DE2024001A1 - Phenoxyaminopropanolverbindungen - Google Patents

Phenoxyaminopropanolverbindungen

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DE2024001A1 DE19702024001 DE2024001A DE2024001A1 DE 2024001 A1 DE2024001 A1 DE 2024001A1 DE 19702024001 DE19702024001 DE 19702024001 DE 2024001 A DE2024001 A DE 2024001A DE 2024001 A1 DE2024001 A1 DE 2024001A1
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Description

DR. E. WIEGAND DlPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT
MÖNCHEN HAMBURG
TELEFON: 555476 8000 MÖNCHEN 15, Q[
TELEGRAMME: KARPATENT N USSB AUMSTRASS E 10
W. 14850/70 - Dr.Ko/G
Yoshitomi Pharmaceutical Ind.,Ltd., Osaka / Japan
Phenoxyaminopropanolverbindungen
Erf indungsgegenstand sind Phenoxyaminopropanolverbindungen der Formel
,-0-0H2-OH(OH)-OH2-H'
worin R tine Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Tetrahydrofuryl methyl- oder Pyridylmethylgruppe,oder eint Gruppe der Formt! R-X-A, worin R tint Alkylgruppe mit 1 bis 4 Eohlenstoff ato»tn, «in· Alkenylgruppt mit 1 bis 4 Eohbnstoffatomen, ei ne Phenyl- oder Benzylgruppe, X Gruppierungen -0- oder -S- und A ein· Alkyltngrupp· mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder •ine Gruppierung -OH2O-CGH2-* die Gruppierung -N(R )(R^) ein· Alkylaminogrupp· mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe, wobei jede Alkylgruppe höchstens 4 Koh-
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lenstoffatome enthält, eine Cyclohexylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Methyl-i-piperazinylgruppe und R eine Gruppierung H, CH, oder Gl bedeuten, aowi© pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon, und stellen wertvolle ß-adrenergiache Blockierungsmittel dar.
Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle Phenoxyaminopropanolverbindungen.
Die neuen Phanoxyaminopropanolderivat® der Erfindung sind Verbindungen entsprechend der Formel
H -O #J\V -0-CH^-OH(OH)-CHo-N (I)
\3
sowie die pharmazeutisch verträglichem Säuraadditionssalze hiervon, worin R eine Furylmetayl-, Thieny!methyl·=, Tetrahydro fury lme thy 1-, Pyridylmethylgruppe oder eine Gruppierung der Formt1 R-X-A-, worin R eine Alkyl-« Alkenyl-, Phenyl- oder Bensylgruppe, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält und Gruppen, wie Methyl·, Äthyl-, Propyl-, Iaopropyl-, Butyl- oder Allylgruppen umfaßt, X die Gruppierungen -0- oder -S- und A eine Alkylengruppe, wobei die Alkylengruppe höchstens* 4 Kohlenstoffatome1 enthält und Gruppen wie Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppen umfaßt, oder eine Gruppierung -CHgOsCCHg-, die Gruppierung -N(R2)(R^) eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppe höchstens 4- Kohlenstoffatome enthält, und Gruppen wie Methyl-« Äthyl·»f Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylg?uppes& umfaßt, eine Oyc.lo-
hexylamino-, Piperidino-, Morpholine- oder 4—Methyl-1-piperazinylgruppefund R eine Gruppierung H, CHx oder (Jl bedeuten·
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung deiner Verbindung der Formel
-0-0H2-Y (II)
mit einer Verbindung der Formel
R2
HN ^T * (III)
λ ο -5 4
worin -H , R , R^ und R die gleichen Beu3utungen wie vorstehend besitzen und X eine Gruppe der Formel -CH - CH3
O oder -CH(OH)-CH2-(HaIOgCn) bedeutet.
Die Umaetsung wird üblicherweise in einem inerten Lö- " sungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol. Xylol, Wasser, Dimethylformamid, Dimethylaulfoxyd oder ähnlichen Verbindungen, wobei Methanol oder Äthanol bevorzugt wird, bei Temperaturen von Raumtemperatur (20 - 300C) bis zum Siedepunkt das angewandten Lösungsmittels während einigen Stunden bis einigen Tagen durchgeführt.
