ des ILogarithmus zur basis 10 der molaren Konzentration der Versuchsverbindung ist, die die Wirkung der doppelten Dosis von Isoproterenol auf die zusammenziehende Wirkung des Luftröhrenmuskels von Meerschweinchen auf diejenige einer einfachen Dosis herabsetzt; und IC50 die Konzentration der Versuchsverbin- dung ist, die 50% der Wirkung von Isoproterenol hemmt.
Wirkung gegen Isoproterenol Versuchs- Tracheales Ohrenpräparat Verbin- Ketten- Konzentra- Zahl der dung präparat tionskraft Herzschläge pA2 IC50 g/ml IC50 g/ml A 8,2 0,1 0,1 B 8,3 0,03 0,03 C 8,8 0.03 0,03 D 7,3 0,5 0,5 E 6,4 0,5-1,0 0,5-1,0 F 8,5 0,03 0,03 G 7,5 0,3 0,3 H 7,8 0,1 0,1 J 7,9 0,2 0,3 K 8,4 0,1 0,1 L 8,7 M 9,0 N 8,3 0,01-0,03 0,01-0.03 O 8,7 P 8,5 Q 7,0 R 7,7 S 8,4 T 9,1 U 9,0 V 8,8 W 8,6 In der obigen Tabelle werden mit den Buchstaben folgende Verbindungen bezeichnet:
A: 1-Isopropylamino-3-[O-(2-methoxyäthoxy)phanoxy] -2-propanolmaleat
B: 1-Isopropylamino-3-(O-methoxymethoxyphen oxy)-2-propanolfumarat
C: 1-tert.Butylamino-3-(O-methoxymethoxyphen oxy)-2-propanol- 1 12-fumarat
D: 1-Isopropylamino-3-[O-(2-äthoxyäthoxy)phenoxy]-2-propanol-1/2-fumarat-1/2-hydrat
E:
1-Isopropylamino-3-(p-methoxymethoxyphen oxy) -2-propanolfumarat
F: 1-tert.Butylamino-3-[O(2-methoxyäthoxy)phen oxy]-2-propanol- 1 /2-f umarat- 1 /2-hydrat
G: 1-Cyclohexylamino-3-(O-isopropoxymethoxy phenoxy)-2-propanol- 1 /2-fumarat
H: 1-Isopropylamino-3-[O-(2-methoxy-1-methyl äthyl)phenoxy]-2-propanolfumarat
J: 1-sec.Butylamino-3-[O-(2-methoxyäthoxy)phen oxy-2-propanolfumarat
K: 1-sec.Butylamino-3-(O-methoxymethoxyphen oxy)-2-propanol-1 1 2-fu'marat
L: 1-tert.Butylamino-3-(O-äthoxymethoxyphenoxy) -2-propanol-1/2-fumarat
M: 1-tert.Butylamino-3-(O-allyloxymethoxyphen oxy)-2-propanol- 1 /2-fumarat
N: 1-Isopropylamino-3-[O-(2-thienylmethoxy)phen oxy]-2-propanol-1 /2-fumarat
O:
1-tert.Butylamino-3-[O-(2-thienylmethoxy) oxy]-2-propanol-1/2-fumarat-monohydrat
P: 1-Isopropylamino-3-(O-tetrahydrofurfuryloxy phenoxy)-2-propanol-1 /2-fumarat-1 /2-hydrat
Q: 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-[O-(2-thienylmethoxy)phenoxy]-2-propanol-1/2-fumarat-1/2-hydrat
R: 1-Piperidino-3-[O-(2-thienylmethoxy)phenoxy] -2-pro panolfuma rat
S: 1-Ispropylamino-3-(O-furfuryloxyphneoxy)-2 -propanol- 11 2-fumarat
T: 1-tert.Butylamino-3-(O-furfuryloxyphenoxy)-2 -propanol-1/2-fumarat-1/2-hydrat
U: 1-tert.Butylamino-3-(O-tetrahydrofurfuryloxyphenoxy)-2-propanol-1/2-fumarat
V: 1-tert.Butylamino-3-[O-(2-methylthioäthoxy) phenoxyj-2-propanol- 1/ 2-fumarat
W: 1-tert.Butylamino-3-[O-(3-pyridylmethoxy)phen oxyj-2-propanolfumarat- 1 /2-hydrat.
