FI58494C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli) bentsamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli) bentsamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI58494C FI58494C FI750619A FI750619A FI58494C FI 58494 C FI58494 C FI 58494C FI 750619 A FI750619 A FI 750619A FI 750619 A FI750619 A FI 750619A FI 58494 C FI58494 C FI 58494C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- ylmethyl
- formula
- benzylpyrrolidin
- methoxy
- Prior art date
Links
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title claims description 9
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- OEYAFMGVIFWPQI-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CC=CC=C1 OEYAFMGVIFWPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOCBFJIISELCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1OC TZOCBFJIISELCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTESRBRETLGRSB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-sulfamoylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1N PTESRBRETLGRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFGFTLCCWRMTI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O RCFGFTLCCWRMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFYWQQYIJTQQV-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C(C(O)=O)=C1 NBFYWQQYIJTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFGGUVBFJQNQQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C(C(Cl)=O)=C1 GSFGGUVBFJQNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKYWGDDWIUILS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-5-(methylsulfamoyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1OC IVKYWGDDWIUILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSFLXDMGBSJKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC ZQSFLXDMGBSJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCCC1 VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003987 resole Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- JOMQIRBLMOXBAZ-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl benzoate Chemical compound NS(=O)(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 JOMQIRBLMOXBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- NMEHNETUFHBYEG-IHKSMFQHSA-N tttn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 NMEHNETUFHBYEG-IHKSMFQHSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Tftl /iixKWWLUTUSjULKAlSU C Q Λ Q A
Ma l»j C*1) utlAocningsskrift 5 o 4 9 4 C (45) - -- -011 xy..];;?·,: ’:) cc -.:31 ^ ^ (51) K».lk?/lM.a^ C 07 D 207/09 SUOMI—FINLAND (21) ?««tttn»Ktww-Pwoowakwim 750619 (22) H«k«mltpi)vl—AnaMuilngadtf 0L.03.75 (23) Alkupllvt—eiMchttidag 0L.03.75 (41) Tvlhit (utklMlttl — MMt effanclls 06.09.75
Pafnttt- )» fkltfritollltu» (44) NlhtivUrtpenon Ja kutiLhilkalaun pvm. - „
Patent· och r*fifterat]rr«lMn Anaekan Uthfd och utl.*kr»fUn pubUcwrad 31· 10. Ö0 (32)(33)(31) fyydttty aeidlwn — ItglH priortut 05 · 03 · 7^ 07.02.75 Ranska-Frankrike(FR) 7L/7535, 75/3799 (71) Societe d'fitudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-France, boulevard de Latour-Maubourg, L6, 753L0 Paris Cedex 07, Ranska-Frankrike ( FR ) (72) Gerard Bulteau, Paris, Jacques Acher, Itteville, Jean-Claude Monier, Lardy, Ranska-Frankrike(FR) (7M Oy Kolster Ab (5L) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(l'-bentsyylipyrro-lidin-2'-yylimetyyli)bentsamidien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya, terapeutiskt användbara N-(l*-bensylpyrrolidin-2'-yl-metyl)bensamider
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on I—r* C0-NH-CH I J , , j K 1 — 0A CH2 -/ \ -X \=/ Ϊ jossa A on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, X on vetyatomi tai 1-5 hiili-atomia sisältävä alkoksiryhmä, Y on vetyatomi tai aminoryhmä ja Z on halogeeni-atomi, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyliryhmä, sulfamoyyliryhmä tai 2 58494 alkyylisulfamoyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-5 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, kvaternääristen ammonium-suolojen sekä D- ja L-isomeerien valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on
COB
Y
jossa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on halogeeniatomi tai hydroksi-, alkoksi-, imidatsolyyli- tai karbalkoksioksiryhmä, saatetaan reagoimaan D-, L- tai raseemisen amiinin kanssa, jonka kaava on >y-c"2—J (III)
*v-C
tai, kun B kaavassa (II) on hydroksi, kaavan (lii) mukaisen amiinin ja fosfori-trikloridin välisen reaktiotuotteen kanssa, ja että rasemaatti haluttaessa resol-voidaan isomeereiksi, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.
Amiinin (III) reaktiokykyinen johdannainen voi reagoida hapon (il) kanssa sellaisenaan tai ensin eristettynä.
Myös on mahdollista suorittaa vapaan hapon ja vapaan amiinin välinen reaktio kondensoivan aineen kuten silikonitetrakloridin, fosforihappokloridin tai jonkun karbodi-imidin kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Keksinnön mukainen amidoimisreaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Liuottimena käytettyjä systeemejä, jotka ovat amidoi-misreaktioon nähden inerttejä, ovat esimerkiksi alkoholit, polyolit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi, dietyleeniglykolidimetyylieetteri. On myös mahdollista käyttää liuottimena lähtöaineena käytettyä amiinia ylimäärin. Saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta amindoimisreaktion kuluessa, esimerkiksi yllä mainittujen liuottimien kiehumispisteeseen.