Falls eine Verbindung der Formel II, worin Y die Orup« plerung -CH(OH)-CH2-CHalogen) bedeutet, als Auegangsmaterial
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verwendet wird, kann die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Triäthylamin oder Pyridin ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in dit entsprechenden Säureadditionssalze durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure und o-(p-Hydro:xybenzoyl)benzoesäure, Phenolphthalein und dergleichen überführt werden.
Die Ausgangsverbindungen II, worin Y eine Epoxyäthylgruppe darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
(IV)
mit Epichlorhydrin in Wasser in Gegenwart von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden.
Nachfolgend wird ein spezifisches Beispiel für die Herstellung der AusgangsVerbindung II gegeben:
9 g o-(2-Methoxyäthoxy)phenol werden in 50 ml Wasser suspendiert, das 3,7 g Kaliumhydroxyd enthält, und 5,5 g Epichlorhydrin hierzu unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 7 Stunden gerührt und dann mit zwei Anteilen von 50 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert, wobei 8,5 g öliges 1(2,3-Epoxypropoxy)-2-(2-methoxyäthoxy)benzol mit einem Wert
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2024Ü01
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XtZ von 1,5257 erhalten werden.
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R eine Gruppe CHx oder Cl bedeutet, können beispielsweise aus einen substituierten Catechin der Formel
oder Cl)
(V)
hergestellt werden. Dabei wird die Verbindung IV üblicherweise in Form eines Gemisches aus folgenden Isomeren erhalten:
(CH, oder Cl)
0-R
(CH, oder Cl)
(VI)
(VII)
In dieses Fall wird die Verbindung I ebenfalls in Form eines Gemisches der entsprechenden Verbindungen VI und VII erhalten.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutische verträgliche Säureadditionssalze haben eine starke ß-adrenergische Blockierungsaktivität, wie sich z.B. aus den folgenden Versuchen ergibt.
Der Versuch sur Bestimmung der S-adrenergischen Aktivität, die aus der antagonistischen Aktivität der Versuchsverbindungen gegen Isoproterenol abgeschätzt wird, wird nach folgenden Verfahren ausgeführt:
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202AÜ01
1) Ein Trachealkettenpräparat, welches aus dem Trachealmuskel von Meerschweinchen nach dem Verfahren von K. Takagi und Mitarbeitern in "Chemical and Pharmaceutical Bulletin", Bd.6, S. 716 - 720 (1958) hergestellt wurde, wurde in 20 ml eines Organbades, das Tyrodelösung enthielt, suspendiert, wobei das Bad bei 37°C gehalten wurde. Nachdem die Kontraktion mit 10"^ g/ml Acetylcholinchlorid erhalten wurde, wurde cumulativ Isoproterenol zugesetzt. Die antagonistische Intensität der Versuchsverbindungen gegen die durch die Zugabe von Isoproterenol eingeleitete Ausdehnung des Gewebes wurde nach dem !erfahren von J.M. van Rossum und Mitarbeitern in "Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie", Bd» 14-3, S.299 - 330 (1963) bestimmt·
2) Ein Auricularpräparat von Meerschweinchen, das in üblicher Weise erhalten wurde, wurd® in 20 ml eines Organbades, das Tyrodelösung enthielt und das mit 95 % O2 und 5 % CO9 mit Sauerstoff versorgt wurde, suspendiert, wobei das Bad bei 32 C gehalten wurde. Die antagonistische Aktivität der Versuohsverbindung gegen die Zunahme der Kontrak-
—9
tionakraft und die durch Zugabe von 10 g/ml Isoproterenol induzierte Zunahme der Hersschlagzahl wurde bestimmt. Dieser Versuch wurde im wesentlichen entsprechend dem Verfahren von F.M.Lish und Mitarbeitern in "Journal of' Pharmacology and Experimental Therapeutics", Bd. 14-9, S. bis 173 (1965) durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, worin pA2 der negative Logarithmus zur Baals 10, der molaren Konzentration der Versuohsverbindung ist, welcher die Wirkung der zweifachen Dosierung von Isoproterenol auf die Kontraktionewirkung von Meer-
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schweinchentrachealmuskeln gegenüber derjenigen einer Sinzeldosia ist, ICc0 die Konzentration der Versuchsverbindung, die 50 % der Wirkung des Isoproterenols hemmt, ist.
