DE2444426A1

DE2444426A1 - Arylaminopyrimidinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2444426A1
Application number: DE19742444426
Authority: DE
Inventors: Guy Bourgery; Claude Fauran; Claude Gouret; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-09-20
Filing date: 1974-09-17
Publication date: 1975-03-27
Also published as: JPS5088079A; SE410600B; SU645569A3; CA1008074A; NL7412494A; SE7411806L; GB1430729A; LU70791A1; US3978055A; ES429869A1; AU7344174A; CH593266A5; IT1062796B

Description

pat ε ν τα ν wä-lt e.

DEIxALJUJDE S.A.

32, rue Henri Regnault 92402 Courbevoie

Frankreich

A. 3RUNECKER

DIPL.-INQ.

H. KINKELDEY

DR-INS.

W. STOCKMAlR DR.-INQ. · AeE(CALTECH)

K. SCHUMANN

DR. REB. NAT. - D1PL.-PHYS.

P. H. JAKOB

G. BEZOLD

DR. RER. NAT. · DIPL.-CHEM.

MÜNCHEN

E. K. WEIL

DR. RER. OEC INQ.

LINDAU

8 MÜNCHEN 22

MAXIMILIANSTRASSE 43

17. September 1974 P 8462

Arylaminopyriiiidinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und aiese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf neue Arylaminopyrimidinverbindungen, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I

in der

Ar einen Phenylrest oder einen mit ein oder mehreren Halogenatomen, einer Trifluormethyl- oder Dioxymethylen-

509813/1102

gruppe, ein oder mehreren Methoxygruppen, einem Alkylrest mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen oder einer Dimethylamine-, gruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und R bedeutet:

(a) eine Carboxamidgruppe der allgemeinen Formel

- C - N^

Il \

^R2

in der die Reste R^ und R₂ Jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino- oder in N¹-Stellung mit einem Alkylrest mit bis zu 4· Kohlenstoffatomen oder einem Phenylrest substituierten Piperazinprest bilden, oder

(b) einen Aminoalkoxyrest der allgemeinen Formel

■ ^^B3 . - 0 -(CHj - N

in der die Reste R₅ und R₄ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest bilden und η 1 bis 5 bedeutet, oder (c) eine Alkoxycarbony!gruppe der allgemeinen Formel

509813/1102

in der R,- einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Dihydroxy-2,3-propylrest oder einen Dimethyl-^,^-dioxolan-^—yl-methylrest bedeutet oder (d) einen Hydroxycarbonylmethylrest.

Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man in Essigsäure und in' Gegenwart von Salzsäure Aryl-2-chlor — 4—methyl--6-pyrimidine der allgemeinen Formel II

(II)

in der Ar einen Phenylrest oder einen mit ein oder mehreren Halogenatomen,' einer Trifluorinethyl- oder Dioxymethylengruppe, einer oder mehreren Methoxygruppen, einem Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einer Dirne thyl aminogruppe substituierten Phenylrest bedeutet, mit Anilinverbindungen der allgemeinen Formel III kondensiert

(IH)

in der E' bedeutet:

(a) eine Carboxamidgruppe der allgemeinen Formel

5 0 9 8 13/1102

C-N
O

*2

in der die Eeste Hj und E₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino- oder inÄ¹-Stellung mit einem Alkylrest mit bis zu 4· Kohlenstoffatomen oder einem Phenylrest substituierten Piperazinorest bilden,

- — oder

(b) einen Aminoalkoxyrest der allgemeinen Formel

ο -(CH₉) - ν-

^R3

^R4

in der die Eeste E, und E^ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest bilden, und η 1 bis 5 bedeutet, oder

(c) eine JUkoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel

- C - OR₅

in der E^ einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen

bedeutet, oder

(d) einen Hydroxycarbonylmethylrest, um Verbindungen der allgemeinen Formel I¹ zu erhalten

509813/1 102

(I¹)

und wahlweise die Verbindungen der Formel I¹, bei denen E¹ eine Methoxycarbonylgruppe darstellt mit Dimethyl-2,2-hydroxymethyl-4-dioxolan-1,3 in Gegenwart von Natrium urnestert, um eine Verbindung der Formel

ΓΊ

ο ο

zu erhalten, die anschliessend durch öffnung des Dioxolanrings unter der Wirkung von 2n Salzsäure in eine Verbindung der Formel

C-O- CII₂ - CH -

OH

umgewandelt werden kann·

509813/1 102

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

(Trimethoxy-3 ' ,4' »5 '-phenyl )-2- (p-pyrr olidinocarbonylphenylamino)-4-methyl-6-pyrimidin; Nummer 72 271

Eine Mischung aus 44,2 g (Trimethoxy-3' ,4' ,5'-phenyl)-2-chloro-4-methyl-6-pyrimidin und 28,6 g I^rrrolidinocarbonyl-4-anilin in 300 cnr Essigsäure in Gegenwart von 0,45 cm* konzentrierter Salzsäure wurde 40 min bei 80⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde mit 2,5 1 Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltiriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt: 21O⁰C
Ausbeute: 71%
Bruttoformel:
Elementaranalyse:

	(Z)	Beispiel	2	C	6 6	U	N
ber. gef.		66,94 66,85		,29 ,40	, 12,49 12,4S

(Trif luormethyl-3 ' -phenyl)-2 [o-(ß ^ -dihydroxypropoxycarbonyl)-phenylaminoJ ^-methyl-ö-pyrimidin; Nummer 72 502

Erste Strife: N- [ (i'rifluormethyl-3 '-phenyl)-2-methyl-6-pyrimidin-4-yl] -methyl anthranilat (Nummer 72 437)

509813/1102

Diese Verbindung wurde nach, der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhalten, wobei das Umkristallisieren jedoch in Isopropylalkohol und Äthylacetat durchgeführt wurde. Schmelzpunkt: 111⁰C
Ausbeute: 86% . .

