DE2508045C2 - Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2508045C2 DE2508045A DE2508045A DE2508045C2 DE 2508045 C2 DE2508045 C2 DE 2508045C2 DE 2508045 A DE2508045 A DE 2508045A DE 2508045 A DE2508045 A DE 2508045A DE 2508045 C2 DE2508045 C2 DE 2508045C2
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Description

COB
-OCH3
in der B ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine ein reaktives Carbonsäurederivat bildende organische Gruppe bedeutet und X, Y und Z wie oben definiert sind, mit N-Benzyl-2-aminomethyl-pyrrolidon oder einem reaktiven Derivat desselben umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus den Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. In der Ausgangsverbindung (U) schließt der organische Rest B diejenigen Gruppen ein, die reaktive Säurederivate bilden können. Diese können Carboxylester, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylester, reaktive Säureester, z. B. Cyanmethyl- oder Methoxymethylester, N-Hydroxyimidester oder substituierte oder unsubstituierte aromatische Ester; Säurehydrazide; Säureazide; symmetrische Anhydride; gemischte Anhydride, gebildet zum Beispiel mit niedrigen Alkylhalogenformiaten; Azolide, z. B. Triazolide, Tetrazolide oder !oidazolide und
so Säureisocyanate sein.
Als reaktive Derivate des N-Benzyl-2-Aminomethylpyrrolidons können die folgenden verwendet werden: Reaktionsprodukte der Amine mit Phosphorchloriden, Phosphoroxychlond, Dialkyl-, Diaryl- oder o-Phenylenchlorphosphiten. Alkyl- oder Aryldichlorphosphiten oder Isothiocyanate des Amins. Die oben genannten reaktiven Derivate können mit der Carbonsäure (II) in situ oder nach vorheriger Isolation umgesetzt werden.
Es ist auch möglich, die freie Säure (II) und N-Benzyl-2-Aminomethylpyrrolidon in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Siliciumtetrachlorid, Phosphorsäureanhydrid oder einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid umzusetzen.
Die Amidierungsreaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel verwendbare Systeme, die in bezug auf die Amidierungsreaktion inert sind, können zum Beispiel Alkohole, Polyolc. Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform oder Diäthylenglykoldimethyläther genannt werden. Es ist auch möglich, als Lösungsmittel einen Überschuß des als Ausgangsmaterial verwendeten Amins zu verwenden. Es kann vorteilhaft sein, die Reaktionsmischung während der Amidierung zu erwärmen, z. B. bis zum Siedepunkt der oben genannten Lösungsmittel.
Die Benzamide der Erfindung können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verwendbaren Mineral- oder organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure. Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansulfonsäure unter Bildung der Säureadditionssalze umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante therapeutische Eigenschaften, insbesondere als
Antiemetika, Antiulcus-Mittel sowie Mittel zur Beeinflussung des zentralen Nervensystems. Ihre niedrige Toxizität ist mit ihrer Verwendung in der Humantherapie vereinbar, ohne daß dabei die Gefahr von Nebenerscheinungen besteht-
In den folgenden Tabellen 1 und 2 sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengefaßt wobei als Vergleichsverbindung das unter dem internationalen Freinamen Sulpirid bekannte, strukturell verwandte Benzamid verwendet wurde. Wie sich aus den Versuchsergebnissen ergibt, zeigen die Benzamide der Erfindung gegenüber Sulpirid überlegene Wirkungen auf das zentrale Nervensystem bei zum Teil geringeren Nebenwirkungen.
Tabelle 1
Verbindung gemäß Beispiel
DL50LV. (mg/kg)
DL50S-C (mg/kg)
DE50SC (mg/kg) (antiemetisch)1)
1,4 54 18b 0.00083
2 67,8-68,6 270 0,0018
3 553-583 0% bei 222 mg/kg 0,012
5 90—96,8 564—570 0,0062
7 92—1OU . 350-360 0,004
Sulpirid 44 372 0,0035
') MedExp.6,320-326(1962)
Tabelle 2
Verbindung Antiulcus-Wirkung Antiulcus-Wirkung Janssen-Test ]anssen-Test
gemäß (Serotonin)1) (Polymyxin)2) (Apomorphin)3) (Amphetamin)3)
Beispiel DE50. mg/kg DEjo, mg/kg DE50, mg/kg DE50, mg/kg
(S-C) (S-C.) (S.C) (S.C.)
1 126
2 74
3 110
5
7
Sulpirid
59,1
80
14,6-15
0% bei
100 mg/kg
0,72
0,92
435
0% bei
Iöö mg/kg
') Helv.Phys.Chim.Acta 15,C83-84(1957) 2) Biologie et Gastroenterologie 1969,117 — 126 J) Arzneimittetforschung 11.932-938(1961)
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
N-ir-Benzylpyrrolidinyl^'-methylJ^-methoxy-S-äthylsulfonyl-benzarnid-hydrochlorid
2160 ml Methyläthylketon und 400 g N-BenzyI-2-aminomethyl-pyrrolidon werden in ein 6 Liter Reaktionsgefäß mit mechanischem Rührer und Thermometer gegeben. Dann werden 540 g 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoylchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur bei etwa 15 bis 20° C hält. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit wenig eiskaltem Methyläthylketon gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 850 g Produkt. Die Substanz wird in 4250 ml 95%igem Isopropanol gelöst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 700 g N-(l'-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-hydrochlorid (Ausbeute: 75,5%; Schmelzpunkt: 170° C).