Antagonistische Aktivität gegen Isoproterenol
Versuche- Tracheal- Auricularpraparat Herzschlagzahl
IC50 /Ag/ml
Verbin
dung		 ketten-
präparat		 Kontrakt ionskraft 0,1
A 8,2 0,1 0,03
B 8,3 " 0,03 0,03
C 8,8 0,03 0,5
D 7,3 0,5 0,5-1,0
E 6,4 0,5-1,0 0,03
E 8,5 0,03 0,3
G 7,5 0,3 0,1
H 7,8 0,1 0,3
J 7>9 0,2 0,1
K 8,4 0,1
L 8,7
M 9,0 0,01-0,03
K 8,3 0,01-0,03
O 8,7
P 8,5
7,0
E 7,7
S 8,4
T 9,1
U 9,0
V 8,8
1 8,6
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In der vorstehenden Tabelle bedeuten die ait Buchetaben bezeichneten Verbindungen die folgenden Verbindungen:
Ax 1-IeopropylaMino-3-(o-(2-methoaqfäthoxy)phenoxy)<-2-
propanolvmaleat B χ 1-Ieopropyla*ino-3-(o-methoxymethoxyphenoxy )-2-pro-
panol-fumarat C χ 1-tert*—Butyla»ino-3-(o-methoxymethoxyphenoaty )-2-pro-
panol-1/2funarat Dx 1-Ieopropylamino-3-(o-(2-äthoxyäthoxy)phenoxy)-2-
propanol-1/2 fumarat-1/2 hydrat B: 1-Ieopropylaaino-3-(p-»ethoxyiaethoxyphenoxy)-2-pro-
panol-fiuiarat Fx 1-tert»-Butylamino-3-(o-(2-iaethoxyäthoaqr}pheno3Qr)-2-pro-
panol-1/2-funarat-1/2 hydrat Ox 1-0yclohexylamino-3-(o-isopropoxymethoxyphenoxy)-2-pro-
panol-1/2 fumarat Hx 1-Ieopropylamino-3-(o-(2-«ethoxy-1methyläthyl)phenoxy)-2-
propanol-fumarat Jx 1-eek.-Butyla«ino-3-(o-(2-methoxyäthoxy)phenoxy)-2-
propanol-fuMarat Kx 1-eek.-Butyla«ino-3-(o-«ethoxyMethoxyphenoxy)-2-pro-
panol-1/2 fuaarat L χ 1-tert·-Butylaeino-3-(o-äthoxyeethoxyphenoxy)-2-propanol-
1/2 funarat Mx 1-tert.-ButylaBino-3-(o-allylox3TÄefehoxyph«noxy)-2-propanol-
1/2 fumarat Mx 1-Ieopropylamino-3-( o-(2-thienylüethcf3ty)phenoxy)-2*pro-
panol-1/2 fumarat 0 χ 1-tert·-Butylaalno-3-(o-(2-thieoylmethoxy)phenoxy)-2-pro~ panol-1/2 fumarat -monohydrat
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F: 1-Iaopropylaeino-3-(o-tetraliydroiurfuryloxyphenoxy)-2-
propanol-1/2 fuaarat-1/2 hydrat Qx 1-(4-Methyl-1-pipera»inyl)-3-(o-(2-tliienyl»ethO3ty)phenoxy)-
2-propanol-1/2 fuaarat-1/2 hydrat Rs 1-Piperidino-3-(o-(2-thienylMethoxy)phenoxy)-2-propanol-
fumarat 8: 1-IeoprOpylaMino-3-(o-furfuryloxyphenoxy)-2-propanol-
1/2 fuaarpt Tt 1-tert.-ButylaMino-3-(o-furfuryloxyphenoxy)-2-propanol-
1/2 fimarat-1/2 hydrat U: 1-tert.-ButylaBino-3-(o-betrahydrofurfuryloxyplieno3£y)-
2-propanol-1/2 fuaarat Vt 1-tert.-Butyla«ino-3-(o-(2-Methylthioäthoxy)pheno3cy)-2-
propanol-1/2 fomarat Wt 1-tert«-Btttylaaino-3-(o-(3-pyridylmethoxy)phenoxy)-2-pro panol~fuMarat-1/2 hydrat
Die akuten Toxiaitäten der Verbindungen der formel Z bei intraperltonealer und/oder intravenöser Verabreichung am Mättae «isd folgendet
Verbiadmmg LD50 * M/k*
intraperitoneal intravenöa
B 375 100-150
0 160-320 150
L 65,6
W 175
O 37,5
P 37,5
Ϊ 75,0
37,5
W 75,0
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- ίο -
Im Hinblick auf die verschiedenen Versuche ein* schließlich der vorstehend aufgeführten, können die Verbindungen I geaäß der Erfindung und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsaalze hiervon sicher als ßadrenergische Blockierungsmittel sur Behandlung von Angina pectoris, verschiedenen Arrjthmlen wie cardiale, kontinuierliche ι inotrope, juvenile, nodale, perpetuale, phasisohe Binus-i respiratorieche, Sinue- und Vagalarrythmien, Pheoohroaooytoaen und dergleichen in Form von pharmazeutischen Präparaten mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Hilfsmittel, oral oder durch Injektion ohne Schädigung für den Patienten verabreicht «erden.