IDie Verbindungen der Formel I weisen folgende akute Toxizität auf, wenn sie Mäusen intraperitoneal und /oder intravenös verabreicht werden:
LD50 mg/kg
Verbindung imraperitoneal intravenös B 375 100-150 C 160-320 150 L 65,6 N 175 O 37.5 P 37,5 T 75,0 V 37,5 W 75.0
Aufgrund verschiedener Versuche, einschliesslich der oben angegebenen, können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen der obigen Formel I und deren pharmazeutisch annehm- bare Säureadditionssalze sicher und harmlos als ss-adre- nergische hemmende Mittel zur Behandlung von Angina pectoris, verschiedenen Arrhythmien, wie z.B.
Herz-, kontinuierliche, inotrope, jugendliche, Rknotige, dauerhafte, phasische Sinus-, Atmungs-, Sinus- und Vagus Arrhythmie, Pheochromocytoma und dergleichen, in Form eines pharmazeutischen Präparats mit einem geeigneten herkömmlichen Träger oral verabreicht oder injiziert werden.
Die pharmazeutischen Präparate können in irgendeiner konventionellen Form vorliegen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulver,, Sirupe, injizierbare Lösungen usw.
Nachstehend einige Beispiele von Formeln, worin die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze zu den dben angegebenen pharmazeutischen Zwecken verabreicht werden: a) aus folgender Zusammensetzung werden 10 mg-Ta bletten hergestellt: Verbindung C 12,0mg (entspricht
10 mg der Base) Lactose 80,0 mg Stärke 27,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg b) aus folgender Zusammensetzung werden 10 mg-Kap seln hergestellt: Verbindung C 12,0mg Lactose 70,0 mg Stärke 17,0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg c) aus folgender Zusammensetzung wird eine 0,1 ,Xcige injizierlbare Lösung hergestellt:
: Verbindung C 6,0mg Natriumchlorid 54,0 mg Wasser zur Injektion q.s. ad 5 ml
Die orale Tagesdosis der Verbindung I oder eines Salzes davon bei erwachsenen Menschen beträgt ge wöhnlich etwa 30-60 mg.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen typische und zur Zeit bevorzugte Ausführungsarten des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel I
In eine Lösung von 8,0 g 1-(2,3-Epoxypropoxy)-2-(2 -methoxyäthoxy)-benzol in 60 ml Methanol werden 3,5 g Isopropylamin und 0,7 ml Wasser gegeben; das Gemisch wird 72 Stunden bei 25-300C stehengelassen, worauf das ;Methanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 5%iger Salzsäure gelöst und die Lösung zweimal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das isolierte öl mit Benzol extrahiert. IDer Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wobei man 8,1 g (80%) 1-Isopropylamino-3-[O-(2-methoxyäthoxy) phenoxy]-2-propano1, F = 63-650C, erhält.
In eine 0,28 g des oben erwähnten Produkts erhaltene Ätherlösung wird eine Lösung von 0,12g Maleinsäure in 5 ml Aceton tropfenweise gegeben. Die gefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man 0,32 g des entsprechenden Säuremaleats, F = 51-540C, erhält.
Beispiel 2
In eine Lösung von 5,5 g 1-Brom-3-(o-methoxymeth oxyphenexy)-2-propanol in 50 ml Äthanol werden 3,6 g Piperidin gegeben; das Gemisch wird 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt, worauf das Äthanol abdestilliert wird.
Der Rückstand wird in 5%iger Oxalsäure gelöst und mit Benzol extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht, das isolierte öl mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol dann abdestilliert, wobei man 4,6 g öliges 1 -Piperidino-3-(O-methoxymethoxyphen- oxy)-2-propanol, Siedepunkt = 170-1750C/0,1 mm Hg, erhält.