Bruttoformel: ^C20^H16'^F3^N3⁰2 Elementaranalyse:

ber. (Z) gef. (70	C	U	N
62,0! 62,06	4,56 4,21	10,85 10,76

Zweite Stufe: N- [ (Trif luormethyl-3 '-phenyl )-2-methyl-6-pyrimidin-4-yl| -(dimethyl-2",2"-dioxolan-4" yl)-methylanthranilat (Nummer Id 495)

In ein Reaktionsgefäss, das vorher mit Stickstoff gespült wurde, wurden 500 cnr Dimethyl-2,2-hydroxymethyl-4-dioxolan und 0,6 g Natrium eingebracht..Es wurde erhitzt, bis sich das ganze Natrium gelöst hatte. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurden 16ü g N- Γ (Trifluormethyl-3' -phenyl )-2-methyl-6-pyrimidin-4-yl j methylanthranilat (Nummer 72 473)» das bei der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, zugegeben. Es wurde 5 Stunden unter Stickstoff bei 145°C gehalten und das während der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Nach den Abkühlen wurde mit 3 1 Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 107°C
Ausbeute: 80%
Bruttoformel: C._jC-H_o,.F_zN_z0..
Molekulargewicnt: 487,46

509813/1102

Elementaranalyse:

ber. (Z) gef. (Z)	C	H	N
61,59 61,64	4,96 5,04	8,62 . 8,77

3. Stufe: (Trifluormethyl-3'-phenylj-2- [ o-(ß^ -dihydroxy-

prop oxyc arbonyl) -ph enyl amino] -4—me thyl-6-pyrimidin (Nummer 7^ 502)

Eine Suspension aus 111,8 g Nr.72 495 , die bei der

vorhergehenden Stufe erhalten wurde, wurde 20 min in 750 car 2n Essigsäure am Bückfluss gekocht.

Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltiert, mit Wasser gewaschen, in 1 1 50^-igem Alkohol gelöst und mit Triethylamin neutralisiert. Die Lösung wurde konzentriert, der Bückstand in 1 1 Wasser aufgenommen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt:
Ausbeute: 74%
Bruttoformel:
Elementaranalyse:

ber. (Z) gef. (Z)	59,06 59,10	H	N
	4,51 4,64	9,39 9,51

Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden gemäss der gleichen Arbeitsweise hergestellt.

509813/1102

t	M

	Q)
I	■Η
	rH
	G)
	£>
	ca

Q) 03

CO

α α)

■Ρ

α ω

,-4

CO

ω χ»

O)

H O -P

r» co

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in in

cm ι>. in m

co ο

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CM

co es

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vO VD

co

O . sr 53

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CM O

CM

co

cm r»

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in in

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VO VO

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CM

OO

oo

CM

σι co

CM

K CM CM

O=OI

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CM CM

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VO vO

• · 0) φ

CM O

CM

rc CM CM O

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W Φ Φ ja ho

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CM

VD O

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ΐα co

CM

vO CM

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I^ in •»r co

in in

vO vO

U Φ Φ

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CM

«Μ

CM

ro. CM CJ

CM

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CM CM

cm m «* cm

in in

co ο

vo vo

UU Φ Φ X) W

in

ο co

tr» er»

sr

vO CM

co

CM

vO O

O vO CM

CM

509813/1 102

Tabelle I (Fortsetzung)

Nummer

72 257

72 311 72 283 71 442

Ar

Cl

H₃CO-

Bruttoformel

^C19^Kl6^Clii3°2

MG

338,79

367,32

353,79

(⁰C)

234

228

180

150

Ausbeute

. 68

58

84

40

El ement aran aly se

ber. (Z)
gef. · (Z)

ber. (%)
gef. (Z)

ber. ■· (Z)
gef.- (Z)

ber.

63,81·
63,96

63,81
63,65

65,30
65,50

64,50
64,30

4,46 4,53

4,46 4,56

4,93 5,13

4,56 4,33

16,54 16,35

16,54 16,51

11,42 11,22

11,28 11,91

71 488

T"

^C24^H2A^C1S3°4

453,91

139

50

ber.
gef.

(Z)

63,50
63,60

5,33 5,42

9,26 9,15

71 530 72 755

CH₂CH HO OH

^C2I^H20^CiN3°4

413,85

173

50

ber.
gef.

60,94
60,84

4,S7 4,94

376,42

246

33

ber.
gef,

70,19
70,16

5,62 5,56

10,15 10,26

14,89 14,95

K) CH)

!Tabelle I (Fortsetzung)

Nummer

Ar

Bruttoformel

Ausbeute
(S)

Element ar analyse

72 754

Ö-

392,42

187

71

ber. '(%) gef. (%)

67,33 67,53

5,39 5,33

72 741

390,45
322,33

322,33

214

66'

ber, gef.

70,75 70,55

5,94 5,90

72 783

72 773

224

72

ber. gef.

&7,07 66,87

4,69 4,87

219

55

ber. gef.

(Z)

67,07 67,17

4,69 4,65

72 778

H.C-O-C 5 2 H

5

^C20^Hl8^FN3°2

351,38

168

82

bei·,
gef.

68,36 68,37

72 772

72 796

^C19^Hl6^ra3°2

337,34

119

88

ber.
gef.

67,64 67,80

H^C^olßHj-O-C O

^C24^H24^FN'3°4

437,46

105

63

ber.
gef.

65,89 65,86

Tabelle I (Portsetzung)

Nummer

72 326

Ar

"Q-

CH₀-CH-CiL-O-C-^ • 2 j

OH OH

Bruttofoxmel

MG .

