DE69022442T2 - Aminoalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen. - Google Patents
Aminoalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich ganz allgemein auf neue Aminoalkoxyphenylderivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Die neuen Aminoalkoxyphenylderivate der vorliegenden Erfindung können insbesondere durch die allgemeine Formel
- wiedergegeben werden, in der:
- B eine -S-, -SO- oder -SO&sub2;-Gruppe,
- R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom,
- A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die 2-Hydroxy-propylengruppe, worin die Hydroxylgruppe gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen substituiert ist, Am eine Gruppe:
- in denen R&sub3;, R'&sub3; und R''&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder ein Bromatom, eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe,
- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Alk eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und Cy eine Gruppe der Formeln
- worin
- R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die gleichartig oder verschieden sein können und aus Halogenatomen oderalkylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen ausgewählt sind, substituiert sein können, darstellt, bedeuten.
- In dem vorliegenden Zusammenhang sowohl in der Beschreibung als auch in den Patentansprüchen besitzen die nachfolgend angegebenen Ausdrücke die folgenden Bedeutungen:
- "Älkylgruppe" steht für gesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- n-Butyl-, Isobutyl-, tert. -Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octyl-gruppen.
- "Niedrigalkylgruppe" steht für gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder 1-Methyl-propyl-gruppen.
- "Niedrigalkoxygruppe" steht für eine Hydroxylgruppe, die durch eine der oben definierten Niedrigalkylgruppen substituiert ist.
- "Cycloalkylgruppe" steht für eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl- oder eine Cyclohexyl-gruppe.
- Insoweit ergeben sich die folgenden Bedeutungen:
- R bedeutet insbesondere eine Methyi-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, 1-Methyl-propyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, Phenyl-, Monofluor-, Monochlor- oder Monobromphenyl-, Difluor-, Dichlor- oder Dibromphenyl-, Monomethyl- oder Dimethylphenyl-, Monomethoxy- oder Dimethoxyphenyl-gruppe, eine Methylphenylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert ist oder eine Cyclopropyl- oder Cyclohexyl-gruppe.
- R&sub3;, R'&sub3; und R"&sub3; bedeuten insbesondere Methyl- oder Methoxygruppen oder Chloratome.
- R&sub4; bedeutet insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. -Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octyl-gruppe.
- A bedeutet insbesondere eine 1, 2-Ethylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl- 1,3-propylen-, 1,4-Tetramethylen- oder 1,5-Pentamethylen-kette.
- Eine weitere Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die Formel (1) wiedergegeben werden, in der R&sub1; und R&sub2; jewells ein Wasserstoffatom bedeuten.
- Besonders interessante Verbindungen der Formel (1) sind jene, bei denen R&sub3;, R'&sub3; und R''&sub3; Methoxygruppen bedeuten.
- Weitere Interessante Verbindungen der Formel (1) sind Jene, worin R eine Isopropyl- oder Cyclopropyl-gruppe darstellt.
- Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (1), die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet worden sind.
- Als Beispiele für organische Salze dieser Art kann man das Oxalat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, Benzoat, Ascorbat, Pamoat, Succinat, Hexamat, Bismethylensalicylat, Ethandisulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Salicylat, Citrat, Gluconat, Lactat, Malat, Clnnamat, Mandelat, Citraconat, Aspartat, Palmitat, Stearat, Itaconat, Glykolat, p-Aminobenzoat, Glutamat, Benzolsulfonat und Theophyllinacetat nennen sowie die Salze, die mit einer Aminosäure gebildet worden sind, wie das Salz des £ysins oder des Histidins.
- Als Beispiele für anorganische Salze dieser Art kann man das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Sulfamat, das Phosphat und das Nitrat nennen.
- Die Verbindungen der Formel (1) können in bestimmten Fällen in Form von optischen Isomeren vorliegen, Insbesondere aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das dann vorhanden ist, wenn A eine 2-Hydroxy-propylenkette darstellt.
- Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Gesamtheit der Isomeren derverblndungen der Formel (1), welche Isomeren in der rechtsdrehenden oder linksdrehenden Form oder in Form einer Mischung, beispielsweise in Form einer racemischen Mischung, vorliegen können.
- Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Calciumverschiebung sowie bradykardislerende, hypotensive und antiadrenergische Wirkungen.
- Aufgrund dieser Tatsache sind die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung Jene, worin B eine -SO&sub2;-Gruppe darstellt.
- Diese Eigenschaften machen die in Rede stehenden Verbindungen nützlich bei der Behandlung von bestimmten pathologischen Syndromen des kardiovaskulären Systems, insbesondere bei der Behandlung der Angina pectoris, der Hypertension, von Arrhythmien und von unzureichender Durchblutung des Gehirns.
- Auf dem Antitumor-Sektor können die erfindungsgemäßen Verbindungen als potenzlerende Mittel für Antikrebsmittel eingesetzt werden.
- In Abhängigkeit von dem ausgewählten Verabreichungsweg erstreckt sich die tägliche Dosierung für einen Menschen mit einem Gewicht von 60 kg zwischen 2 und 500 mg des Wirkstoffs.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einem antiinflammatorischen Mittel dazu verwendet werden, einen übermäßigen Intraokulardruck zu verringern und/oder unter Kontrolle zu halten. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von pathologischen Augenerkrankungen und insbesondere zur Behandlung von Glaukomen eingesetzt werden.