Die pharmazeutischen Präparate können jede übliche form wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirupe, Spritslösungen und dergleichen besitzen·
Im folgenden werden erläuternd· Beispiele für Präparate sur Verabreichung gegeben, wenn die Verbindungen der Torrn«1 I und deren Säuresdditlonaamls· für die vorstehenden pharmazeutischen Zwecke verabreicht werdem.
a) Tabletten mit 10 ag wurden aus folgernder Hasse «•vgesttiitt Γ
Yertiadmag O ι*·©*·
Laotose 80,0 ag
Stärk· 27*0 ag
Vagaeaiumstearat 1*0 ag
*v ·* 10 «f
der its») -:- :
to) Kapsel* alt 10 ag «mrdea au· folgeadsr lasa· mer-
gestelltt
Verbindung 0 . 12,0 ag
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Lactose 7O»O ag
Stärk· 17,0 ag
Magnesluastearat 1»0 ag
o) Bin· 0,1 £-ig· Spritslösung wurde aus folgender Mass· hergestellt:
Verbindung C 6,0 ag
natriumchlorid 54,0 mg
Einspritzwasser ausreichende Menge für 5 al ' ~
Die orale tägliche Dosis der Verbindungen der Formel I oder deren Salze für erwachsene Menschen liegt üblicherweise la Bereich von 50 bis 60 ag.
Ia folgenden werden erläuternde Beispiele für typische und zur Zeit bevorzugte Ausführungeformen der Erfindung gegeben, ohne daß die Erfindung hierauf begrenzt ist.
Beiapl·! 1
Zu einer Lösung von 8,0 g 1-(2,3-Epoxypropoxj)-2-(2-aethoxyäthoxj)-beuzol in 60 al Methanol wurden 3*5 g Isopropylaaln und 0,7 al Wasser zugegeben, das Geaisch bei
25 bis 30°C während 72 Stunden stehengelassen und dann das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 %-lger Salzsäure gelöst und die Lösung alt zwei Anteilen von 50 al Benzol extrahiert. Di·· wässrige Schicht wurde alt Kaliuahydroxyd alkalisch g«aacht und das öl alt Benzol extrahiert· Der Extrakt wurd· Über laliuacarbonat getrocknet und eingeengt, wob·! 8,1 g (80 %) 1-Isopropylaaino-3-(o-(2-a«thoxyäthoxy)ph«noxy)-2-propanol alt einea Schmelzpunkt von 63 bis 650C erhalten wurden·
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Zu einer Lösung in Äther, die 0*28 g des vorstehend aufgeführten Produktes enthielt, wurde tropfenweise eine Lösung von O,12 g Maleinsäure in 5 Ml Aceton augegeben. Sie auegefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol and Äther umkristailisiert und dabei 0,32 g des entsprechenden sauren laleats mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 5^°0 erhalten.
Belapiel_g
Zu elntr Lösung vom 5 t5 g 1-Brom~3e(©-mefcho:s£yiaethoacy-
phenoxy)-2-propanol in 50 ml Äthanol wurden 3«6 g Piperidin zugesetzt, das Gemisch während 6 Stunden an Rückfluß erhit ist und dann das Äthanol abdeatilli'art· Der Rückstand wurde in 5 %-iger Oxalsäure gelöst uuad mit Bensol extrahiert. Die wässrig© Schicht wurde ait Kallumhydroxyd alkalisch gemacht, das abgeschiedene öl -mit Benzol extrahiert $ die Benzolschicht über Kaliumcarbonat getrocknet und daam das Benzol abdestilliert, wobei 4,6 g öliges 1«Pip®ridino»3-(o-methoxymetho3Eyphenoxy)-2-propanol erhalten wurden« Der Siede- " punkt beträgt 170 bis 1750G/ 0,1 rnrnHg.