397,39

Pp.
(⁰C)

143

Ausbeute

(Z)

Elementaranalyse

ber. : (Z)
gef. '(Z)

63,47 63,43

5,07 5,01

10,57 10,73

730234

^C19^H!6^FN3°2⁺f2°

179

50

ber.
gef.

65,88 66,03

4,95 4,76

12,13

12,02

72 473

72 420 72 421 72 503

Q-

SL

^C2.3^H21^F3^N4°

206

55

ber. (%)
gef. (Z)

64,78 64,74

4,96 4,76

13,14 13,21

r-\

_LJ=i—

^C23^H21^F3^N4°2

193

204

65

51

ber.
gef.

62,44 62,26

4,78 4,SO

12,66

ber.
gef.

σ.)

(Z)

65,44 65,33

5,26 5,29

12,72 12,-7-2

^C6^H5'^N _W ^N "J <' ^N>

198

27

ber.
gef.

67,30

(X)

5,06

13,53 13,13

72 419" 72 432

H₂N-C

193

81

ber.
gef.

61,29 61,20

4,06 4,20

15,0" 15,03

^C19^H15^F3^N4°

180

83

ber.
gef.

(Z)

61,29 61,46

4,06 3,88

15,05 14,83

Nummer

Ar

Bruttoformel

MG

Fp.

(⁰O

Ausbeute

Elementaranalyse

72 505

cn
ο
co
oo

72 623

^F3^C

H₁-C₀O-C 5 2 μ

401,3S

260

71

ber.
gef.

(JE)

62,84
62,87

4,58
4,67

^C23^H22^N4°3

402,44

225

69

ber.
gef. . (Z)

68,64
68,46

5,51
5,60

10,47 10,56

13,92 13,78,

72 621

/T\

- C

^C23^H22^N4°4

418,44

260

31

ber.
gef.

66,01 65,97

5,30 5,35

13,39. 13,22.

72 687

72 608

416,46

248

78

ber.
gef.

69,21
69,30

5,81 5,80

^C19^H16^N4^O3.

348,35

210

51

ber.
gef.

(70

65,51 65,43

4,63
4,69

13,45· 13₉27

16,03 16.03

730025

^C19^H16^N4°3

348,35

243

45

ber.
gef.

65,27

4,63
4,70

16,08 16,05

72 613

72 665

^C20^H17^N3°4

377,39

363,36

180

83

ber,
gef.

66,83
66,67

5,07
5,12

163

87

ber.
gef.

66,11 66,03

4,72
4,88

II, !4 11,33

11,57· 11,57

Tabelle I (Portsetzung)

Nummer

O (O CD

72 701

Ar

H,C. O-r-CH^-O-C-C? 3 \x 2 ti/

Bruttoformel

^C25^H25"3°6

463,48

Fp. -

149

Ausbeute

Elementaranalyse'

ber.
gef.

64,78
64,98

5,44 5,36

9,07 9,23

72 686

CH₂-CH-CH₂O-C-^J)

I OH OH

Jl

^C22^H21^N3°6

423,41

161

ber.
gef.

(Z)

62,40
62,60

5,00 4,98

9,93 9,91!

72 536

OCH.

^C25^H28^N4°5

464,51

206

ber.
■gef.·

64,64
64,50

6,08 6,15

12,06 1 J ,98

72 317

^C26^H30^N4°4

462,53

217

b_er.
gef.· (70

67,51
67,42

6,54 6,52

12,11 11,91

72 462

^C26^H31^N5°4

477,59

190

ber.
gef.

65,39
65,38

6,54 6,66

14,57 14,54

72 450

^C31^H33^N5°4

539,61

230

ber.
gef.

(Z)

69,00
6S,80

6,16 6,24

12,96 12,84

Tabelle I (Fortsetzung)

Nummer

72 4A2

cc

CC

72 4l7 72 247 72 479 71 SlO

Ar

- C J'

H₅C₂O - C 0

^H3^C0 - j

ο ό

Bruttoförmel

C₂₁H₂₂N₄O₄

^C23^H25^N3°5

MG

394,42

423,45

409,43

509,54

Pp. (⁸C)

190

212

210

121

118

Ausbeute

Element ar analyse

ber.
gef.

ber,
gef.

(Z)

ber.
gef.

63,94 63,94

63,94 63,74

65,23 65,27

64,53 64,74

63,64 64,84

5,62 5,71

5,62 5,66

5,95 5,98

5,66 5,S5

6,13 6,02

14,21 14,11

14,21 14,19

9,93 9,£7

10,2€ 10,31

S,25 8,34

Φ H H Φ Xi (O

Φ (Q

ί>9 H CO

C! (0

' 2U.U26

O cn

sj- vO

σ* co

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509813/1102 CM

VO

cn

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⁵⁵O

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I CM

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VO vO I

I CM

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509813/1102

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509813/1102

Tabelle I (Fortsetzung)

740

0-CH₉-CH₀-N * *· ν /

Base

C₂₃H₂₅FN₄O₂

403,46

!28

ber.
gef.

67,63 67,86

6,17 6,15

13,72 13,60

740

H₃CO

740

H₃C

Base

^C24^H28^N4°3

420,50

150

ber.
gef,

68,55 68,81

6,71 6,91

13,33 13,13

-N

•Base

^C24^H28^N4°2

404,50

143

740

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Base

J)-O-CH₂-CH₂-N

433,54

163

ber.
gef.

(Z)

71,26 71,46

6,93 7,18

13,35 13,68

69,26 69,16

7.12 7,37

740

/VeO-CH_n-CrL-I

Base

^C26^H32^N4^a5

480,55

142

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64,98 64,86

6,71 6,91

16,16 16,06

11,66

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509813/1102

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden bei Laboratoriumstieren untersucht und zeigten sedative, entzündungshemmende, antiulceröse, vasodilatorische, antibronchokonstrictorische und anticholinergische, diuretische, spasmolytische, Herz-analeptische, anaige ti sehe und Muskel-relaxi erende Eigenschaften, wobei ferner gewisse Verbindungen unter anderem hypotensive und andere, hypertensive Eigenschaften aufweisen.