- Im allgemeinen verabreicht man 5 ng bis 0,5 mg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs auf jedes Auge, wobei die tägliche Verabreichung von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung abhängt.
- Demzufolge umfaßt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (1) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt erhalten werden: I. - Verbindungen der Formel I, in der B eine Gruupe -S- oder -SO&sub2;- und A eine Alkylengruppe darstellen können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man ein 4-Alkoxy-phenylderivat der allgemeinen Formel
- in der B' eine -S-oder-SO&sub2;-Gruppe darstellt, Cy, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, A eine Alkylengruppe darstellt, wie sie bezüglich der Formel (1) definiert worden ist, und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, oder eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methansulfonyloxygruppe, oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatmen, wie eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, in Gegenwart eines Säureakzeptors und in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder einem Alkohol, beispielsweise Butanol, einem Keton, wie Methylethylketon, oder einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, mit einem Amin der allgemeinen Formel:
- H-Am (3)
- in der Am die oben angegebenen Bedeutungen besitzt kondensiert zur Bildung des gewünschten Derivats der Formel (1) in Form der freien Base.
- Im allgemeinen erfolgt die Kondensation bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums. Der Säureakzeptor kann beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid sein oder ein Überschuß des Amins der Formel (3).
- Die in Rede stehenden Verbindungen der Formel (2) können wie folgt erhalten werden:
- a) Wenn X ein Halogenatom darstellt, durch Kondensation eines 4-Hydroxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
- in der Cy B', R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel:
- Hal-A-Hal (5)
- in der A eine Alkylengruppe, wie sie bezüglich der Formel (1) definiert worden ist, und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt, bei der Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Methylethylketon oder N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid. eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder Natriumethylat.
- b) Wenn X eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-gruppe darstellt, durch Kondensation eines Halogenids der allgemeinen Formel:
- Hal - W
- In der Hal die oben angegebenen Bedeutungen besltzt und W eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methansulfonylgruppe, oder eine Arylsulfonylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatmen, beispielsweise eine Benzolsulfonylgruppe oder p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet, in einem als Säureakzeptor wirkenden Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, mit einem Hydroxyalkoxyderivat der allgemeinen Formel:
- In der Cy B', R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Alkylengruppe darstellt, wie sie bezüglich der Formel (1) definiert worden ist.
- Die Verbindungen der Formel (6) können ihrerseits dadurch erhalten werden, daß man ein Indolizinderivat der obigen Formel (4) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kallumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxld oder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrld, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel:
- Hal-A-OH (7)
- in der A eine Alkylengruppe, wie sie oben bezüglich der Formel (1) definiert worden ist, und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
- Die Amine der Formel (3) sind bekannte Verbindungen, die in vorveröffentlichten Druckschriften beschrieben worden sind und die mit Hilfe bekannter Verfahrenswelsen hergestellt werden können.
- Bestimmte Verbindungen der Formel (4) sind bekannte Verbindungen, beispielsweise jene, worin Cy eine Benzofurylgruppe oder Benzothienylgruppe und B' eine-SO&sub2;-Gruppe darstellen (siehe das US-Patent 4 117 128) oder worin Cy eine Indolizin-1-yl-gruppe bedeutet (europäische Patentanmeldung Nr. 235 111).
- Im allgemeinen können die anderen Verbindungen der Formel (4) dadurch hergestellt werden, daß man die in dem genannten US-Patent beschriebene Methode oder die nachfolgend beschriebenen Methoden auf die gewünschte Verbindung anpaßt.
- In der Mehrzahl der Fälle können die Verbindungen der Formel (4) ausgehend von einer Benzolsulfonylgruppe oder Phenylthiogruppe, welche in der 4- Stellung O-geschützt ist, erhalten werden.
- Man bindet die in Rede stehende Gruppe unter Anwendung einer Friedel-Crafts-Reaktion an den geeigneten Carbocyclus oder Heterocyclus und spaltet die Schutzgruppe des Sauerstoffs in der 4-Stellung der Benzolsulfonylgruppe oder Phenylthiogruppe mit Hilfe klassischer Methoden zur Regenerierung der Hydroxylgruppe ab.
- Nachfolgend werden Beispiele für Verfahren angegeben, die häufig zur Herstellung der Derivate der Formel (4) angewandt werden:
- 1) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine 2-R-Indolizin-3-yl-gruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man ein Indolizinderivat der allgemeinen Formel:
- in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub1;&sub0; eine Niedrigalkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe, darstellt. mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
- in der B', R&sub1;, R&sub2; und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, umsetzt, was zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
- führt, in der B', R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Anschließend demethyllert man die Verbindung der Formel (10) mit Hilfe einer Mischung aus Ethanthiol und Aiuminiumchlorid zur Bildung des 4-Methoxy-phenylderivats der allgemeinen Formel:
- in der B', R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat man auf etwa 200ºC erhitzt wodurch man die gewünschte Verbindung der Formel (4) erhält.
- Die Verbindungen der Formel (8) sind entweder bekannte Verbindungen, die in J. Chem. Soc. (1962), S. 2627-2629 beschrieben sind, oder Verbindungen, welche mit Hilfe der dort beschriebenen Methode hergestellt werden können.
