DE2328384A1

DE2328384A1 - 5-aminomethyl- eckige klammer auf (5',6'e)oxazinoindole eckige klammer zu, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE2328384A1
Application number: DE2328384A
Authority: DE
Inventors: Claude Fauran; Gerard Huguet; Bernard Pourrias; Guy Raynaud; Michel Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1972-06-08
Filing date: 1973-06-04
Publication date: 1973-12-20
Also published as: JPS4948696A; ZA733477B; FR2187318A1; LU67671A1; GB1365668A; SU466683A3; AU5685973A; NL7308084A; US3883521A; BE799930A; SE385302B; CH567030A5; AU469259B2; CA982129A; FR2187318B1; ES415505A1

Description

Dip/.-!,:j. A. Grünecker Dr.-In_ä H K'nkeldey · 4. _Juni

Dr.-Ifig. W. Stockmair 8 München 22, Maximilians*. 43

P 6619

DELALiUTDE S.A.

32, r Ue Henri-Regnault - Courbevoie (Hauts-de-Seine), Frankreich

5-Aminomethyl-[(5',6'e)oxazinoindoie], Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung

Die Erfindung betrifft neue, in 3-Stellung substituierte 5-Amino· methyl-6-carbäthoxy-[(5^f,6^fe)oxazinoindole], ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben die allgemeine

Formel

309851/1176

in der bedeuten:
— N^T Ί einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe der durch eine

Isopropylaminocarbony!methyl-, Pyr ro lidihocar bony line thy I- oder Äthylacetat-Gruppe N'-substituierten Pyrrolidino-, Piperidino- und Piperazino-Reste und

R eine lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls eine Alkohol- oder tert.~Aminofunktion tragende Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Das einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der oben genannten neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 3-Stellung in geeigneter Weise substituiertes 2-Carbäthoxy-5-hydroxyindol der allgemeinen Formel

^ jTT COOC₂ H

II

303851/1176

mit zwei Mol Formaldehyd und 1 Mol eines primären Amins der allgemeinen Formel

R N H₂ III

worin die Reste - N^ '. und R die gleichen Bedeutungen wie in der obigen Formel I haben, umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der oben angegebenen Formel III können nach dem von M. Julia und J.Y. Lallemand in "CR. Acad. Sc. Paris", 267," 1506, beschriebenen Verfahren hergestellt werden, d.h. nach einem Verfahren, bei dem man in.einer ersten Stufe eine Aminomethylierung (Mannich-Reaktion) mit dem 5-Benzyloxy-2~äthoxycarbonylindol der Formel

COOC₂H₅

mit Formol und einem Amin der Formel

H- Nf" I V

worin - N ) die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel I hat, durchführt und dann in einer zweiten Stufe die dabei erhaltene Mannich-Base der Formel

309851/117 6

VI

debenzyliert.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert

Beispiel

In 60 ecm Alkohol löst man 7 ecm einer wässrigen 40%igen Formaldehydlösung und kühlt auf -10 C ab. Dann gibt man fortschreitend 4 g Isopropylamin, gelöst in 20 ecm Alkohol, zu. Anschließend führt man 16 g 3-(4^l-Isopropylaminocarbonylmethyl-l^I-piperaziri.omethyl)-2-carboäthoxy-5-hydroxy-indol ein. Anschließend bringt man die Mischung zum Rückfluß. Das ausgefallene Produkt wird nach dem Abkühlen abgesaugt, dann in Aceton umkristallisiert, F. 204 C, Ausbeute 43 %.

Elementaranalyse für ^C ₂₆ ^H39^N5°4 · ^^ΘΓ· ^{c 6}^,30 ^{H 8}»^{10 N} 14,42

gef. 64,20 8,19 14,53%

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.

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Tabelle I

Code-

—τ	.CH₂	2^Η5	Mole- Schmelz-	Aus
	• COOC		kular- punkt	beu
H		Summen-	gewicht (⁰C)	te
		formel

Elementaranalyse

ber.

gef.

C H

28 N,

^C6^H11 _ru ^C22^H35^N3°3 ⁴²⁵'^{55 192} CCH?. ^C22^H31^N3°3 ³⁸⁵'^{49 159}

^>C2^H5

^C21^H29^N3°3 ³⁷¹>^{46 164} 70,56 8,29 9,88 70,40 8,2110,07 68,54 8,1110,90 68,35 8,35 11,06 67,90 7,8711,31 67,74 8,13

7^.189 /J

74190

71206

^C2^H5

_m ^C2O^H27^N3°3 ³⁵⁷'⁴⁴

^CH^{3 C}21^H29^N3°3 ³⁷¹'⁴⁶ CH₂-CH=CH₂ C₂₁H₂₇N₃O₃ 369,45 '