(1) Sedative Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I verringern, wenn sie Mäusen oral verabreicht werden, die Anzahl der Erforschungen in einem abgeschlossenen Raum mit Entweichungsmöglichkeit und im Aktimeter mit Lichtstrahl und photoelektrischen Zellen.

In der nachstehenden Tabelle II werden beispielshalber die Prozentsätze der Verringerung der Anzahl der Erforschungen in einem abgeschlossenen Baum mit Entweichungsmöglichkeiten wiedergegeben, wie sie bei einer Verabreichung von 100 mg/kg/p.o. von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhalten werden.

Tabelle II

Nummer der Versuchstrerbindung

71	510
72	271
72	432
72	442
72	450
72	536
72	773
12	778
730	712
730	741

50981J

Prozentsatz der Verringerung der.Anzahl der Erforschungen

40 40

35 ·

60

35 -

45 35 .

/1102

32 30

Die ED 50 Dosis der Verbindung Nummer 730 229 beträgt bei dem Versuch bezüglich der Anzahl der Erforschungen im abgeschlossenen Baum mit Entweichungsmöglichkeiten 82 mg/kg/p.o. und 120 mg/kg/P-o. beim Versuch bezüglich der Erforschungen beim Aktimeter.

(2) Hypothensive Eigenschaften

Bei intravenäser Verabreichung bewirken die Verbindungen der formel I eine Erhöhung des arteriellen Drucks bei anästhesierten Batten.

Die Ergebnisse, die bei Verabreichung von 2 mg/kg/i.v. bei verschiedenen Verbindungen der Formel I erhalten wurden, sind als Beispiele in der nachstehenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Nummer der Erhöhung des Dauer der Versuchsverbindung arteriellen Drucks (%) Wirkung (min)

730 712 23 ~ 30

730 74-1 27 — 35

(3) Antiulceröse Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I verringern bei oraler Verabreichung die Oberfläche von Geschwüren, die durch

Ligatur des Pförtners bei Batten (Geschwür von Shay) I

hervorgerufen wurden.

In der nachstehenden Tabelle IV sind als Beispiele Ergebnisse wiedergegeben, die bei Verabreichung von 50 mg/ kg/i.d. von verschiedenen Verbindungen der Formel I

erhalten wurden.

509813/1102

Tabelle IV

Nummer der
Versuchsverbindung

Verringerung von Geschwüren (Shay) {%)

71	510	754
72	255	773
72	257	025
72	260
72	276
72	311
72	317
72	417
72	432
72	502
72	613
72	021
72	.687
730 225
730 231
730 283
730 282
72
72
730

35 35 50 35 40 40 40 40 35 35

70

40

40 53 50 45

50

40 40 35

(4) Vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage, den Durchfluß durch die Koronargefässe von isolierten Meerschweinchenherzen zu erhöhen, wenn sie in die dieses Organ durchströmende Flüssigkeit zugegeben werden.

509813/1102

Die prozentuale Erhöhung des Durchflusses durch die isolierten Meerschweinchenherzen auf Grund der Zugabe von verschiedenen Verbindungen der Formel I in die diese durchströmende !Flüssigkeit wird an Hand von Beispielen in der nachstehenden Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7

Nummer der 7ersuchsijrerbindung

72 255 72 257 72 260 72 450 72 505 72 613 72 796 730283 7302AI

Zugegebene Dosis Prozentsatz der (yUg/ml) Erhöhung der Abgabe

' bei isolierten

Meerschweinchenherzen

1
1
1
1
1

0,1
0,5

45 80 70 85 50 85 60 61 77

(5) Antibronchoconstriktorische und anticholinergische Eigenschaften

Bei intraduodenaler Injektion sind die Verbindungen der Formel I in der Lage, die Bronchoconstriktion zu beseitigen, die bei Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufen wird. Die Bestimmung erfolgte gemäss der Methode von Konzett.

In der nachstehenden Tabelle 71 ist die prozentuale Hemmung der Bronchoconstriction auf Grund intraperitonealer Injektion von 100 mg/kg von Verschiedenen 7erbindungen der Formel I in Form von Beispielen wiedergegeben.

509813/1 102

Tabelle VI

Nummer der
Versuchsverbindung

Prozentsatz der Hemmung der Bronchoconstriktion

72 255 . 72 276

*72 311 72 502 72 608 72 826

730 025

100

- 50

(6) Diuretische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind bei oraler Verabreichung bei Mäusen gleichzeitig mit einem Volumen von Λ ml isotonischer Natriumchloridlösung oe 25 g Körpergewicht in der Lage, im Vergleich zu Kontrolltieren eine Erhöhung des abgegebenen Urinvolumens zu bewirken. Das Volumen wurde während der 6 auf die Verabreichung folgenden Stunden gemessen.

Die nachstehende Tabelle VII gibt Beispiele der proaentualen Erhöhung der Urinabgabe auf Grund der Verabreichung von 25 mg/kg/p.o. von verschiedenen Verbindungen der Formel I.

509813/1102

	-	Prozentuale Erhöhung der Urinabgabe
- 26 -		:'s 55
Tabelle VII		85
Nummer der Versuchsfrerbindung		65
72 292		80
72 327		200
72 417		115
72 419		85
72 432		45
72 495		50
72 623		HO
72 70!	80
72 754	80
72 773	!40
72 783	129 43
72 826	90
730 025	37
730 229 730 695
730 712
7 30 731

(7) Hypotensive Eigenschaften

Bei intravenöser Verabreichung der Verbindungen der Formel I bei anästhesierten Batten wird eine Verringerung des arteriellen Drucks beobachtet.