- Gemäß einer weiteren Methode kann man die Verbindungen der Formel (1), in der B eine-S-oder SO&sub2;-Gruppe und A eine Alkylengruppe darstellen, vorzugsweise Jene, worin A eine Propylengruppe bedeutet, dadurch herstellen, daß man ein 4-Hydroxy-phenylderivat der obigen Formel (4) in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkallmetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrlumhydroxld oder Kaliumhydroxld, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
- X-A-Am (52)
- in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt vorzugsweise ein Chloratom oder eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, A eine Alkylengruppe bedeutet und Am die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums und in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylethylketon oder Dimethylsulfoxid, erfolgt unter Bildung des gewünschten Aminoalkoxyphenyiderivats der Formel (1) In Form der freien Base.
- Wenn R&sub4; Wasserstoff bedeutet, wird das Stickstoffatom vorzugsweise durch eine labile Gruppe geschützt, beispielsweise eine Schutzgruppe, die man in basischem Medium abspalten kann, wie beispielsweise die tert. -Butoxycarbonylgruppe (BOC).
- Die Verbindungen der Formel (52) sind bekannte Verbindungen oder solche, die mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden können.
- II. - Die Verbindungen der Formel (1), In der Beine-SO-Gruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man ein Sulfid der Formel (1), in der B eine -S- Gruppe darstellt, welche Verbindung der Formel (1) In Form der freien Base oder eines Salzes eingesetzt wird, mit einem Oxidationsmittel behandelt, so daß man das gewünschte Derivat der Formel (1) in Form der freien Base oder des Salzes erhält.
- Wenn die gewünschte Verbindung in Form des Salzes erhalten wird, kann man die freie Base durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, oder einem Alkalimetallbicarbonat, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, freisetzen.
- Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und in Gegenwart eines geeigneten Oxidatlonsmittels, wie beispielsweise Natriumperiodat, Kaliumpermanganat oder 3- Chlor-perbenzoesäure.
- In Abhängigkeit von dem eingesetzten Oxidationsmittel kann man Mischungen von Sulfoxiden oder Sulfonen erhalten. Diese Mischungen können mit Hilfe herkömmlicher Verfahrensweisen getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie.
- III. - Die Verbindungen der Formel (1). in der B eine Gruppe-S-oder-SO&sub2;- und A eine gegebenenfalls substituierte 2-Hydroxy-propylenkette darstellen, können dadurch erhalten werden, daß man ein 4-Hydroxy-phenylderivat der Formel (4) mit einem Epihalogenhydrin, wie Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, in rechtsdrehender Form, linksdrehender Form oder in Form einer Mischung dieser Isomeren, beispielsweise in Form der racemischen Mischung, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxlds beispielsweise Natriumhydroxld oder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, und in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylethylketon bei der Rückflußtemperatur umsetzt, so daß man die Oxiranylmethoxyderivate der allgemeinen Formel:
- erhält, in der Cy, B', R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Oxiranylmethoxyderivate der Formel (57) werden dann am Rückfluß mit einem Amin der Formel (3) behandelt, und zwar in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylethylketon, oder in einem Überschuß des Amins der Formel (3), so daß man das gewünschte Derivat der Formel (1) in Form der freien Base erhält, in der A eine 2-Hydroxy-propylenkette darstellt, welches Derivat man gewünschtenfalls mit einem Niedrigalkylhalogenid in Gegenwart einer starken Base umsetzen kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (1), in der A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, In der die Hydroxylgruppe durch eine Niedrigalkylgruppe substituiert ist, in Form der freien Base erhält.
- In bestimmten Fällen können sich neben den Verbindungen der obigen Formel (57) Nebenprodukte bilden, beispielsweise 4-(3-Halogen-2-hydroxy-propoxy)-benzolsulfonyl-Derlvate.
- Durch Reaktion dieser Derivate mit dem Amin der Formel (3) erhält man dennoch die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt.
- Die in dieser Weise in Form der freien Base erhaltenen Verbindungen der Formel (1) können anschließend durch Reaktion mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Cyclaminsäure, Bismethylensalicylsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Sallcylsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Theophyllinessigsäure, oder mit Lysin oder Histidln, in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden.
- Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 350 384 beschreibt 3-Sulfonylindolizin-Derivate der Formel
- die als Synthesezwischenprodukte verwendet werden können.
- In der europäischen Patentschrift EP-A-235 111 werden 1-Phenylalkylaminoalkoxybenzolsulfonyl-indolizine beschrieben, wobei die Phenylgruppe durch einen oder mehrere Identische oder unterschiedliche Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen oder Niedrigalkoxygruppen ausgewählt sind.
- Im Rahmen dieser Definition werden Jedoch nur in der 3- oder der 4-Stellung monosubstituierte oder in den 3- und 4-Stellungen disubstituierte Phenylderivate und insbesondere 3-Methoxy- oder 4-Methoxy-phenyl-Derivate oder 3,4-Dimethoxy-phenyl-Derlvate genannt und durch Beispiele spezifisch belegt.
- Es hat sich nunmehr in völlig überraschender Weise gezeigt, daß analoge Verbindungen zu diesen 3- oder 4-monosubstituierten Phenylderivaten oder 3,4disubstituierten Phenylderivaten und insbesondere 3,5-disubstituierten Phenylderivaten oder 3,4,5-trisubstituierten Phenylderivaten pharmakologisch besonders interessante, weil den mono- oder disubstitulerten Phenylderivaten der in Rede stehenden Art überlegene Eigenschaften besitzen.