Das entsprechende säure Fumarat kristallisierte aus einem Gemisch von Äthanol und Äther aus und schmolz bei 127 bis 128°C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,0 g i»(2«3<°>l!poiyp]ropo3qr)< <-2->C2-thlenylmethoxyO-henzol la 15 el" Methanol* wnrdom 1,0 g Isopropylamin' und «in Tropfen Waaser asugegeben, das Gemisch bei 25 bis 300C während ?2 BtuEdta etehengolaoeea imd dann das Methanol ahdestiliiest. Ber Rückstand «ttrde la 50 ml Bensol
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gelöst lind mit zwei Anteilen von 50 ml einer 7 %-igen Oxalsäure extrahiert· Die wässrige Schicht wurde mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das abgeschiedene 01 mit Benzol extrahiert* Die Benzolschicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 10 g öliges 1-lBopropylamino-3-(o-(2-thienylmethoxy)phenoxy)-2-propanol erhalten wurden.
Das entsprechende lumarat kristallisierte aus einem Gemisch von Methanol und Äther und schmolz bei 179 bis 182°C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 3,0 g 1-Chlor-3-(o-(2-thienylmethoxy)phenoxy)-2-propanol in 30 ml Äthanol wurden 1,9 g Piperidin zugesetzt, das Gemisch während 10 Stunden am Rückfluß erhältst und dann das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und das unlösliche Material abfiltriert· Die Ätherlösung wurde mit 70 ml einer 7 %-igen Oxalsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das abgeschiedene 01 zweimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 2,9 g (83 %) öliges 1-Piperidino-3-(o-(2-thienylaethoxy)phenoxy)-2-propanol erhalten wurden.
Das entsprechende saure lumarat kristallisierte aus einem Gernlach von Methanol und Äther und schmoll bei bis 1490O.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,4 g 1-(2,3-Epoxypropoxy)-2- (2-methylthioäthoxy)benzol in 15 «1 Methanol wurden 1,5 g
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tert.^Butylamia und 0,1 ml lasser zugegeben* das Gemisch bei 25 Ma 3O0G während 72 Stmadea stehengelassen und dann das Methanol abdeatilliert«. Der Rückstand wurde ' in Toluol gelöst und die Lösung aweimal alt 5 ?£-iger Oxalsäure extrahiert». Ber wässrige Extrakt ward© ait Kaliumhydroxyi. alkalisch, gemacht mad das abgeschiedene öl nLt Toluol extrahiert· Der Toluolextratt ?ißrd© über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 2,5 g (80 %) 1 -tert. ~Butylaaino-3~( o-( 2-methiyltlii©ätl3ioay) phenoxy) -2-propanoi mit einem Schmelspunkit von 4-3 bis %6°G erhalten wurden*
Bas. entsprechende lumarat kristallisiert® aus einen Gemisch von Äthanol und Äther und s@iiaol2 bei 153 bis 1400O.
BeiggialjS
Zu einer Lösung von 3,2 g 1-Brom~3-(o-(2-methyltiiioäthoxy)phenoxy)-2-propanol In 30 ml Äthanol wurden 1,8g Piperidin zugesetzt, das Gemisch während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann das Äthanol abdestillierte Der Rücketand wurde in Benzol gelöst und die Lösung zweimal mit 5 % Oxalsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und da® abgetrennte öl mit Benzol extrahiert· Der Benzolextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und da® Benzol abdestilliert, wobei 2,7 g öliges 1-piperldino-5-(o-(2-methylthloäthoxy) phenoxy)-2-propanol erhalten wurden.
Das entsprechende saure Pumarat kristallisierte aus einem Gemisoh von Methyläthylketon und Äther und schmolz bei 103 bis 1060O.
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Beispiel 7
Zu einer Lösung you 4,5 g einea praktisch äquimolaren Gemisches aus 1-(2,3-Bpoxypropoxy)-2-methoxymethoxy-4-methylbenzol und 1-(2,3-Bpoxypropoxy)-2-methoxymethoxy-5-methylbenzol in 45 ml Methanol wurden 1,5 S Isopropylamin und 0,2 al Wasser zugegeben, das Gemisch bei 25 bis 300C während 72 Stunden stehengelassen und dann das Methanol abdestilliert. 0er Rückstand wurde in Benzol gelöst und die Λ Lösung mit zwei Anteilen von 70 ml einer 5 %-igen Oxalsäure " extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde sit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das abgeschiedene öl mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 4,5 g(80 %) eines öligen, praktisch äquiaolaren Gemisches aus i-Isopropylamino-3-(2-methoxymethoxy-4-methylphenoxy)-2-propanol und 1-Isopropylamino-3-(2-methoxymethoxy-5-K3thylphenoxy)--2«pr0p£, al erhalten wurden.