^C6^H11

^C24^H33^N3°3

31 67,20 7,6131,76 67,22 7,5811^89

63 67,90 7,87 11,31 67,88 7,9711,47

142. 47 68,27 7,37 11,37 6830 7,46 11,52

.67 70,04 8,0810,21 70,29 8/30 10,35

71543 N

9H3

-(CH₂)N- C₂₉H₄₆N₆O₄,542,70 210 49 64,18 8^4 15^9 64^8 8,67 15,63

CH₉CONHCH
■ ' CH,

71506
71519

"^C6^H11

C₂₉H₄₃N₅O₄-525,67 233 C^Ho₇NeO₇, 483,59 205 66,26 8,2513,32 66,46 8,13 13,32 64,57 7,7114/h8 6439 7,76 14,44

fsj OO CaJ OO

Fortsetzung von Tabelle I

Code- NC ' Nr.

,N

71237

71534

£ CH₂CO-N

» 71542

71529

-CH

-CH,

CH.

■^C6^H11 Summen- Mole- Schmelz- Aus- Elementaranalyse
formel kular- punkt -beu- ber. (%) gef. (%)

gewicht (⁰C)

te

/o

H N

C₂₇H₃₉N₅O₄ 497,62 188 40 65,16 7,90 14,07 65,13 7,85 13,96

(CH₂)₂N- C₃₀H₄₅N₆O₄ 554,71 188 47 64,95 8,36 15,15 64,80 8,4'l 15,06

C₃₀H₄₃N₅O₄ 537,68 200 62 67,01 8,06 13,03 66,81 8,03 12,93

C₇₇H^₇NcO₇ 495,60 170 46 65,43 7,53 14,13 65,41 7,68 13,98

β» 71236

-ch;

CH₃.

C₂₅H₃₆N₄O₅ 472,57 169 55 63,54 7,68 11,86 63,57 7,54 11,81

71541 ^_^ -(CH₂)₂N(C₂H₅)₂ C₂₈H₄₃N₅O₅ 529,66 ⁷¹⁵¹¹ ?\_/ -^C6^H11 ^C28^H40^N4°5 CH₂COOC₂H₅

71512 71554

-CH₂-CH=CH₂ ^C25^H34^N4°5 ⁴⁷⁰»⁵⁵ C₂4^H34^N4°6 ⁴⁷⁴»⁵⁴

-(CH₂)₂OH

117 42 63,49 8,18 13,22 63,62 8,20 13,05

150 38 65,60 7,87 10,73 65,80 8,05 10,78

153 53 63,81 7,28 11,91 63,62 7,35 11,71

143 31 60,74 7,22 11,81 60,57 7,28 11,64

Die erf indungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen Formel I wurden anhand von Versuchstieren getestet und dabei zeigte sich,-daß sie vorteilhafte anaigetische, antiinf larnmatorische, hypotensive, antihypertensive, vasodilatorische, respiratorisch-analeptische, sedative, ant!convulsive, anxioIytische, bronchodilatorische, spasmolytische und diuretische Eigenschaften aufweisen.

1· Analgetische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind, wenn sie einer Maus oral verabreicht werden, in der Lage, die Anzahl der als Folge der intraperitonealen Injektion von Essigsäure auftretenden Schmerzstrekkungen herabzusetzen. So wurden beispielsweise mit verschiedenen Verbindungen der Formel I die in der folgenden Tabelle II angegebenen Ergebnisse erhalten:

	Tabelle II	Verminderung der An
Code-Nr. der geteste	Verabreichte Dosis	zahl der Schttierz-
ten Verbindung ■■	(mg/kg/p. ο. )	streckung^en (%)
		70
7127	100	75
7128	100	75
7188	100	70
71188	50	60
71189	100	60
71190	50	60
71206	50	70
71234	100	70
71236	25	45
71237	100	80
71512	30	65
71529	100	35
71541	100	55
71554	100

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- 8 2. Antiinflammatorische Eigenschaften

Diese Eigenschaften äußern sich in einer Verkleinerung eines durch subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carragenin, bei einer Ratte hervorgerufenen lokalen Ödems als Folge der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel So wurden beispielsweise mit verschiedenen Verbindungen der For-'mel I die in der folgenden Tabelle III angegebenen Ergebnisse erhalten?

	Tabelle III	3. Hypotensive Eigenschaften	Verkleinerung des subkutanen Ödems (%)
Code-Nr. der ge testeten Verbindung	Verabreichte Dosis (mg/kg/p.o.)		30
7128	100	45
71236	20	70
71512	12,5	40
71519	100	60
71554	100

Wenn die Verbindungen der Formel I einer Ratte intravenös verabreicht werden, führen sie zu einer Senkung des Arterienblutdruckes. So wurden beispielsweise mit verschiedenen Verbindungen der Formel I die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Ergebnisse erhalten.