- Es hat sich gezeigt daß die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibierende Wirkungen auf die Calciumverschiebung und α- und β-antiadrenergische Wirkungen, die im allgemeinen Jenen der bekannten Verbindungen überlegen sind, entfalten.
- Beispielsweise konnte bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein analoger antiadrenergischer Wirkungsgrad bei mittleren Doslerungen, die um den Faktor 10 geringer sind als die der bekannten Verbindungen, nachgewiesen werden.
- Darüber hinaus konnte in völlig unerwarteter Weise gefunden werden, daß dieerfindungsgemäßen Verbindungen in vivo einem deutlich geringeren Stoffwechselabbau unterliegen als die vorbekannten Verbindungen.
- Wie bereits genauer von R. CHARLIER in "Bruxelles Medical", Nr. 9, September 1969, Seiten 543-560 berichtet worden ist, wird anerkannt, daß einarzneimittel mit Wirkung gegen Angina dazu in der Lage sein sollte, Insbesondere die kardiovaskulären Reaktionen des adrenergischen Typs zu antagonisieren. Zu diesem Effekt wurden Mittel vorgeschlagen, die dazu geeignet sind, die o: -Rezeptoren zu blockieren.
- Jedoch ist die klinische Anwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung der Angina ohne Erfolg geblieben wahrscheinlich aufgrund der Tatsache, daß die Antagonisten der α-Rezeptoren nur eine sehr partielle Neutralisation des adrenergischen Systems induzieren, während die Wirkung der β-Rezeptoren anerkannt wird.
- Darüber hinaus sind die am stärksten unerwünschten hämodynamischen Manifestationen, die bei dem an Angina pectoris Leidenden im Verlaufe seiner Schmerzanfälle auftreten, überwiegend auf das Herz bezogen und eliminieren aufgrund dieser Tatsache die β-Rezeptoren.
- Parallel wurden antagonisierende Arzneimittelbehandlungen bezüglich der adrenergischen β-Rezeptoren vorgeschlagen. Diese Verbindungen mit tatsächlichem klinischem Interesse vermindern die Krisen der Angina durch Verringerung der Herzarbeit über eine Verlangsamung der Rhythmusfrequenz. Demzufolge gibt es keinen Abfall des peripheren arteriellen Widerstands, der sich im Gegensatz durch Freisetzung des α-Tonus erhöht.
- Diese Arzneimittelbehandlungen modifizleren Jedoch in Jedem Fall bestimmte hämodynamische Parameter in einem Sinne, der grundsätzlich eine ungünstige Gegenwirkung bei dem an Angina pectoris Leidenden verursacht, insbesondere auf das Herz im allgemeinen bezogen.
- Wenn man den antiadrenergischen Aspekt der β-Blocker betrachtet, wird ersichtlich, daß lediglich die Tachykardie und eine Erhöhung der Stärke und der Geschwindigkeit der Herzkontraktion neutralisiert werden können, während die arterielle Hypertension von einer Stimulierung der α-Rezeptoren abhängt auf welche die β-Antagonisten keine Wirkung entfalten.
- Da die kardiovaskulären Störungen, die durch eine Stimulierung der β-Rezeptoren verursacht werden, für den an Angina Leidenden am kritischsten sind, bleibt dennoch die arterielle Hypertension zu beachten, die ebenfalls eine nicht zu vernachlässigende Rolle spielt.
- Darüber hinaus umfaßt die Blockierung der β-Rezeptoren ein Risiko, welches die Herzinsuffizienz eines kompensierenden Mechanismus beraubt, welcher normalerweise einsetzt, um die Kreislaufinsuffizienz in Grenzen zu halten.
- Dieser Reflexmechanismus, dessen Hauptkomponente über das β-adrenergische System verläuft, führt normalerweise zu einer Erhöhung der Stärke und der Geschwindigkeit der Herzkontraktion. Wenn nun dieses System blockiert wird, erfährt der an einer Herzinsuffizienz Leid ende eine Verschlimmerung der funktionellen Fehlfunktion. Es ist daher logisch anzunehmen, daß die Anwendung eines β-Blockers, dessen Wirkung rein und vollständig ist, stets ein Herzrisiko mit sich bringt.
- Es wäre daher wünschenswert, nicht vollständige α- oder β-antagonistische Eigenschaften zu suchen wegen der Nebenwirkungen, die sie bei der klinischen Anwendung mit sich bringen können. Es erscheint daher logischer, die Herzstörungen, welche die Hyperstlmulierung des adrenergischen Systems in seiner Gesamtheit charakterisieren, eher zu dämpfen als vollständig zu unterdrücken.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen dieses Ziel, da sie unvollständige antiadrenergische Eigenschaften des Typs α und β besitzen. Sie können daher nicht als β-Blocker angesehen werden, sondern als Adrenodämpfer, d. h. teilweise Antagonisten für α- und β-adrenergische Reaktionen, die teilweise frei sind von den oben angesprochenen Nachteilen der β-Blocker.
- Darüber hinaus ergänzt die Calcium-inhibierende Komponente, die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen festzustellen ist, in bemerkenswerter Weise ihr kardiovaskuläres pharmakologlsches Spektrum.