In Tabelle VIII sind Ergebnisse, die durch Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhalten wurden, in Form von Beispielen wiedergegeben.

509813/1102

	Tabelle VIII	Prozentsatz der Verringerung des arteriellen	(8) Herzbelebende Eigenschaften	Dauer der Wirkung (min)
Kummer der Versuchs verbindung	verabreichte Dosis (mg/kg/i.v.)	U-L UwXw ο Ut? JL anästhesierten Ratten
		30
72 327	1	30
72 442	1	40
740 140	1	24
730 241	2	29
730 731	1
30
20
30
30
30

Diese Eigenschaften äussern sich in einer Erhöhung der Amplitude der Schläge (positive inotrope Wirkung) bei isolierten Meerschweinchenherzen, die durch geeignete experimentelle Bedingungen am Überleben gehalten werden.

Die Verbindungen Nummer 72 419 und 730 218 bewirken, wenn sie dem Überlebensmedium in einer Konzentration von 1 und 0,5-Hg zugegeben werden, eine positive inotrope Wirkung auf die isolierten Herzen der Meerschweinchen. Die Verbindung Nummer 730 bewirkt bei Zugabe zu dem Überlebensmedium in einer Konzentration von 1 ug/ml eine Steigerung der Amplitude der Schläge bei isolierten Herzen von Meerschweinchen von 140 %.

509813/1102

2444425

- 28 (9) Analytische Wirkungen

Die Verbindungen der Formel I sind bei oraler Verabreichung bei Mäusen in der Lage, die Anzahl der Schmerz Streckungen zu verringern, die durch intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon, Essigsäure oder Bradychinin hervorgerufen werden, und können die analgetische Wirkung von Dextromoramid bei dem Versuch von Eddy erhöhen. Die orale Verabreichung bei Ratten schützt diese Tiere gegenüber Schreien und Stürzen beim Versuch von Bandall und Selitto.

In der nachstehenden Tabelle IX sind in Form von Beispielen Ergebnisse wiedergegeben, die bei einer Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhalten wurden, wobei die Ergebnisse für DE 50 der Verbindungen abgeschätzt wurden und mit jenen verglichen wurden, die bei Verabreichung von Amidopyrin- oder Dimethylamino-4-dimethyl-2,3-phenyl-1-pyrazolin-3-on-5» Glaphenin oder dem Ester von Dihydroxy-2,3-propanol und N-( Chlor -7-chinolyl-4)-anthranileäure und Acetylsalicylsäure erhalten wurden. Diese Produkte sind allgemein bekannte

Analgetika.

In Tabelle X ist die prozentuale Verringerung der Anzahl der Schmerz Streckungen angegeben, wie sie bei Verabreichchung von 100 mg/kg/p.o. von verschiedenen Verbindungen erhalten wurde.

Andererseits erlauben die Verbindungen der Formel I, wenn sie rectosigmoid an Kaninchen verabreicht werden, eine Erhöhung der Schmerzschwelle bei der Stimulierung der Zehnpulpe.

S09813/1.102

2444425

In Tabelle XI sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen der Aktivität der Verbindung Nr. 730 und jener von Glaphenin als Beispiel wiedergegeben, wobei die Aktivitäten auf Grund der Stimulierung der Zahnpulpe bestimmt wurden.

509813/1102

3D

Tabelle Χλ

Art des durchge führten Versuch	Untersuchte Verbindung	730 731 730 218 730 224 730 225 730 229 730 231 730 262 730 732 740 140	DE 50 (mg/kg/ PO)	DL 50 (mg/kg/ FOl	DE 50 DLJO
Phenyl- benzo- chinon- versuch	Verbindungen gemäss der Erfindung,■ Nummer	Amidopyrin.	27 37 30 42 10 · 27 52 23 33	^>2 000 1 500 ^> 2 000 ;> 2 ooo 2 800 975 2 500 ^> 2 000 ^ 2 000	& 1,5.10"* *2,5.10 " &. l,5.10~² έ 2 .. 10~² 4.10~³ 3.1 θ"² 2.1O"² 4. l.io"² ^. 1,5. ΙΟ"²**
Brady- chinin- versuch	Vergleichs verbindungen	Glaphenin	45	1 050	4,5.10"²
Essig säure versuch	Verbindungen 5einäss der Srfindung, · iuimner	Acetyl sali cyl säure	60	1 900	*3.10"²**
	Vergleichs- yerbindungen	730 229	72	700	1O"¹
	Verbindungen jemäss der Srfindung, ununer	.730 262	45	2 800	1,5.10~²
ergleichs- ferbindungen	Amidopyrin	■ 100	2 500'	4.10~²
	Criaphenih	48	1 050	5.10~²
	Acetylsäli- cylsäure	48	1 900	2,5.10"²
730 229	180	700	2,5.10"¹
Aniidopyrin	70	2 800	2,5.IO~²
Glaphenin	80	1 050	7,5.10"²
Acetylsali cyl säure	80	J 900	A.IO"''
809813	115	700	l,5.10"¹
/1102

Tabelle IX (Fortsetzung)"

	Untersuchte Verbindung	730 218	PE 50 mg/kg/PO)	DL 50 (ßg/kg/PO)	DE 50
Axt des durchge führten Versuchs Versuch nach- Eddy	Verbindungen gemäss der Erfindung, ■ Nummer	730 225	50	1 500	DL 50
Versuch nach Handall und Selitto	Vergleicns- ■verbindüngen	730 229	80	•^ 2 000	3,25.10"²
	Verbindungen gemäss der Erfindung, Nummer	730 262	23	2 800	*£4.10"²**
	Vergleichs- verbindungen	A-nidopyrin	60	2 500	8.1O"³
Gläphenin	35	1 050	2,5.10"² -
Acetylsali- cylsäure	inaktiv bei 400	1 900	3,25.10"²
730 229	>200 (40% ä200	700-	/ ;.
Ainidöpyrin	45	2 800	.^2,75.JO"¹
Glaphenin	110	1 050	1.5.10²**
Acetyl sali cyl säure	65	1 900	ι.ισ"¹
	110	700	3,25.1O"²
		1,5.1ο"¹