Das entsprechend· Fumaratgemisch kristallisierte au® einem Gemisch τοη Äthanol und Äther und schmolz bei 125 tois 1270C.
Beispiel 8
SSo. einer Lösung von 3*1 g eines praktisch äquimoiaren Gemisches von 1-Brom-3-(2-methoxymethoxj-4-meth7lphenoxgr)-2-propanol und 1-Bro»-3-(2-Methoxymethoxy-5-*metiiylphenoxy)-2-propanol in 35 ml Äthanol wurden 2,0 g Piperidin zügesetzt, das Gemisch während 6 Stunden am B?ick£ltt3 erhitzt und dann das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in 70 ml einer 5 %-igen Oxalsäure gelöst und das unlösliche Material mit Benzol extrahiert. Die wässrige Schicht wurde
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Bit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und das abgeschiedene öl mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol abdestilliert, wobei 2,5 g eines öligen praktisch äquimolaren Gemisches aus 1 -Piperidino-3-( 2-me thoxymethoxy-4-methylphenoxy ) -2-propanol und 1-Piperidino-3-(2-methoxyaethoxy-5-methylphenQxy)-2-propanol mit einem Siedepunkt von 180 bis 185°C/O,1 mmHg erhalten wurden.
Entsprechend den vorstehenden Beispielen, jedoch unter Anwendung äquivalenter Mengen der jeweiligen Ausgangematerialien wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
1) 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(o-metho3cymethoxypheno3ty)-2-propanol-dioxalat mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 1390G unter Zersetzung;
2) 1-Morpholino-3-(o-methoxymethoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Siedepunkt von 155 bis 160°C/0,07 mmHg und dessen Fumarat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 860C;
3) 1-tert.-Butylamino-3-(o-methoxymethoxyphenoxy)-2-propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163°C unter Zersetzung;
4) 1-Ieopropylamino-3-{p-methoxymethoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 480C und dessen Fumarat mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 980C;
5) 1-Ieopropylamlno-3-(m-methoxymetho3qrphenoxy)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 25 bis 3O0C und einem Siedepunkt von 135 bis 142°C/0,1 mmHe;
6) 1-Piperidino-3-(e-aethoxymethoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Siedepunkt von 140 bis 148°C/O,O5 BmHg;
7) 1-Piperidino-3-(o-(2-methoxyäthoxy)phenoxy)-2-propanolfumarat mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 1510C;
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8) 1-Mo:rpholino-3-(o-(2-methoxyäthoxy)phenoxy)-2-propanQl mit eine» Siedepunkt von 142 bis 148°C/0»05 mmHg; ) 1 -IsopropylaminO"-3-( o-methoxymethoxyphenoxy)-2--propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 14-5 bia 1460C unter Zersetxung;
10) 1-Ieopropylamino-3-(o-isopropoxymethoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Siedepunkt von 140 bis 143°C/0»08 mmHg;
11) 1-l8opropylamino-3-(o-(4-methoxybutinyloxy)phenoxy)-2-propanol-1/2 fumarat-1/2 hydrat mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 930O;
12) 1-1sopropylamino-3-( o- (2-äthoxyäthoxy)phenoxy)-2-propano1-1/2 fumarat-1/2 hydrat mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 1070O;
13) 1 -Ieopropylamino-3-( o-( 2-methoxy-1-methyläthoxy)phenoxy)-2-propanol-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 108 bis
14) 1 -Cyclohexylamino-3-( o-isopropoxymethojcyphenox3r)-2-propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 115 0
15) 1-eek.-Butylamino-3-(o-(2-methoacyäthoxy)phenoxy)-2-propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 880C;
16) 1-iek.-Butylamino-3-(o-me thoxymethoxyphenoxy)-2-propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 125 big 1270C;
17) 1 -tert · -Butylamino-3-( o-athO3cymetho3iyphenoxy)-2-propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1710G;
18) 1-tert.-Butylamino-3-(o-allyloxymethoxyphenoxy)-2-propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 1620C;
19) 1-Piperidina-3-(o-allyloxymethoxyphenoxy)-2-propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 1220C;