- Es ist in der Tat bekannt, daß die Verschiebung oder Translokation von Calciumionen eine der essentiellen Komponenten des Wirkungspotentials im Bereich der Herzzellen darstellt und daß sie aufgrund dieser Tatsache eine wesentliche Rolle bei der elektrischen Leitung sowie ihren eventuellen Störungen (Arrhythmien) spielt. Darüber hinaus ist es bekannt, daß die Calciumionen bei der Reiz-Kontraktions-Kupplung eine Rolle spielen, welche im Bereich der glatten Muskulatur das Ausmaß der Gefäßverengung steuern und aufgrund der gleichen Wirkung eine kritische Rolle in der Angina pectoris-Krise besitzt.
- Die Calcium-antagonistischen Verbindungen wirken im Bereich der Zellmembran und verhindern selektiv die Teilnahme des Calciums bei den Kontraktionsprozessen im Bereich der Arterienzelle.
- Es wird heute somit immer deutlicher, daß die klinischen Ergebnisse, die mit einer Kombination von Calciuminhibitoren und β-adrenergischen Inhibitoren erzielt werden. besser sind als wenn Jeder lnhibitor getrennt eingesetzt wird (J.A.M.A. 247 (1982), Seiten 1911-1917).
- Es scheint darüber hinaus auch so zu sein, daß derzeit kein β-Blocker zur Verfügung steht, der eine merkliche inhibierende Wirkung auf die Calcium- Translokation ausübt.
- Augrund dieser Tatsache besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die gleichzeitig eine Anticalciumkomponente und eine α- und β-antiadrenergische Komponente aufweisen, ein überwiegendes Interesse, da sie ein größeres therapeutisches Anwendungsgebiet besitzen als die getrennt eingesetzten β- Blocker oder die getrennt eingesetzten Calciuminhibitoren. Als Beispiel kann man insbesondere nennen:
- - 1-[{3-[N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin (SR 33827) (Beispiel 1),
- - 1-[{3-[N-Methyl-N-(3,5-dimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin (SR 33918) (Beispiel 12) und
- -1-[{3-[N-(3,5-Dimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl]-4-oxy-benzolsulfonyl]- 2-isopropyl-indolizin (SR 33815) (Beispiel 11).
- Das Hauptinteresse dieser Verbindungen beruht jedoch auf der Tatsache, daß sie wegen ihrer Anticalcium-Komponente bei der Behandlung der Ruhe-Angina verwendet werden können, ein Syndrom, welches durch das Auftreten eines Krampfs im Bereich der Koronargefäße verursacht wird, was derzeit mit Verbindungen wie Diltiazem, Verapamil oder Nifedipin behandelt wird.
- Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls gezeigt, daß sie dazu in der Lage sind, eine Steigerung des Herzdurchsatzes in wesentlichem Ausmaß zu verursachen.
- Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen, die mit dem Ziel durchgeführt wurden, die kardiovaskulären Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, sind im folgenden angegeben.
- Die inhibierenden Wirkungen auf die Calciumverschiebung im Membranbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Bestimmung ihrer antagonistischen Wirkung gegenüber der Kontraktionsreaktion auf die durch Kalium auf die Isolierte Rattenaorta verursachte Depolarisation nachgewiesen. Es ist anerkannt, daß die Depolarisation der Membran eines glatten Muskels durch Kalium diesen für extrazelluläres Calcium durchlässig macht und eine Muskelkontraktion verursacht.
- Daher kann die Bestimmung der Inhibierung der Kontraktionsantwort auf die Depolarisatlon durch Kalium oder die Bestimmung der Lockerung der tonischen Kontraktion als Folge der Kaliumdepolarisation eine Bewertung der Fähigkeit einer Verbindung ermöglichen, als inhibitor auf die Membranpermeabilität für Ca&spplus;&spplus;-Ionen zu wirken.
- Die angewandte Technik ist die folgende:
- Man entnimmt männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 300 g die Aorta und zerschneidet sie zu Streifen mit einer Länge von etwa 40 mm und einer Breite von 3 mm.
- Man bringt diese Fragmente in eine Küvette für isolierte Organe mit einem Fassungsvermögen von 25 ml ein, welche eine modifizierte Krebs-Bicarbonat-Lösung enthält (NaCl 112 mM; KCl 5 mM; NaHCO&sub3; 25 mM; KH&sub2;PO&sub4; 1 mM; MgSO&sub4; 1,2 mM; CaCl&sub2; 2,5 mM; Glucose 11,5 mM; destilliertes Wasser ad 1000 ml), welche mit einer Mischung aus Sauerstoff und Kohlendioxid durchströmt und bei 37ºC gehalten wird. Man verbindet das Präparat mit einem Kraftmeßgerät und zeichnet die Kontraktionsantwort nach der Verstärkung mit Hilfe eines Schreibers auf.
- Man legt eine Spannung von 2 g an das Präparat an. Dann hält man es während 60 Minuten in der modifizierten Krebs-Bicarbonat-Lösung und verursacht dann Kontraktionen dadurch, daß man die Krebs-Bicarbonat-Lösung durch eine Krebs-Kallum-Lösung (NaCl 17 mM; KCl 100 mM; NaHCO&sub3; 25 mM; KH&sub2;PO&sub4; 1 mM; MgSO&sub4; 1,2 mM; CaCl&sub2; 2,5 mM; Glucose 11,5 mM; destilliertes Wasser ad 1000 ml) ersetzt. Wenn die Kontraktionsantwort des Präparats reproduzierbar geworden ist, gibt man eine gegebene Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zu dem Bad. 60 Minuten später verursacht man erneut einen Krampf durch Kaliumdepolarisation.