3 58494
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste voidaan tarvittaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttävien mineraali- tai orgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, oksaalihapon, etikka-hapon, viinihapon, sitruunahapon tai metaanisulfonihapon kanssa happoadditio-suolaksi.
Saatu yhdiste voidaan myös tarvittaessa muuttaa alkyylisulfaattien tai -halogenidien kanssa kvatemääriseksi ammoniumsuolaksi.
Keksinnön mukaisilla bentsamideilla on kiinnostavia terapeuttisia ominaisuuksia erikoisesti oksennuksen ja haavautumisen vastaisina aineina ja keskushermostoon vaikuttavina aineina. Niiden matala myrkyllisyysaste mahdollistaa niiden käytön ihmisiin kohdistuvassa terapiassa ilman sivuvaikutusten aiheutumis-vaaraa.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden apomorfiinilla aiheutetun oksennuksen vastaista aktiviteettia ja polymyksiinillä aiheutetun haavautumisen vastaista aktiviteettia verrattiin sellaisten FI-hakemuksesta Uo/65 tunnettujen bentsamidien vastaavaan aktiviteettiin, joiden bentseenirunko on substituoitu samalla tavoin kuin uudet yhdisteet. Tutkitut yhdisteet olivat: N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-bentsamidi (yhdiste A) N-(1'-metyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5~metyylisulfonyyli-bentsamidi (yhdiste A') N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-l+-amino-5-sulfamoyyli-bentsamidi (yhdiste B) N-(1’-metyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-sulfamoyyli-bentsamidi (yhdiste B') N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-metyyli-sulfamoyyli-bentsamidi (yhdiste C) N-(1 '-metyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5~metyylisulfa-moyylibentsamidi (yhdiste C) N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-klooribents-amidi (yhdiste D) N-(1'-butyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-klooribents-amidi (yhdiste D')
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
11 58494
Yhdiste Oksennuksen vastainen Haavautumisen vastainen aktiviteetti aktiviteetti A DE50 S.C. = 1,8 pg/kg DE^q S.C. = 83 mg/kg A' DE5Q S.C. = 4,5 pg/kg DE Q S.C. = 153 mg/kg B DE^q S.C. = 12 pg/kg DE^q S.C. = 59,1 mg/kg B' DE Q ®,c* ~ 2U pg/kg Suojavaikutus 36 # annoksella 100 mg/kg C DE50 S.C. = 6,2 pg/kg C DE50 S.C. = 7 pg/kg D DE50 S.C. =2,5 pg/kg D' de5Q S.C. = 6,5 yug/kg S.C. = subkutaaninen lääkeajnto
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 N-(1'-bentsyy lipyrrolidin-2'-yyli-metyyli)-2-metoksi-5_etyylisulfonyyli-bent s ami d i hy dr ok lori di 2160 ml metyylietyyliketonia ja 400 g N-bentsyyli-2-aminometyylipyrroli-diinia pantiin 6 litran mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun reaktioastiaan. Sitten lisättiin 540 g 2-metoksi-5-etyylisulfonyylibentsoyyli-kloridia, lämpötila pidettiin välillä 15_20°C. Seoksen sekoittamista jatkettiin 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostuneet kiteet kuivattiin, pestiin pienellä määrällä jääkylmää metyylietyyliketonia ja kuivattiin 50°C:ssa. Saatiin 850 g tuotetta. Tämä aine liuotettiin 4250 ml:aan 95-#:ista isopropanolia. Suodatuksen jälkeen liuos jäähdytettiin. Muodostuneet kiteet kuivattiin, pestiin ja kuivattiin. Saatiin 700 g N-(1 '-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5~ etyylisulfonyylibentsamidihydrokloridia (saanto: 75,5 %, sp. 170°C).
Esimerkki 2 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-bentsamidihydrokloridi 5 58494 10 litran mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun reak-tioastiaan pantiin 3 litraa metyylietyyliketonia ja U31 g N-bentsyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia ja sitten lisättiin 555 g 2-metoksi-5-metyyli-sulfonyyli-bentsoyylikloridia pitäen lämpötilan välillä 15“20°C. Reaktioseoksen sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostunut kiinteä aine kuivattiin ja käsiteltiin jääkylmällä metyylietyyliketonilla, kuivattiin sitten 50°C:ssa. Saatiin 935 g ainetta.
Tämän aineen puhdistaminen suoritettiin muuttamalla muodostunut hydrokloridi emäkseksi ammoniakkikäsittelyllä, sitten tämän emäksestä muodostettiin suola happo-käsittelyllä. Suolan muodostus suoritettiin kloorivetyhappoisella etanolilla, kun emäs oli liuotettu 3 litraan etanolia.