509813/1102

- 32*- Tabelle X

	■	Bradychininversuch	Nummer .der	Verabreichte	Prozentsatz der
Art des durchgeführten		Versuch nach Randall -	Versuchs	Dosis	Verringerung - der
Versuchs	und Selitto	verbindung	(mg/kg/PO)	Anzahl der Sehmer- ·*
			Streckungen
	730 712	100	60
Phenylbenzochinon-	730 695	100	85
	730 136	100	46
versuch	730 241	100	67
	730 282	100	73
	730 283	100	57
	72 442	100	70
	72 462	100	40
	72 608	100	55
	72 686	130	50
72 701	100	45 .
730 234	100	55
730 218	100	40
730 225	100	50

509813/110 2

Tabelle XI

Untersuchte Verbindung	730 229	verab reichte Dosis (mg/kg/ rectosig- moid)	DL 50 (mg/kg/ PO)	verabreidhte Dosis	Anzahl der Kaninchen, bei denen die Schmera schwelle um 0,5 V er höht wurde	Mittlere Erhöhung d. Schmerz schwelle bei der Aktivi tätsspitze (in Volt)	Akti vitäts- spitze	Dauer der Wirkung (Stunden)
Verbindung gemäß d. Erfin dung, Nummer	jlaphenir	50	2 800	DL 50	7/10	+ 2,9 .	' 1 h	2
untersuch te Verbindung	.50 . 100 200	ι 900 1 900 1 900	2.10"²	4/10 . 6/1Ö · 8/10 ' Γ	+ 0,63 + 1.4 ·. t 1,5	45 mn	1 1,5 2
2,5.10"² 5.10"² i.io"¹

Die Tabellen IX und XI zeigen deutlich, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung eine bessere aaalgetische Wirkung als Amidopyrin, Glaphenin und Acetylsalicylsäure zeigen, denn bei Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung in einer Dosis, die nur einen geringen Teil der lethalen Dosis darstellt, beobachtet man den gleichen Effekt, wie bei der Verabreichung der Vergleichsverbindungen in einer Dosis, die einen viel grösseren Anteil ihrer lethalen Dosis ausmacht.

(10)·· Myorelaxierende Eigenschaften

Bei präven Verabreichung auf oralem Weg der Verbindungen der Formel I bei Mäusen wird eine Verringerung der Mortalität beobachtet, die durch subkutane Injektion von Strychnin hervorgerufen wird.

Die Verbindung Nummer 72 608 vermittelt bei einer Verabreichung in einer Dosis von 100 mg/kg/p.o. einen 50%-igen Schutz gegenüber der Lethalität auf Grund von Strychnin.

(11) Spasmolytische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage, wenn sie in das Überlebensmedium eingebracht werden, der kontraÜLerenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum von Hatten entgegenzuwirken. Diese Wirkung wird in Bezug auf Papaverin als Vergleichsverbindung beurteilt.

Die Verbindung Nummer 730 282 zeigt eine doppelt so hohe spasmolytische Wirkung als Papaverin.

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24A4426 - 35 -

(Ί2) Entziindungshemmende Eigenschaften

Diese Eigenschaften äussern sich in einer Verringerung eines lokalen Ödems, das durch subplantare Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carraghenin,bei Ratten hervorgerufen wird, auf Grund der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel I.

Die Ergebnisse., die durch Verabreichung verschiedener Verbindungen der Formel I erhalten wurden, sind in Form von Beispielen in der Tabelle XII zusammengefasst.

Die {Tabelle XIII zeigt Ergebnisse von Vergleichsversuchen zwischen der entzündungshemmenden Wirkung von imidopvrin, Glaphenin und Acety!salicylsäure. Diese Vergleichsverbindungen wurden auch in den Vergleichsversuchen bezüglich der analgetxschen Eigenschaften verwendet.

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- 36· Tabelle XII

Nummer der Versuclisverbindung	verabreichte Dosis (mg/kg/p.o.)	Prozentsatz der Verringe rung des subplantaren Odems
71. 510	100	40
72 255	100	60
72 27!	100	35
72 283	100	40
72 311	100	.50
72 317	100	35
72 327	100	35
72 419	100	50
72 432	100	45
72 442	100	55
72 462	100	35
72 536	100	35
72 686	25	35
72 773	100	40
72 826	100	60
730 234 ' Ho IHl	100 sino	35 5??

Tabelle XIII

Versuchsfrerbindung	730 229 r	DE 50 (mg/kg/PO)	Acetylsalicyl säure	~ 40	DL 50 (mg/kg/PO)	DE 50 DL 50
Verbindung gemäs.s der Erfindung, Numnu	Amidopyrin *cran*	22	2 800	*8.1O"³**
Vergleichswerbindur	Glaphenin	140	1 050	1,25.'°"'
9	I 900	5.I0"³
700	6.10"²

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Tabelle XIII zeigt, dass die Verbindung Nummer 730 229 eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung aufweist, da sie deutlich besser ist als jene von Amidopyrin und Acetylsalicysaure und kaum geringer als jene von Glaphenin.

Wie sLch aus einem Vergleich der vorerwähnten pharmakologisch . wirksamen Dosen und der in der nachstehenden Tabelle XIV wiedergegebenen lethalen Dosen ergibt, ist der Unterschied zwischen diesen Dosen ausreichend, um eine therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel I zu gestatten.