- Die an der untersuchten Aorta ermittelten Ergebnisse sind als Prozentsatz der maximalen Kontraktionswirkung vor der Inkubation mit der zu untersuchenden Substanz angegeben.
- Beispielsweise wurden die nachfolgenden Ergebnisse erhalten, wobei die Verbindung der Formel (1) in Form des Oxalats, des Hydrochlorids bzw. des Methansulfonats eingesetzt worden ist. Prozentsatz des maxirnalen Kontraküonseffekts Verbindung Beispiel
- Zu Vergleichszwecken wurden mit den bekannten Verbindungen die folgenden Ergebnisse erhalten: Prozentsatz des maximalen Kontraktionseffekts Verbindung
- Das Ziel dieser Untersuchung besteht darin, die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die durch Epinephrin induzierte Erhöhung des Blutdrucks zu reduzieren (anti-α-Wirkung) und die Beschleunigung der durch Isoprenalin induzierten Herzfrequenz zu verringern (anti-β-Wirkung) am zuvor mit Pentobarbital betäubten und mit Atropin behandelten Hund zu bestimmen.
- Man bestimmt zunächst für Jeden Hund die Epinephrin-Dosis (zwischen 3 und 10 ug/kg), die dazu erforderlich ist, eine reproduzierbare Erhöhung desarteriellen Blutdrucks um etwa 133.10² Pazu verursachen, und die Isoprenalin-Dosis (1 bis 2 ug/kg), welche eine reproduzierbare Erhöhung der Herzfrequenz um etwa 70 Schläge pro Minute verursacht. Man injiziert alternativ alle 10 Minuten die in dieser Weise bestimmte Dosis von Epinephrin und Isoprenalin und nach Erhalt zweier aufeinanderfolgender Referenzantworten verabreicht man eine Menge der zu untersuchenden Verbindung auf intravenösem Wege.
- Man zeichnet den Prozentsatz der Verminderung der durch die zu untersuchende Verbindung verursachte Hypertension im Vergleich zu der zuvor ermittelten Vergleichshypertension (etwa 100 mmhg) auf.
- Man zeichnet den Prozentsatz der Verringerung der Beschleunigung der Herzfrequenz durch die zu untersuchende Verbindung im Vergleich zu der zuvor gemessenen Vergleichs-Tachykardie (etwa 70 Schläge) auf.
- In den beiden Fällen werden die Ergebnisse der Verringerung des Arteriendrucks bzw. der Herzfrequenz wie folgt wiedergegeben:
- + für eine Verringerung um < 50 %
- ++ für eine Verringerung um > 50 %
- +++ für eine sub-totale Verringerung (praktisch vollständige Verringerung)
- Es ergaben sich die folgenden Ergebnisse: Verbindung Dosis (mg/kg anti-α-Wirkung anti-β-Wirkung Beispiel
- Zu Vergleichszwecken wurden mit den bekannten Verbindungen die folgenden Ergebnisse erzielt: Verbindung Dosis (mg/kg anti-α-Wirkung anti-β-Wirkung
- Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen hat sich als mit ihrer therapeutischen Anwendung verträgllch erwiesen.
- Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zubereitungen können in jeder Form vorliegen, die für die Verabreichung in der Humantherapie oder der Veterinärmedizin geeignet ist. Bezüglich der Einheitsdosierungen können diese beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Gelkapseln, Pulvern, Suspensionen oder Sirupen für die orale Verabreichung, in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung oder in Form einer Lösung oder Suspension für die parenterale Verabreichung vorliegen.
- Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zubereitungen können pro Verabreichungseinheit beispielsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffs bei der oralen Verabreichung, 50 bis 200 mg des Wirkstoffs für die rektale Verabreichung und 50 bis 150 mg des Wirkstoffs für die parenterale Verabreichung umfassen.
- In Abhängigkeit von dem ausgewählten Verabreichungsweg werden die erfindungsgemäßen therapeutischen oder veterinärmedizinischen Zubereitungen durch Vereinigen mindestens einer der Verbindungen der Formel (1) oder eines ihrer nichttoxischen Additionssalze mit einem geeigneten Trägermaterial hergestellt, wobei dieses beispielsweise aus mindestens einem Bestandteil besteht, der aus den folgenden Substanzen ausgewählt wird: Lactose, Stärken, Talkum, Magnesiumste arat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliciumdioxid, destilliertes Wasser, Benzylalkohol oder Süßungsmittel.
- Man vermischt 3,15 g (0,01 Mol) 1-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2-isopropyl-indolizin, 40,38 g (0,2 Mol, 20,3 ml) 1,3-Dibrom-propan, 1,66 g (0,012 Mol) Kaliumcarbonat und 20 ml N,N-Dimethylformamid. Man erhitzt auf 100ºC und verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch (Lösungsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 95/5). Man läßt während 50 Minuten reagieren, entfernt dann das überschüssige 1,3-Dibrom-propan durch Verdampfen unter vermindertem Druck, nimmt mit Ethylacetat auf und wäscht mit verdünntem Natriumhydroxid und dann mit Wasser. Man trocknet über Kaliumcarbonat und filtriert. Man gießt In Wasser, extrahlert mit Ethylacetat und wäscht dann mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über Natriumsulfat und engt ein.