Beispiel 2
N-O'-Benzylpyrrolidinyl^'-methyl^-methoxy-S-methylsulfonylbenzamid-hydrochlorid
In ein 10-Liter Reaktionsgefäß mit mechanischem Rührer und Thermometer werden 3 Liter Methyläthylketon und 431 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidon und anschließend, wobei man die Temperatur bei etwa 15 bis 20°C hält, 555 g 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid gegeben.
Das Rühren des Reaktionsgemischs wird zwei Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit eiskaltem Methyläthylketon behandelt sowie anschließend bei 50°C getrocknet. Man erhält 935 g Produkt.
Die Reinigung dieser Substanz wird durch Umwandlung des gebildeten Hydrochlorids unter Behandlung mit
10
15
20
25
30
40
45
50
55
60
65
■ Ammoniak, in die Base, gefolgt von einer Salzbildung dieser Base mitteis e;ner Säure, durchgeführt. Die Salzbil-
£i dung wird nach dem Lösen der Base in 3 Liter Äthanol mit äthanolischer Salzsäure durchgeführt
y Das gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und bei 500C getrocknet Man
'■'■ erhält 825 g N-il'-BenzylpyrroIidinyl^'-methylJ-methoxy-S-methyl-sulfonylbenzamid-hydrochlorid (Ausbeute:
84,3%; Schmelzpunkt: 153- 156°C).
Beispiel 3
' N-(r-BenzyIpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4-anii:no-5-sulfamoyl-benzamid-phosphat
500 g 2-Methoxy-4-amino-5-suIfamoyl-benzoesäuremethylester, 510 ml Wasser und 547 g 1 -BenzyI-2-aminomethylpyrrolidin werden in einen 4-Liter Rundkolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. Nach der Eingabe wird die Mischung 20 Stunden lang auf 90 bis 95" C erwärmt Der nach dem Kühlen abgesetzte Feststoff wird drei mal mit 700 ml Methylenchlorid extrahiert
■,."■: 15 Die Extraktionslösungsmittel werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter verminder tem Druck eingedampft
■ Die erhaltene Substanz (450 g) wird in 1350 ml Wasser bei dessen Siedetemperatur gelöst und 250 ml 85%ige
- Phosphorsäure werden zugegeben (pH-Wert 1). Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle werden erneut in
-. ;■ 1350 ml Wasser bei dessen Siedetemperatur gelöst Dann werden 40 g Aktivkohle zugegeben. Nach nitration in
[I 20 der Wärme und Kühlung der erhaltenen Lösung werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewa-
|S sehen und in einem Trockenofen bei 500C getrocknet Man erhält 380 g N-(r-Beii£„vlpyrrolidinyl-2'-me-
|;:| thyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulfamoyl-s-enzamid-phosphat (Schmelzpunkt: 184— 186° C).
Beispiel 4
N-(r-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-hydrochlorid
73 g 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure, 200 ml Tetrahydrofuran und 73 g Carbonyldiimidazol werden in einen Rundkolben mit Rührer und Rückflußkühier gegeben. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und fügt dann 9,2 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidon hinzu. Man setzt das Rühren des Gemisches bei Umgebungstemperatur fort und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wird in Salzsäure gelöst Die hydrierte Lösung wird mit Natriumhydroxid behandelt, bis ein pH-Wert von 12 bis 13 erreicht ist Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wird getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft
Das erhaltene Benzamid wird dann in sein Hydrochlorid überführt, indem man es in Äthanol löst und mit äthanolischer Salzsäure behandelt
Nach Behandlung in üblicher Weise (Filtration, Waschen, Trocknen in einem Trockenofen) erhält man 8,5 g N-(1'-BenzylpyrroIidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonyl-benzamid-hydrochlorid (Ausbeute: 63%; Schmelzpunkt: 170° C).
Beispiel 5
N-(r-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzam'd
220 g 2-Meihoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesäure, 217 ml Wasser und 85,5 g TriäthyJamin werden in einen 3-Liter-Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf etwa 5O0C erwärmt, bis die Auflösung eintritt. Man setzt 520 ml Aceton dem Gemisch zu und kühlt die erhaltene Lösung auf 00C. Danach werden 92 g Chlorameisensäureäthylester bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C tropfenweise zugesetzt. Das Rühren des Gemisches wird 1,5 Stunden lang bei 0 bis 5° C fortgesetzt. Dann
so werden 92 g 1 -Beiizyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben.