Des entsprechende Säurefumarat, das aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert wird, schmilztbei 127-1280C.
Beispiel 3
In eine Lösung von 1,0 g 1-(2,3-Epoxypropoxy)-2- -(2-thienylmethoxy)-benzol in 15 ml Methanol werden 1,0g Isopropylamin und ein Tropfen Wasser gegeben; das Gemisch wird 72 Stunden bei 25-300C stehengelassen, worauf das Methanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und zweimal mit je 50 ml 7%iger Oxalsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das isolierte öl mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wobei man 10g öliges 1-Isopropylamino-3-[O-(2-thienyl- methoxy) -phenoxyl-2-propanol erhält.
Das entsprechende Fumarat, das aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert wird, schmilzt bei 179-182 C.
Beispiel 4
In eine Lösung von 3,0 g 1-Chlor-3-[O-(2-thienyl- methoxy)phenoxy]-2-propanol in 30 ml Äthanol werden
1,9 g Piperidin gegeben; das Gemisch wird 10 Stunden bei Rückfluse erhitzt, worauf das Äthanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die unlösliche Substanz durch Filtrieren entfernt. Die Äther lösung wird mit 70 ml 7%iger Oxalsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das isolierte Öl zweimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat ge trocknet und dann konzentriert, wobei man 2,9 g (83%) öliges 1-Piperidino - 3 - [O-(2-thienylmethoxy)phenoxy]-2 -propanol erhält.
Das entsprechende Säurefumarat, das aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert wird, schmilzt bei 148-1490C.
Beispiel 5
In eine Lösung von 2,4 g 1-(2,3-Epoxypropoxy)-2- -(2-methylthioäthoxy)-benzol in 15 ml Methanol werden 1,5 g tert.Butylamin und 0,1 ml Wasser gegeben; das Gemisch wird 72 Stunden bei 25-30 C stehengelassen, worauf das Methanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und die Lösung zweimal mit 5%iger Oxalsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das isolierte öl mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann konzentriert, wobei man 2,5 g (80%) 1-tert.Butylamino-3-[O-(2-methylthioäthoxy)phenoxy]-2-propanol, F = 45-46 C, erhält.
Das entsprechende Fumarat, das aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert wird, schmilzt bei 138-140 C.
Beispiel 6
In eine Lösung von 3,2 g 1-Brom-3-[O-(2-methyl- thioäthoxy)phenoxyl-2-propanol in 30 mol Äthanol werden 1,8 g Piperidin gegeben; das Gemisch wird 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt, worauf das Äthanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung zweimal mit 5%iger Oxalsäure extrahiert.
Der wässrige Extrakt wird mit Xaliumhydrnxyd alka lisch gemacht und das isolierte öl mit Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol abdestilliert, wobei man 2,7 g öliges
1-Piperidino- 3 - [O-(2-methylthioäthoxy)phenoxy]-2-propanol, erhält.
Das entsprechende Säurefumarat, das aus einem Gemisch von Methyläthylketon und Äther umkristallisiert wird, schmilzt bei 103-1060C.
Beispiel 7
In eine Lösung von 4,5 g eines beinahe äquimolaren Gemisches von 1-(2,3-Epoxypropoxy)-2-methoxymeth oxy-4-methylbenzol und 1-2,3 -Epoxypropoxy)-2-meth- oxymethoxy-5-methylSoenzol in 45 ml Methanol werden 1,5 g Isopropylamin und 0,2 ml Wasser gegeben; das Gemisch wird 72 Stunden bei 25-300C stehengelassen, worauf das Methanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung zweimal mit je 70 ml 5%iger Oxalsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das isolierte öl mit Benzol extrahiert.
Der lBenzolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrodknet und dann konzentriert, wobei man 4,5 g (80%) eines öligen beinahe äquimolaren Gemisches von 1-Isopropyl'amino-3-(2- -methoxymethoxy-4-methlphenoxy)-2-propanol und 1 -Isopropylamino - 3-(2- methoxymethoxy - 5-methylphen- oxy)-2-propanol erhält.