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2Α4Λ426

Tabelle XIV

Nummer der	verabreichte Dosis bei	Prozentsatz der
Versuchs^erbindun	Mäusen (ing/kg/p.o.)	Mortalität
730 732	2 000	0
730 213	1 500	~/ 50
730 135	2 000	0
730 221	520	^ 50
730 224	2 000	0
730 225	2 000	CZ. 20
730 229	2 800	^j 50
730 231	975	^ 50
730 241	2 000	0
,730 379	625	rO 50
730 262	2 500	* 50
. 730 282	1 000	CL 50
730 283	I 000	λ^ 50
. 730 243	I 000	0
730 695	2 000	0
730 712	2 000	0
730 731	2 000	0
730 741	1 500	-&- 50
740 140	2 000	0
71 510	2 000	0
72 255	2 000	0
72 257	2 000	0
72 260	2 000	0
72 271	2 000	0
72 276	2 000	0
72 283	2 000	0
72 292	2 000	0
72 311	2 000	0
72 317	2 000	0
72 327	2 000	0
72 417	2 000	0
72 419	2 000	0
72 432	2 000	0
72 442	2 000	0
72 450	2 000	0
72 462	2 000	0
72 495	2 000	0
72 502	2 000	0
72 505	2 000	0
72 536	2 000	0
72 613	2 000	0

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244A426

Tabelle XIV (Fortsetzung)

'-Nummer der' Tersuchsverbindur

verabreichte Dosis be Mäusen
(mg/kg/PO)

!Prozentsatz der Mortalität

72 623	2 000	0
72 686	2 000	0
72 687	2 000	0
72 701	2 000	0
72 754	2 000	0
72 778	2 000	0
72 783	2 000	0
72 796	2 000	0
72 826	2 000	0
730 025	2 000	0
72 621	2 000	£30
72 773	2 000	<v 20
72 608	1 600	Λ. 50
730 234	2 400	λ/ 50

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Die Verbindungen der Formel I sind angezeigt bei der Behandlung von gastroduodenalen Geschwüren, Ödemen, Angstzuständen, Nervosität, der Schmerzkontraktur auf Grund von Entzündungen und anderen Ursachen, bei Herzschwäche, Kreislaufschwäche, Asthma, Eingeweide-Spasmen und entsprechend den Produkten bei Hypotension oder Hypertension.

Die Verabreichung erfolgt oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit einem Gehalt von 25 bis 400 mg Wirkstoff (1 bis 6 pro Tage), Tropfen mit einem Gehalt von 0,2 bis 5 % Wirkstoff (10 bis 100, 1 bis 3 mal am Tag), parenteral in Form von Injektionslösungen mit einem Gehalt von 10 bis I50 mg Wirkstoff (1 bis 3 mal pro Tag) und rektal in Form von ßuppositorien mit einem Gehalt von 25 bis 300 mg Wirkstoff (1 bis 3 mal pro Tag).

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Claims

Patentansprüche

Arylaminopyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel I

K- H

(D

ClL

in der

Ax eine Phenylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halo genatomen, mit einer Trifluormethyl- oder Dioxymethylengruppe,mit einer oder mehreren Methoxygruppen, mit einem Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder mit einer Dimethylamine gruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, und
R eine Carboxamidgruppe der allgemeinen Formel

'■

II

in der die Reste R^ und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

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244U26

einen Pyrrolidino-, Mopholino-, Piperidino- ader mit einem Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einem Phenylrest in N¹-Stellung substihiierten Piperazinorest bilden, oder einen Aminoalkoxyrest der allgemeinen Formel:

in der die Reste R* und R^ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniiainorest bilden, und η 1 bis 5 bedeutet, oder eine Alkoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel:

in der R₁- einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Dihydroxy-2,3-propylrest oder einen Dimethy1-2,2-dioxolan-4-yl-methylrest bedeutet, oder einen Hydroxycarbonylmethylrest bedeutet.

,2. Arylaminopyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet, dass Ar einen Phenylrest bedeutet und

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DimethylaminO.äthoxy-4-phenyl, Di-(n-propyl)-amino äthoxy-. 4-phenyl, Pyrrolidinoätboxy-4-phenyl, Piperidinoäthoxy-4-phenyl, Morpholinoäthoxy-4-phenyl, Morpholinoäthoxy-2-phenyl, Morpholinoätboxy-3-pbenyl, Hexamethyleniminoäthoxy-4-phenyl oder Horpbolinopropoxy--4-pbenyl bedeutet.

3. Arylaminopyrimidinverbindungen nacb Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar einen 3-Cblor-· pbenylrest und

Dimetboxyaminoätbyl-4—phenyl, Hexamethyleniminoätboxy-4~phenyl oder Morpbolinäthoxy-4—phenyl bedeutet.

4. Arylaminopyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch

gekennz eichnet, dass Ar einen 4-Chlor -

j phenylrest und

(Dimetbylaminocarbonyl)-4-phenyl, (Pyrrolidinocarbonyl)-4-pbenyl, (Morphοlinocarbonyl)-4-phenyl, (Piperidinocarbonyl)-4-phenyl, [(Methyl-4'-i>iperazin-1 '-yl)-carbonyl] · 4—phenyl, [(Phenyl-4'-piperazin-1'-yl)-carbonyl ] -4-phenyl, Aiainocarbonyl-2-phenyl, Aminocarbonyl-4-phenyl, A'thoxycarbonyl-4--phenyl, Metboxycarbonyl-2-phenyl, [(Dimethyls'^ ^l-dioxolan-4^l-yl)-methoxycarbonyl] -2-phenyl, (Dibydroxy-2',3'-propoxycarbonyl)-2-phenyl, Dimethylaminoäthoxy-4-phenyl oder riorpholinoäthoxy-4—phenyl bedeutet.