3OtSSI/1176

	1	Herabsetzung des Arterienblut druckes (%)	Dauer der Wirkung (Minuten)
Tabelle IV	1	C^ 45	40
Code-Nr. der ge- Verabreichte Dosis* testeten Ver- (mg/kg/i.v.) bindung	1	C* 20	'. 15 .
7127	1	CZ 65	30
7128	1	·". ^ 50 " '	30
71188	2	2*30	30
71189	4* Antihypertensive Eigenschaften	~65	40
71236
71519

Die Verbindungen der Formel I sind, wenn sie einer Ratte mit " hohem Blutdruck oral verabreicht werden, in der Lage, den systolischen Arterienblutdruclc zu senken. So wurden beispielsweise durch Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I die in der folgenden Tabelle V zusammengefaßten Ergebnisse erhalten.

Tabelle V

Code-Nr. der getesteten Verbindung

71189 71234 71506 71519

Verabreichte Dosis	Prozentsatz der
(mg/kg/p.o.)	Tiere, deren Arte
	rienblutdruck auf
	den Normaldruck zu
	rückgeführt wurde
100	70
200	35
150	35
200	50

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5· Vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage, die Durchflußmenge durch die Coronargefäße eines isolierten Meerschweinchenherzens zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. So wurden beispielsweise mit verschiedenen Verbindungen der Formel I die in der folgenden Tabelle VI angegebenen Ergebnisse erhalten. ^:

Tabelle.-VI

Code-Nr. der geteste ten ·Verbindung	In die Perfusionsflüs sigkeit eingeführte. Dosis (yUg/ml/Min.)	Erhöhung der Durch flußmenge durch das isolierte Herz (%)
71190	1	35
71206	1	75
71234	1	80
71506	2,5	60
71511	2,5	35.
71512	0,5	. 40
	6. Respiratorisch-analeptische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind, wenn sie einem anaesthesierten Meerschweinchen intravenös oder intraduodenal verabreicht werden, in der Lage, der durch Morphin hervorgerufenen respiratorischen Depression entgegenzuwirken. So wurden beispielsweise mit verschiedenen Verbindungen der Formel I die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Ergebnisse erhalten.

309151/1178

- Ii -

Tabelle VII

Code-Nr. der getesteten Verabreichte Dosis Verbindung ■ - -

71188 71190 71234 71534 71554

2,5 mg/kg/i.v.

5 mg/kg/i.v. 10 mg/kg/i.v. . 5 mg/kg/i.v.

2 mg/kg/i.v. 100 mg/kg/i.d.

Erhöhung der Atmungsfrequenz (%)

50 40 80 50 100 25

Außerdem sei darauf hingewiesen, daß durch Verabreichung der Verbindung Code-Nr. 71554 in einer Dosis von 100 mg/kg/i.d. an ein anaesthesiertes Meerschweinchen eine Erhöhung der Amplitude der Atmungsbewegungen von 45 % bewirkt wurde.

7. Sedative Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I setzen, wenn sie einer Maus oral verabreicht werden, die Anzahl der Ausflüge in einem Fluchtkäfig herab. So .führte beispielsweise die Verabreichung der Verbindungen Code-Nr. 7127 und 71541 in einer Dosis von jeweils 100 mg/kg/p.o. zu einer Verminderung der Anzahl der Ausflüge . in · einem Fluchtkäfig von 35 bzw. 30 %.

8. Antikonvulsive und anxiolytische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I haben die Eigenschaft, daß sie bei oraler Verabreichung die bei einer Maus durch Verabreichung von Cardiazol hervorgerufene Mortalität verringern. So wurden beispielsweise durch Verabreichung der Verbindungen Code-Nr. 7127 und 71542 in-einer Dosis von jeweils 100 mg/kg/p.o. eine Schutzwirkung gegenüber der auf Cardiazol zurückzuführenden Let.alität von 40% erzielt.

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9. Bronchiendilatorische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I intravenös verabreicht werden, sind sie in der Lage, der ,bei einem Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen Bronchienkonstriktion, die nach der Methode von Konzett bewertet wurde, entgegenzuwirken. So wurden beispielsweise mit verschiedenen Verbindungen der Formel' I die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Ergebnisse erhalten.