Muodostunut hydrokloridi kuivattiin, pestiin jääkylmällä etanolilla ja kuivattiin 50°C:ssa. Saatiin 825 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyylibentsamidihydrokloridia (saanto: 8¾,3 %\ sp. 153—15ö°C).
Esimerkki 3 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-sulfamoyyli- bent s ami di f os f aat t i 500 g metyyli-2-metoksi-^-amino-5“Sulfamoyylibentsoaattia, 510 ml vettä ja 5^7 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pantiin H litran mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja pystyjäähdyttimellä varustettuun pyörökolviin. Lisäystoimenpiteen päätyttyä seosta kuumennettiin 20 tunnin ajan välillä 90-95°C. Jäähtyessä muodostunut kiinteä aine uutettiin kolmesti 700 ml:11a metyleeni-kloridia.
Uutteet koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa.
Saatu aine (U50 g) liuotettiin kiehumislämpötilassa 1350 ml:aan vettä ja lisättiin 85-#:ista fosforihappoa (pH-arvo 1). Jäähtyessä muodostuneet kiteet liuotettiin uudelleen 1350 ml:aan vettä kiehumislämpötilassa, sitten lisättiin 1+0' g aktiivihiiltä. Reaktioseos suodatettiin kuumana, sen annettiin jäähtyä ja muodostuneet kiteet kuivattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin kuivausuunissa 50°C:ssa. Saatiin 380 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-sulfamoyylibentsamidifosfaattia (sp. 18U-186°C).
Esimerkki U
N—(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-kloori- bentsamidi 515 g metyyli-2-metoksi-H- amino-5-klooribentsoaattia, 1100 ml etyleeni-glykolia ja sekoittaen 11U0 g N-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pantiin 6 litran mekaanisella sekoittimella, pystyjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja 6 58494 kaasun sisääntuloputkella varustettuun pyörökolviin. Seosta kuumennettiin 120°C:ssa 2 tunnin ajan argonkehässä ja sen jäähdyttyä 100°C:een lisättiin 500 ml, 2,5N natriumhydroksidin vesiliuosta, joka oli ensin kuumennettu välille 95~100°C.
Seosta kuumennettiin kiehumislämpötilassa 30 minuutin ajan. Litran vesilisäyksen jälkeen seos jäähdytettiin välille 0-5°C. Erottuva orgaaninen öljy kaadettiin pois ja liuotettiin 800 ml:aan metyleenikloridia, joka käytettiin vesi faasi n uuttamiseen. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista.
Saadut kiteet kuivattiin kuivausuunissa 50°C:ssa. Saatiin 350 g N-(1'-bents-yylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-k-amino-5-klooribentsamidia (saanto: 1+7 %t sp. 11+2-1 UU°C).
Esimerkki 5 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-etyylisulfonyyli- bent s ami dihydroklori di 7,3 g 2-metoksi-5~etyylisulfonyylibentsoehappoa, 200 ml tetrahydrofuraania ja 7,3 g karbonyylidi-imidatsolia pantiin sekoittimella ja jäähdyttimellä varustettuun pyörökolviin. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, lisättiin 9,2 g N-bentsyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Seoksen sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa ja sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös liuotettiin kloorivetyhappoon. Suodatettua liuosta käsiteltiin natriumhydroksidilla kunnes pH-arvo oli välillä 12-13. Seos uutettiin kloroformilla, orgaaninen faasi kuivattiin ja suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois tyhjössä.
Muodostunut bentsamidi muutettiin sitten hydrokloridikseen liuottamalla etanoliin ja käsittelemällä kloorivetypitoisella etanolilla. Normaalin käsittelyn jälkeen (suodatus, pesu, kuivaus kuivausuunissa) saatiin 8,5 g N-(l'-bentsyyli-pyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-etyylisulfonyylibentsamidihydrokloridia (saanto: 63 %'·, sp. 170°C).
Esimerkki 6 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-i+-amino-5~metyyli- sulfamoyy libentsamidi 220 g 2-metoksi-l4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsoehappoa, 217 ml vettä ja 85,5 g trietyyli amiinia pantiin 3 litran sekoittimella, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun pyörökolviin. Seosta kuumennettiin noin 50°C:een, kunnes liukeneminen tapahtui. Kun 520 ml asetonia oli lisätty seokseen, jäähdytettiin saatu liuos 0°C:een ja lisättiin tipoittain 92 g etyyliklooriformiaattia lämpötilassa välillä 0-5°C. Seoksen sekoittamista jatkettiin 0,5°C lämpötilassa 1 tunti 30 minuuttia, sitten lisättiin 92 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.
Kun lämpötila oli noussut huoneen lämpötilaan, seoksen sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan.