20) 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(o-(2-thienylmetlioxy)phenoxy)-2-propanol-di(eauree lumarat) mit einem Schmelzpunkt von 1&8 bia 1610C;
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21) 1-tert.«-
propanol mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 146°C;
22) 1-Dimethylamino-3-(o-(2-thienylmethoxy)phenoxy)-2-propanol-oxalat mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 900C;
23) 1-Ieopropylamino~3-(o-furfuryloxypheno3gr)«-2-propanolfumarat mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 1660C;
24) 1-tert.-Butylamino-3-(o~furfuryloxyphenoxy)2-propanolfumarat-1/2 hydrat mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144°C;
25) 1-Morpholino-3-(o-furfuryloxyphenoxy)2-propanol-saures fumarat mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 1420C;
26) 1-Cyclohexylamino-3-(o-furfurylo3cyphenoxy)2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 122°C;
27) 1-Isopropylamino-3-(o-tetrahydrofurfuryloacyphenoxy)-2-propanol-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C;
28) 1-tert · -Butylamino-3-( o-tetrahydrof U2e*"üu jloxyphenoacy)-2-propanol-1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 132°C;
29) 1-tert.-Butylajiino-3-(o-(3-pyridylmethoxy)phenoxy)-2-propanol-fumaraty1/2 Hydrat mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 1460C;
30) 1-Cyclohexylamino-3-(o-(3-pyridylmethoxy)phenoxy)-2-propanol-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1410C;
31) 1 -tert. -Bufcylamino-3-( o-( 2-phenoaqräthoxy)pheno3qr)-2-propanol-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 1530C;
32) 1-tert.-Butylamino-3-(o-benzyloxymethoxyphenojy)-2-propanol-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 15^ bis 1560C;
33)1-tert-Butylamino-3-(o-me thylthiome thoxyphenoxy)-2-propanol-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165«5°0;
34) i-(4-Methyl-1-piperazlnyl)-3-(o-(2-methylthioäthoay) phenoxy)-2-propanol-dioxalat mit einem Schmelzpunkt von
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202 bis 2O3°C unter Zersetzung;
35) 1-Morpholino-3-(o-(2-m*th7lthioäthoxy)phenox3r)-2-propanol-saures Fumarat mit eines Schneispunkt von 130 bis 1330C;
36) 1 -Oyelohejxylaeino-3-( o-( 2-methylthloäth.oxy)ph.enoacy ) -2-
propanol mit eines Schmelzpunkt von 90 bis 930C;
37) praktisch, äfuimolares Gemisch aus 1-(4-lfethyl«-1-piperaainjl)-3-( 2-Bethoxymetho2qf-4-aethylphenoatar)-2-propanol und 1-(4-Metnyl-1-piperaiinyl)-3-(2-»ethoxyaetnoxy-5-■ethylpheno3qr)-2-propanolt dessen Dioxalatgemisch. bei 187 bis 1880C scbjttilÄt}
38) praktisch äquisolares G#Misch aus 1-tert.Butylaaino-3-(2-jiethoxy*etho3cy-4-chlorphenoxy)-2-propanol und 1-tert. Butylaaino-3-( 2-MethoxyMethoxy-5-chlorplienoxy )-2-propanol, dessen Fuaaratgeaisoh bei 136 bis 139°C schsilat; und
39) praktisch äquisolares Gesiech aus 1«Morpholino-3-(2-■ethoxy»ethoxy-4-»ethylphenexy)-2-propanol und 1-Morpholino-3-(2-aethoxy»ethoxy-5-Methylphenoaty)-2-propanol» das bei 190 bis 195°C/O,3 nmfig siedet. -
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Ale neue Verbindungen Phenoxyaminopropanol-
    derlvate der Formel,,
    R'-O
    ^JS - 0-0H2-OH(OH)-OH2-N
    worin H eine Furylmethyl», Thieny!methyl«, Tetrahydrofurylmethyl-, Fyridylmethylgruppe oder ein.® Gruppe der Formel R-X-A, worin R eine Alkyl»,Alkenyl«, Phenyl- oder Benaylgruppe, wobei die Alkyl- oder Altoenjlgnipp® höclisteiis 4 Kohlenstoffatom® enthält,, X eine Gruppierung -0- oder -S-, und A eine Alkylengruppe9 wobei die Aii^yl©ngnappe höchstens 4 Kohlenstoff atome aufweist, ©der ©in®· ßnappi©=» rung -OH2CsOOH2- darstellt« die Gruppe -S(I2)(1^) ©iae Alkyl- oder Dialkylaminogriappe „ wobei die Aikylgxnapp© höchstens 4 Kohlenstoff atome h.at„ <ela© Gyel©Jbi@3^1aiiiiao», Piperidino«, Morpholino« oder 4-i
    und R eine Gruppierung H, CHs oder Cl pharmazeutisch verträgliche Säuroadditloniseaiz.e- hiervon