Das entsprechende Fumaratgemisch, das aus Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert wird, schmilzt bei 125-127 C.
Beispiel 8
In eine Lösung von 3,1 g eines beinahe äquimolaren Gemisches von 1-Brom-3-(2-methoxymethoxy-4-methylphenoxy)-2-propanol und 1-Brom-3-(2-methoxymethoxy -5-methylphenoxy)-2-propanol in 35 ml Äthanol werden 2,0g Piperidin gegeben; das Gemisch wird 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt, worauf das Äthanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 70 ml 5%iger Oxalsäure gelöst und die unlösliche Substanz mit Benzol extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das isolierte öl mit Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol abdestilliert, wobei man 2,5 g eines öligen beinahe äquimolaren Gemisches von 1-Pi- peridino-3-(2-methoxymethoxy-4-methlphenoxy)-2-propanol und 1-Pi[eridino-3-(2-methoxymethoxy-5-methyl phenoxy)-2-propanol, Siedepunkt 180-185 C/0,1 mm Hg, erhält.
Befolgt man das Verfahren der obigen Beispiele, wobei jedoch anstelle der darin angegebenen Verbindungen äquivalente Mengen anderer geeigneter Ausgangsmaterialien verwendet werden, so werden folgende Verbindungen erzeugt:
1. 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(O-methoxymethoxy phenoxy)-2-propanoldioxalat, F = 187-189 CNunter
Zersetzung;
2. 1-Morpholino-3-(O-methoxymethoxyphenoxy)-2 -propanol, Siedepunkt: 155-1600C/0,07 mm Hg, und dessen Fumarat, F = 85-86 C;
3. 1-tert.Butylamino-3-(O-methoxymethoxyphenoxy) -2-propanol-1 /2-fumarat, F = 162-163 C unter
Zersetzung;
4. 1-Isopropylamino-3-(p-methoxymethoxypenoxy) -2-propanol, F = 45-480C, und dessen Fumarat,
F = 95-980C;
5. 1-Isopropylamino-3-(m-methoxymethoxypenoxy) -2-propanol, 'Siedepunkt:
135-142 C/0,1 mm Hg und F = 25-30 C;
6. 1-Piperidino-3-(m-methoxymethoxyphenoxy)-2 -propanol, Siedepunikt: 140-148 C/0,05 mm Hg;
7. 1-Piperidino-3-[O-(2-methoxyäthoxy)phenoxy]-2 -propanolfumarat, F - 148-152 C;
8. 1-Morpholino-3-[O-(2-methoxyäthoxy)phenoxy]-2 -propanol, Siedepunkt: 142-148 C/0,05 mm Hg;
9. 1-Isopropylamino-3-(O-methoxymethoxyphenoxy) -2-propanol-1/2-fumarat, F = 145-146 C unter
Zersetzung;
0. 1-Isopropylamino-3-(O-isopropoxymethoxyphen oxy)-2-propanol. Siedepunkt: 140- 1430C/0,08 mm Hg;
11. 1-Isopropylamino-3-[O-(4-methoxybutyryloxy)phen oxy]-2-propanol-1/2-fumarat-1/2-hydrat. F = 89 bis 930C;
12. 1-Isopropylamino-3-[O-(2-äthoxyäthoxy)phenoxy] -2-propanel-1 /2-fumarat-1 /2-hydrat, F = 104 bis
1070C;
13.
Isopropylamino-3-[O-(2-methoxy-1-methyläthoxy) phenoxy]-2-propanolfumarat, F = 108-112 C; 14. 1-Cyclohexylamino-3-(O-isopropoxymethoxyphen oxy)-2-propanol-1 /2-fumarat; F = 115-1170C; 15. 1-sec.Butylamino-3-[O-(2-methoxyäthoxy)phenoxy] -2-propanol-1 /2-fumarat, F = 85-880C; 16. 1 -sec.Butylamino-3-(o-methoxymeffloxyphenoxy)-2- -propanol-1/2-fumarat, F = 125-127 C; 17. 1-tert.Butylamino-3-(O-äthoxymethoxyphenoxy)-2 -propanol-1/2-fumarat.