Nachdem die Temperatur auf Umgebungstemperatur angestiegen ist, wird das Gemisch noch zwei Stunden lang gerührt.
Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand wird in 2 Liter Wasser erneut gelöst. Das Gemisch wird durch Zugabe von 15 ml 20%igem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base ausgefällt. Die Substanz wird durch Phosphatbildung durch Zugabe von 85%iger Phosphorsäure, gefolgt vom Ausfällen der Base mit 20%igem Ammoniak, gereinigt. Man erhält 228 g N-(l'-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid (Ausbeute: 62%; Schmelzpunkt: 88—92CC).
Beispiel 6
N-fr-Benzylpyrrolidinyl^'-methyl^^-dimcthoxy-S-sulfamoylbenzarnid-hydrochlorid
Ein Liter Aceton und 200 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin werden in einen 4-Litcr-Rundkolbcn mit mechanischem Rührer und Thermometer gegeben. Die Mischung wird auf 0°C gekühlt. Dann werden 280 g 2,3-Dimethovy-5-sulfamoylbenzoylchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb von 1O0C hält. Das Gemisch wird dann vier Stunden lang weiter gerührt. Der gebildete Niederschlag wird getrocknet, auf einem Filter gewaschen und bei 500C getrocknet. Die Reinigung der gebildeten Substanz wird durch Auflösung in 600 ml Dimethylformamid bei Siedetemperatur bewirkt. Nach Filtration der Lösung und
Abkühlung werden die erhaltenen Kristalle filtriert, gewaschen und dann bei 60"C getrocknet. Man erhält 190 g N-P'-Bcn/.ylpyrrolidinyl^'-methylJ^-dimethoxy-S-sulfamoylbenzamid (Ausbeute: 38.5%; Schmelzpunkt: 208-209"C). ,
Be ispiel 7 S1
N-(I '-Benzylpyrrolidinyl-2'-rnethyl)-2,3-dimethoxy-5-rnethylsulfamoy !benzamid
In einen 2-Liter-Rundkolben werden 500 g Äthylenglykol gegeben, in dem 124 g 2,3-Dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesäure-methylester bei 50°C gelöst wurden. 98 g 1 -Benzyl-2-amino-methylpyrrolidin werden zügegeben. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur von 500C gehalten, bis eine Versuchsprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich ist. Nach Verdünnung des Reaktionsgemischs mit 2 Liter Wasser und anschließendem Ansäuern mit 70 ml konzentrierter Salzsäure wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Base wird mit 20%igem Ammoniak ausgefällt. ·
Die bei der Zugabe von wenig Äther gebildete Substanz wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beider Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man 127 g N-(r-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2,3-dime- !
thoxy-5-methyl-sulfamoylbenzamid (Ausbeute: 84,5%, Schmelzpunkt: 121 — 122° C).
Beispiel 8
20 ~) N-(r-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-methylsulfamoylbenzamid ..·:<
238 g 2-Methoxy-5·methylsulfaπloylbenzoesäureäthylester, 78,5 g Wasser und 198 g 1 -Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin werden in einen I-Liter-Rundkolben mit Rückflußkühler gegeben. Die erhaltene Suspension wird auf etwa 900C erwärmt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich ist. Das Gemisch wird dann mit 1530 m! Wasser behandelt und mittels konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert und anschließend mittels 20%igem Ammoniak alkalisch gemacht. Die bei Zugabe von wenig Äther gebildete Festsubstanz wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 450C getrocknet.
Beim Umkristallisieren der Base aus siedendem absoluten Alkohol erhält man 211 g N-(1'-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (Ausbeute: 58,5%; Schmelzpunkt: 117—1180C).
Beispiel 9
N-(1'-Benzyl-2'-pyrroiidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid-hydrochlorid
571 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäureäthylester und 1320 ml Glyko! werden in einen 4-Liter-Rundkolben gegeben. Die Temperatur des Gemischs wird auf 700C gebracht. Dann werden 420 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrroüdin zugegeben. Man hält das Gemisch vier Stunden lang bei 120°C. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Substanz in Wasser suspendiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer Lösung von 300 ml 36%iger Salzsäure in 5 Liter Wasser behandelt, wobei man das Gemisch zwei Stunden lang rührt.
Das gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Trockenofen bei 5O0C getrocknet. Man erhält 900 g N-(r-BenzyI-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid-hydrochlorid(Ausbeute:93%;Schmelzpunkt:232-235°C).

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. N-(I '-BenzyIpyrroiidinyI-2'-methyl)-2-inethoxybenzainide der allgemeinen Formel I
    CO-NH-CH2-I^nJ
    OCH, kcH,
    in der
    X ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
    Y ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und
    Z die Sulfamoyl-, Methylsulfamoyl- oder die Methyl- oder Äthylsulfonylgruppe bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von N-(r-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxybenzamiden nach Anspruch !, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE2508045A 1974-03-05 1975-02-25 Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel Expired DE2508045C2 (de)

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