- In dieser Weise erhält man etwa 4 g 1-[4-(3-Brom-propoxy)-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin in roher Form, welches man aus einer Ethylacetat/Hexan-Mlschung umkristallisiert.
- Ausbeute nach der Umkristallisation: 67 %
- Schmelzpunkt: 133,4ºC.
- Man vermischt 0,0025 Mol 1-[4-(3-Brom-propoxy)-benzolsulfonyl-2-isopropyl-indolizin, 0,005 Mol N-Methyl-N-3,4,5-trimethoxy-β-phenylethylamin und 0,010 Mol Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur in 5 ml Dimethylsulfoxid. Man ruhrt die Mischung während 22 Stunden, wobei man den Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt (Losungsmittel. Methanol), wo nach man das Reaktionsprodukt in Wasser gießt.
- Man extrahiert mit Dichlormethan und wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet über Natriumsulfat und engt ein unter Erhalt von etwa 1,6 g des rohen Produkts. Man reinigt durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung 80/20.
- Man gewinnt in dieser Weise 1-[{3-[N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizln in Form der freien Base.
- Man setzt anschließend 0,0018 Mol der in dieser Weise erhaltenen Base mit 0,0018 Mol Oxalsäure in einer Ethylacetat/Ethylether-Mischung um.
- In dieser Weise gewinnt man das saure Oxalat von 1-[{3-[N-Methyl-N- (3,4,5-trimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin, welches man beispielsweise aus Methanol umkristallisieren kann. Schmelzpunkt 182 - 183ºC (Methanol).
- Man rührt eine Mischung aus 0,0126 Mol 2-Isopropyl-1-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-indolizin und 0,0189 Mol 1-Chlor-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-5- methyl-β-phenethyl)-amino]-propan in 60 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und in Gegenwart von 0,441 Mol Kaliumcarbonat während 3 Tagen. Nach Beendigung der Reaktion gießt man die Mischung in ein großes Volumen Wasser und extrahiert mit 3-mal 100 ml Toluol. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
- Man rührt in Heptan und kristallisiert das gebildete Produkt in Ethanol um. Man erhält in dieser Weise das gewünschte Produkt in Form der freien Base, aus dem man das Oxalat in siedendem Ethylacetat bildet.
- In dieser Weise gewinnt man das saure Oxalat von 2-Isopropyl-1-[{3-[N-me thyl-N-(3,4-dimethoxy-5-methyl-β-phenethyl)-amino]-propyl)-4-oxy-benzolsulfonyl]-indolizin.
- Schmelzpunkt: 189 - 190ºC (Methanol/Ethylether).
- In analoger Weise zu der oben beschriebenen bereitet man die folgenden Verbindungen:
- Hydrochlorid von 1-[{3-[N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin (SR 33827 B) (Beispiel 3)
- Schmelzpunkt 90 bis 110ºC (pastenförmig)
- Saures Oxalat von 1 - [{3-[N-(3-Methoxy-5-methyl-4-benzyloxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin (SR 33964 A)
- Schmelzpunkt 165 - 167ºC
- Saures Oxalat von 1-[{-[N-(3,4-Dimethoxy-5-methyl-β-phenethyl)-aminol-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin (SR 33969 A) (Beispiel 5)
- Schmelzpunkt: 180 - 183ºC (Ethylacetat/Methanol)
- Hydrochlorid von 1-[{3-[N-(4-Methoxy-5-methyl-3-benzyloxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin (SR 33979 A)
- Schmelzpunkt: 209 - 210ºC (Ethylacetat/ Methanol)
- Saures Oxalat von 1-[{3-[N-(3,5-Dimethoxy-5-phenethyl)-amino]-propyl}4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizln (SR 33815A) (Beispiel 11)
- Schmelzpunkt 196 - 197ºC
- Saures Oxalat von 1-[{3-[N-Methyl-N-(3,5-dimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin (SR 33918 A) (Beispiel 12)
- Schmelzpunkt 169 - 170ºC.
Claims (19)
1. Aminoalkoxyphenylderivate der allgemeinen Formel:
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin:
B eine -S-, -SO- oder -SO&sub2;-Gruppe,
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine
Methyl- oder Ethylgruppe oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder
Iodatom,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen oder die 2-Hydroxy-propylengruppe, worin die Hydroxylgruppe
gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen
substituiert ist,
Am eine Gruppe:
in denen R&sub3;, R'&sub3; und R'&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein
Halogenatom, wie ein Chlor- oder ein Bromatom, eine Alkylgruppe mit bis zu
vier Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit bis zu vier
Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu acht
Kohlenstoffatomen,
Alk eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und
Cy eine Gruppe der Formeln
worin
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu acht Kohlenstoffatomen,
eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe, die
gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die
gleichartig oder verschieden sein können und aus Halogenatomen oder
Alkylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit bis zu vier
Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen ausgewählt sind, substituiert sein
können, darstellt, bedeuten.
2. Aminoalkoxyphenylderivate nach Anspruch 1, worin B eine -SO&sub2;-Gruppe
bedeutet.
3. Aminoalkoxyphenylderivate nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils
Wasserstoff bedeuten.
4. Aminoalkoxyphenylderlvate nach Anspruch 1, worin R&sub3;, R'&sub3; und R''&sub3;
Methoxygruppen bedeuten.