    2. Ale Verbindung naeM Anspriieli 1s 1-Is©psOpylaiBiao 3-(o-(2»methoxyäthoxy)pheno3^)-2-propanol.
    3· Als Verbindung nach Anepniüli 1s 1
    2-
    M-, Ale Verbindung nach'Anspruch 1s 1—tert·—Butylamino—3' o-methos7aethox7phenoxy)-2-propanol.
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    5· Ale Verbindung nach Anspruch 1: 1-Ieopropylamino-3-(o-(2-ätaoxyäthoxy)phenoxy)-2-propanol.
    6. Als Verbindung nach Anspruch 1: 1-Isopropyla«ino-3-(p-*ethoxym6thoxyphenoxy)-2-propanol.
    7· Als Verbindung nach Anspruch 1: 1-tert.-Butyla»ino-3-(o-(2-jM^hoxyäthoxy)phenoxy)-2-propanol.
    8. Als Verbindung nach Anspruch 1: i-Cyclohexylaeino-3-(o-l8opropoxyvebhoxyphenoxy)-2-propanol· >
    9· Als Verbindung nach Anspruch 1: 1-Isopropyla»ino-:5- <o-(2-eethoay-1-«ethyläthyl)phenoxy)-2-propanol.
    10. Als Verbindung nach Anspruch 1: i-sek.-Butylaeino-5-(o-(2-«ethoxyäthoxy)phenoxy)-2-propanol·
    11. Als Verbindung nach Anspruch 1s 1~aek.-Bufcylamino«3-(o-methoxyeethoxyphenoxy)-2-propanol·
    12. Al« Verbindung nach Anspruch 1: i-tert.-Butylaaino-3-(o-äthoxyeethoxypheno3cy)-2-propanoi.
    15· Ale Verbindung nach Anspruch 1s i-tert.-Butylemino-3-(o-allyloxymethoxyphenoxy)-2-propanol·
    14, Als Verbindung nach Anspruch 1s i-XeopropjloBino-3" (o-(2-thienyl«ethoxy)phenoxy)-2-propanol.
    15« Al· Verbindung nach Anspruch 1x 1- -(thieayleethoxy)ph
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    16. Als Verbindung nach Anspruch 1s 1-Isopropylamino 3-( o-tetrahydrof urf uryloxypheno:xy)-2-propanol ·
    17· Ale Verbindung nach Anspruch 1s 1-(4~Methyl~1-pipera*inyl)-3-(o-(2-thienylmethoxy)pheno3iy)-2~propanol.
    18. AIa Verbindung nach Anspruch 1s 1-Piperidino-?» (o-(2-thienylmethoxy)phenoxy)-2-propanol.
    19· AJa Verbindung nach Anspruch 1s I-Isopropylamino 3-(o-furfuryloxyphenoxy)-2-propanol.
    20· Ale Verbindung nach Anspruch 1s 1-tert amino-3-(o-furfuryloxyphenoxy)-2-propanol»
    21. AIa Verbindung aack Anapruch 1s i
    3-(o-tetrahydrofurfuryloiEypheao3Ey)-2--pi!Opaiioi
    22. Als Verbindung aach Anspnacfe. 1? 1-terfec 3-( o-( 2-ae tlaylthioäthosy ) pfeenoxy) -2
    23· Als 3-( o-( 3-pypidylmethoxy )ph
    24«
    aus β ine xl therapeutisch
    Anspruch 1 bis 23
    inerten
    bia 23, (äadm^eM g©li@sias®i©MaQ%9 üoM oia©
    der Foratl
    H4
    R1-O
    mit einer Verbindung der Formel
    HN .
    -12-5 4 worin R , R , Hr und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Ϊ eine der Gruppierungen -CH - CHP
    oder -0H(0H)-CH2-(Halogen) bedeuten, umgesetzt wird.
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