Tabelle VIII

Code-Nr. der getesteten Verabreichte Dosis Inhibierung der Verbindung (ug/kg/i.v.) Bronchienkonstriktion

^Γ O)

71188 500 100

71206 ' 2,5 50

10. Spasmolytische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I in das Überlebensmilieu (milieu de survie) eingeführt werden, sind sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. Diese Aktivität wurde bewertet unter Heranziehung von Papaverin als Vergleichssubstanz. Die Aktivität der Verbindungen Code-Nr. 71190, 71534 und 71541 entsprach beispielsweise dem 1/2-fachen, 1/3-fachen bzw. dem 1/2-fachen derjenigen von Papaverin.

11. Diuretische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml'einer isotonischen Natriumchloridlösung auf 25 g Körpergewicht oral verabreicht werden, sind sie in der Lage, die Menge

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des abgegebenen Urinvolumens, das innerhalb von vier Stunden nach der Verabreichung gemessen wurde, gegenüber Vergleichstieren zu
erhöhen. So wurden mit verschiedenen Verbindungen der Formel I
bei spiel sx^ei se die in der folgenden Tabelle IX angegebenen Ergebnisse erhalten.

Tabelle IX ·

Code-Nr. der getesteten Verbindung	Verabreichte Dosis (mg/kg/p.ο.)	Erhöhung der Urin- abscheidung (%)
7127	20	50
7188	.50	17
71189	20	50

Aus den oben angegebenen Dosen und den in der folgenden Tabelle X angegebenen Ergebnissen geht hervor, daß der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreichend groß war, um eine therapeutische Verwendung der Verbindungen der
Formel I zu erlauben.

Tabelle X

Code-Nr. der getesteten Verbindung

7127

7128

7188

71188 71189 71190 71206 71234 71236

Verabreichte Dosis (mg/kg/p.o.)	Mortalität (%)
900	^ 50
1700	~ so
800	CZ 50
800	CZ 50
1100	^ 50
650	CZ 50
560	C^50
2000	CZ 50
350	~50

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Fortsetzung von Tabelle X

Code-Nr. der getesteten Verbindung	Verabreichte Dosis (mg/kg/p.o.)	Mortalität (%)
71237	2000	0
71506	1200	CZ 50
71511	2000	0
71512	300	C=L 50
71519	1800	Cr: 50
71529	2000	0
71534	1600	Cl 50
71541	1000	~ 50
71542	2000	0
71554	850	^.50

Die erfindungsgeraäßen Verbindungen der Formel I sind indiziert bei.der Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, von antiinflammatorischen Schmerzen, Hyp ertensionen, Kreislaufinsuffizienzen, respiratorischen Insuffizienzen, Angstzuständen, Eingeweidespasmen, Asthma und Ödemen.

Sie werden pral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die bis 400 mg der aktiven Verbindung enthalten (1 bis 5 mal am Tag.)» und rektal in Form von Suppositorien, die 25 bis 250 mg der aktiven Verbindung enthalten (1 bis 2 mal am Tag) verabreicht.

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Claims

Patentansprüche

in der bedeuten:

einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe der durch eine Isopropylaminocarbonylmethyl-, Pyrrolidinocarbonyl· methyl-oder Äthylacetat·= Gruppe, N-substituierten Pyrrolidino-, Piperidino- und Hperazino-Reste und

eine lineare, verzweigte oder zyklische, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls eine Alkohol- oder tertiäre Aminfunktion tragende Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. in der allgemeinen Formel I -N·^. ,' einen^ Piperidinorest bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I -N. · einen Pyrrolidinorest bedeutet.

, Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß in der allgemeinen Formel I ' N ^^ ', einen substituierten Piperazinorest aex Formel bedeuteti

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\_y- ²

- CO -NH-

-CH

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I NC^ \ einen substituierten Piperazinorest der Formel bedeutet:

- CH₂ - CO - R

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I NC^" * einen substituierten Piperazinorest _sder.Formel bedeutet:

-O

- CH₂ - COOC₂H₅

7. Verbindungen nach'mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I H einen Äthyl-, Isopropyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet.

8. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R einen Diäthylaminoäthyl- oder 8-Hydroxyäthylrest bedeutet#

9. Verfahren zur Hersteilung der 5-Aminomethyl-[(5*,6*e)oxa2inoindole] der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch ge-

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kennzeichnet, daß man ein in 3-Stellung in geeigneter Weise substituiertes 2-Carbäthoxy-5-hydroxyindo1 der allgemeinen Formel

(II)

mit 2 Mol Formaldehyd und 1 Mol eines primäres Amins der allgemeinen Formel

R N H₂ . (III)

worin -N^ V-- und R dig in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

besitzen, umsetzt.

10. Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, von inflammatorischen Schmerzen, Hypertensionen, Kreis.laufInsuffizienzen, respiratorischen Insuffizienzen j Angstzuständen _t Eingeweidespasmen, Asthma und Ödemen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein 5-Aminomethyl-[(5^f,6*e)oxazinoindoT] nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.

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