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ft » I

K »VI

- 44 -

Arylaminopyrimidinverbindurigen.nacb Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ eichnet, dass Ar einen 3-Fluor -phenylrest bedeutet und

Pyrrolidinocarbonyl-4-pbenyl, Morpbolinocarbonyl-4-phenyl, Piperidinocarbonyl-4-phenyi, Aminocarbonyl-2-phenyl, Aminocarbonyl-4-phenyl, Äthoxycarbonyl-4~phenyl, Methoxycarbonyl-2-phenyl, [ (Dimethyl-2 ·, 2' -dioxolan-4' -yl)-methoxycarbonyl ] -2-phenyl,(Dihydroxy-2 ·, 3 '-propoxycarbonyl )-2-phenyl ^ydroa^y- carbonylmethyl-4-phenyl, Dimethylaminoäthoxy-4-phenyl, Piperidinoäthoxy-4-phenyl oder Morpholinoäthoxy-4-phenyl bedeutet«

6. Arylaminopyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar einen methylphenylrest bedeutet und

Pyrrolidinocarbonyl-4-phenyl, Horpholinocarbonyl-4-phenyl, Piperidinocarbonyl-4-phenyl, [ (Phenyl-4·-piperazin-1·- yl)-carbonyl ] -4-phenyl, Aminocarbonyl-2-phenyl, Aminocarbonyl-4-phenyl, Äthoxycarbonyl-4-phenyl, Methoxycarbonyl-2-phenyl, [(Dimethyl-2·,2 »-dioxolan-^·-yl)-methoxycarbonyl ] -2-phenyl ,(Dihydroxy-2',3' -propoxycarbonyl)-2-phenyl, Dimethylaminoäthoxy-4-phenyl, Pyrrolidinoäthoxy-4-phenyl oder Morpholinoäthoxy-4-phenyl bedeutet.

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ί ■

7· Arylami. nopyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet, dass Ar einen Methylendioxy-3 ,A-pbenylrest.und

Pyrrolidinocarbonyl-^-phenyl, Morpholinocarbonyl-4-

phenyl, Piperidinocarbonyl-^-phenyl, Aminocarbonyl-2-phenyl, Aminocarbonyl-4-phenyli A'thoxycarbonyl-^'-phenyl, Methoxycarbonyl.-2-phenyl, [(Dimethyl-2 ·,2 ·-dioxolaa-4'-yl)-methoxycarbonyl ] -2-phenyl ,(Dihydroxy 2 S 3' -propoxycarbonyl)-2-phenyl oder Morpholinoäthoxy-^—phenyl bedeutet.

8. Arylaminopyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet, dass Ar einen Irimethaxy-3,4-,5-phenylrest und .

Pyrrolidinocarbonyl-^-phenyl, Morpholinocarbonyl-4-phenyl, Piperidinocarbonyl-4-phenyl, [(Methyl-4'-piperazin-1 *-yl)-c ar bony 1J -4-phenyl, [(Phenyl-V-piperazin-1 ^yI)-CaTbOHyI]-4-phenyl, Aminocarbonyl-2-phenyl, Aminocarbonyl-4-phenyl, Äthoxycarbonyl-^-phenyl, Methoxycarbonyl-2-phenyl, [(Dimethyl-2· ,2^l-dioxolan-4-^l-yl)-methoxycarbonyl ] -2-ph.enyl, Dirne thylamino äthoxy-4-phenyl, Morpholinoäthoxy-4-phenyl, Dimethylaminoäthoxy-2-phenyl oder Morpholiiioäthoaqsr^-» phenyl bedeutet.

Arylaminopyrimidinverbindungen nach Anspruch "1, dadurch gekennz eichnet, dass Ar einen Methoxy-4-phenyl-, Methyl-4-phenyl- oder Dime thy lamino-4-phenylre st und

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einen Morpholinoäthoxy-4-phenylrest bedeutet.

10.Verfahren zur Herstellung von Arylaminopyrimidinverbindungen. nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeich net, daß man in Essigsäure und in Gegenwart von Salzsäure Aryl-2-chlor-4-methyl-6-pyrimidine der allgemeinen Formel II

(II)

in der

Ar einen Phenylrest oder einen mit ein oder mehreren Halogenatomen, einer Trif luormetbyl- oder Dioxymethylengruppe, einer, oder mehreren Metboxygruppen, einem Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einer Dirne thylaminogruppe substituierten Phenylrest bedeutet, mit Anilinverbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

kondensiert, in der R¹

eine Garboxamidgruppe der allgemeinen Formel

-C-N

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24A4A26

in der die Reste

R^ und Eg jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen . Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino- oder in N'-Stellung mit einem Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
einem Phenylrest substituierten Piperazinorest bilden,
oder

eine Aminoalkoxygruppe der allgemeinen Formel
- ο -

in der E, und E^ Akkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,einen Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest bilden, und η 1 bis £ bedeutet,

eine Alkoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel:

in der R,- einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder

einen Hydroxycarbonylmethylrest bedeutet,

um Verbindungen der allgemeinen Formel I¹ zu erhalten:

(I¹)

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lind wahlweise die Verbindungen der Formel I¹, in der R¹ eine Methoxycarbonylgruppe bedeutet, einer Umesterung mit Dimethyl-2,2-hydro:xymethyl-4-dioxolan-i,3 in Gegenwart van Natrium unterwirft, um eine Verbindung der Formel

-O- CH,

zu erbalten, die anschliessend in die Verbindung der Formel

C-O-

ClI - CH τ CIL

²I ' ²

OH

Ar -.

durch öffnung des Dioxolanringa unter der Wirkung von 2n Salzsämre umgewandelt werden kann.

11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und gegebenenfalls mindestens einem üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel.

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