F = 168-171 C; 18. 1-tert.Butylamino-3-(O-allyloxymethoxyphenoxy)-2 -propanol-1/2-fumarat, F = 161-162 C; 19. 1-Piperidino-3-(O-allyloxymethoxyphenoxy)-2-pro panol-1 /2-fumarat, F = 120-122 C; 20. 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-[2-thienylmethoxy) phenoxy]-2-propanol-di(säurefumarat), F = 158 bis
1610C; 21. 1-tet.Butylamino-3-[O-(2-thicnylmethoxy)phenoxy] -2-propanol, IF = 142-146 C; 22. 1-Dimethylamino-3-[O-(2-thienylmethoxy)phenoxy] -2-propanoloxalat, F = 88-90 C; 23. 1-Isopropylamino-3-(O-furfuryloxyphenoxy)-2-pro panolfumarat. F = 164-166 C; 24. 1-tert.Butylamino-3-(O-furfuryloxyphenoxy)-2-pro panolfumarat-1/2-hydrat, F = 142-144 C; 25. 1-Morpholino-3-(O-furfuryloxyphenoxy)-2-propanol fumarat. F = 138-142 C; 26. 1-{syclohexylamino-3-4(o-furfuryloxyphenoxy)-2-pro- panol.
F = 119-122 C; 27. 1-Isopropylamino-3-(O-tetrahydrofurfuryloxyphen oxy)-2-propanolfumarat, F = 135-137 C; 28. 1-tert.Butylamino-3-(O-tetrahydrofurfuryloxyphen oxy)-2-propanol-1/2-fumarat. F = 128-132 C; 29. 1-tert.Butylamino-3-[O-(3-pyridylmethoxy)phen oxy]-2-propanolfumarat-1/2-hydrat, F = 142 bis
1460C; 30. 1-Cyclohexylamino-3-[O-(3-pyridylmethoxy)phen oxy]-2-propanolfumarat, F = 138-1410C; 31. 1-tert.Butylamino-3-[O-(2-phenoxyäthoxy)phenoxy] -2-propanolfumarat, F = 152-153 C; 32. 1-tert.Butylamino-3-(o-benzyloxymethoxyphenoxy)- -2-propanolfumarat, F = 154-1 560C; 33. 1-tert.Butylamino-3-(O-methylthiomethoxyphenoxy) -2-propanolfumarat.
F = 163-165,5 C; 34. 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-[O-(2-methylthioäth oxy)phenoxyl-2-propanoldioxalat, F = 202-203 C unter Zersetzung: 35. 1-Morpholino-3-[O-(2-methylthioäthoxy)phenoxy] -2-prepanoffumarat, = 130-1330C; 36. 1-Cyclohexylamino-3-[O-(2-methylthioäthoxy)phen oxy]-2-propanol, F = 90-93 C; 37. ein fast äquimolares Gemisch von 1-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-3-(2-methoxymethoxy-4-methylphen oxy)-2-propanol und
1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(2-methoxymethoxy-5 -methylphenoxy)-2-propanol, dessen Dioxalat-Ge misch bei 187-188 C schmilzt; 38. ein fast äquimolares Gemisch von 1-tert.Butyl amino-3-(2-methoxymethoxy-4-chlorphenoxy)-2 -propanol und
1-tert.Butylamino-3-(2-methoxymethoxy-5-chlor phenoxy)-2-propanol, dessen Fumarat-Gemisch bee
136-139 C schmilzt;
und 39. ein fast äquimolares Gemisch von 1 Morpholino- -3-(2-methoxymethoxy-4-methylphenoxy)-2-propa not und
1-Morpholino-3-(2-methoxymethoxy-5-methylphen oxy)-2-proparol, Siedepunkt = 190-195 C/0,3 mm
Hg.