5 Aminoalkoxyphenylderivate nach Anspruch 1, worin R die Isopropyl- oder
Cyclopropylgruppe bedeutet.
6 Aminoalkoxyphenylderivate nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch
annehmbare Salz das Oxalat, das Hydrochlorid oder das Methansulfonat ist.
7. Aminoalkoxyphenylderivate nach Anspruch 1 ausgewählt aus:
1-[{3-[N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl]-4-oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin,
1-[{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-5-methyl-β-phenethyl)-amino]-propyl]-4-
oxy-benzolsulfonyl]-2-isopropyl-indolizin,
1-[{3-[N-(3,5-Dimethoxy-β-phenethyl)-amino]-propyl}-4-oxy-benzolsulfonyli-2-
isopropyl-indolizin
und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
8. Verfahren zur Herstellung der Aminoalkoxyphenylderivate nach Anspruch
1, worin A eine Alkylengruppe und B eine-S-oder-SO&sub2;-Gruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Alkoxyphenylderivat der allgemeinen
Formel:
in der B' eine-S-oder-SO&sub2;-Gruppe darstellt, Cy, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen, A die oben angegebenen Bedeutungen
besitzt und X ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatmen
darstellt,
in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem polaren oder nichtpolaren
Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der
Rückfiußtemperatur mit einem Amin der allgemeinen Formel:
H - Am (3)
in der Am die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur
Bildung des gewünschten Derivats, welches man gewünschtenfalls mit einer
organischen oder anorganischen Säure zur Bildung eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes dieses Derivats umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung der Aminoalkoxyphenylderivate nach Anspruch
1, worin A eine Alkylengruppe und B eine-S-oder-SO&sub2;-Gruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydroxyphenylderivat der allgemeinen
Formel:
in der B' eine-S-oder-SO&sub2;-Gruppe darstellt und Cy, R&sub1; und R&sub2; die inAnspruch
1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines basischen Mittels mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
X-A-Am (52)
in der X ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und
A eine Alkylengruppe darstellen und Am die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzt, umsetzt, wobei man die Reaktion am Rückfluß in einem
geeigneten
Lösungsmittel durchführt zur Bildung des gewünschten Derivats, welches
man gewünschtenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen
Säure zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes umsetzen kann.
10. Verfahren zur Herstellung der Aminoalkoxyphenylderivate nach Anspruch
1, worin A eine gegebenenfalls substituierte 2-Hydroxypropylengruppe und B
eine-S-oder-SO&sub2;-Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Oxiranylmethoxyderivat der allgemeinen Formel:
in der B' eine-S-oder-SO&sub2;-Gruppe darstellt und Cy, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch
1 angegebenen Bedeutungen besitzen, am Rückfluß mit einem Amin der
allgemeinen Formel:
H-Am (3)
in der Am die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und
zwar in einem polaren Lösungsmittel oder in einem Überschuß des genannten
Amins, so daß man:
- das gewünschte Derivat in Form der freien Base erhält, worin A eine
2-Hydroxypropylengruppe darstellt,
- ein Aminoalkoxyphenylderivat erhält, welches man mit einem Alkylhalogenid
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer starken Base umsetzen
kann, so daß man das gewünschte Derivat in Form der freien Base erhält, in
dem A eine 2-Hydroxypropylengruppe darstellt, in der die Hydroxylgruppe
durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
welches in dieser Weise erhaltene Aminoalkoxyphenylderivat gewünschtenfalls
mit einer organischen oder anorganischen Säure zur Bildung eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes umgesetzt werden kann.
11. Verfahren zur Herstellung der Aminoalkoxyphenylderlvate nach Anspruch
1, worin B eine -SO-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Sulfid der allgemeinen Formel:
in der Cy, R&sub1;, R&sub2;, A und Am die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, welches Sulfid in Form der freien Base oder des Salzes vorliegt, mit einem
Oxidationsmittel behandelt zur Bildung des gewünschten Derivats in Form der
freien Base oder des Salzes, welches man mit einem basischen Mittel behandelt
zur Bildung des gewünschten Derivats in Form der freien Base, welche in dieser
Weise erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer organischen oder
anorganischen Säure zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieses
Derivats umgesetzt werden kann.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das
Oxidationsmittel aus Natriumperiodat, Kaliumpermanganat und
3-Chlor-perbenzoesäure ausgewählt wird.
13. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitungen enthaltend
als Wirkstoff mindestens ein Aminoalkoxyphenylderivat nach einem der
Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder
einem geeigneten Bindemittel.
14. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitungen enthaltend
als Wirkstoff mindestens ein Aminoalkoxyphenylderivat nach Anspruch 7 in
Kombination mit einem pharmazeutischenTrägermaterial oder einem geeigneten
Bindemittel.
15. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereltungen nach einem
der Ansprüche 13 oder 14 zur Behandlung von pathologischen Syndromen des
kardiovaskulären Systems, enthaltend 50 mg bis 500 mg des Wirkstoffs.
16. Verwendung mindestens eines Aminoalkoxyphenylderivats nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels.
17. Verwendung mindestens eines Aminoalkoxyphenylderivats nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
pathologischen Syndromen des kardiovaskulären Systems.
18. Verwendung mindestens eines Aminoalkoxyphenylderivats nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
pathologischen Zuständen der Augen.
19. Verwendung mindestens eines Aminoalkoxyphenylderivats nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der
Wirkung von Antikrebsmitteln.
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