τ 58494
Sitten asetoni tislattiin pois ja jäännös liuotettiin uudelleen 2 litraan vettä. Seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 15 ml 20-$:ista ammoniakkia ja emäs saostui. Aine puhdistettiin muodostamalla fosfaatti lisäämällä 85-#:ista fosfori-happoa, saostamalla emäs uudelleen 20-#:isella ammoniakilla. Saatiin 228 g N-( 1' -hent syy lipyrrolidinyyli-2 '-metyyli )-2-metoksi-5~metyylisulfamoyylibentsamidia (saanto: 62 %·., sp. 88-92°C).
Esimerkki 7 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli- bentsamidihydrokloridi 1 litra asetonia ja 200 g N-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pantiin U litran mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun pyörökolviin. Seos jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin 280 g 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentso-yylikloridia, reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle 10°C:ssa. Seoksen sekoittamista jatkettiin sitten U tunnin ajan. Muodostunut sakka kuivattiin, pestiin suodattimena ja kuivattiin 50°C:ssa. Saadun aineen puhdistaminen saatiin aikaan liuottamalla se kiehumislämpötilassa 600 mitään dimetyyliformamidia. Liuoksen suodattamisen ja jäähdyttämisen jälkeen saadut kiteet kuivattiin, pestiin ja kuivattiin 60°C:ssa. Saatiin 90 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli )-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia (saanto: 38,5 sp. 208-209°C).
Esimerkki 8 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfa- moyylibents amidi 2 litran pyörökolviin pantiin 500 g etyleeniglykolia, johon oli liuotettu 12H g metyyli-2,3-dimetoksi-5_metyylisulfamoyylibentsoaattia 50°C:ssa. Lisättiin 98 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia ja saatu liuos pidettiin lämpötilassa 50°C, kunnes näyte oli täysin liukeneva laimeisiin happoihin. Kun reaktioseos oli laimennettu 2 litralla vettä ja tehty happameksi 70 ml:11a väkevää kloorivety-happoa, käsiteltiin liuosta aktiivihiilellä ja suodatettiin. Emäs saostettiin 20 ?:isella ammoniakilla. Hiukan eetteriä lisäämällä muodostunut aine kuivattiin sitten, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista saatiin 127 g N-( 1 ’-bentsyylipyrrolidin^'-yylimetyyli )-2,3-dimetoksi- 5-metyylisulfamoyylibentsamidia (saanto: 8U,5 %\ sp. 121-122°C).
Esimerkki 9 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-met oksi-5~metyy1i sulf amoyy1i- bents amidi 238 g etyyli-2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoaattia, 78,5 g vettä ja 198 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pantiin 1 litran jäähdyttimellä varustettuun pyörökolviin. Saatua suspensiota kuumennettiin noin 90°C:ssa, kunnes 8 58494 näyte oli täysin liukeneva laimeisiin happoihin. Seosta käsiteltiin sitten 1550 ml:11a vettä ja tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Saatua liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin ja tehtiin sitten emäksiseksi 20-%:isella ammoniakilla. Hiukan eetteriä lisäämällä muodostunut aine kuivattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin l+5°C:ssa. Kiteytettäessä emäs uudelleen kiehuvasta absoluuttisesta alkoholista saatiin 211 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia (saanto: 5Ö,5 %\ sp. 11T_118,5°C).
Esimerkki 10 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-^-amino-5“klooribents- amidi
Liuos, joka sisälsi 1 g fosforitrikloridia 8 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin tipoittain sekoittaen ja pitämällä lämpötila välillä 0-5°C liuokseen, joka sisälsi 3,5 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pyridiinissä. Sekoittamista jatkettiin lämpötilassa 0-5°C, sitten huoneen lämpötilassa.
Kun valmistettuun liuokseen oli lisätty 2 g 2-metoksi-l+-amino-5-kloori- bentsoehappoa, seosta kuumennettiin sekoittaen useiden tuntien ajan. Seoksen jäähdyttyä, ja kun liuotin oli poistettu, liuotettiin jäännös kloroformiin. Saatua liuosta käsiteltiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun saatu kiinteä aine oli väkevöity alennetussa paineessa, se kiteytettiin uudelleen asetonista ja saatiin 2,2 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-'+-amino-5-klooribentsamidia (saanto: 59,3 %i sp. 1U2—1UU°C).
Esimerkki 11 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi- hydrokloridi 571 g etyyli-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia ja 1320 ml glykolia pantiin H litran pyörökolviin. Seoksen lämpötila nostettiin 70°C:een, sitten lisättiin U20 g N-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Seos pidettiin 120°C:n lämpötilassa k tunnin ajan. Saatu aine suspendoitiin sen jäähdyttyä veteen; sakka suodatettiin ja sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 300 ml 36-/£:ista kloorivetyhappoa 5 litrassa jrettä. jatkaen seoksen sekoittamista 2 tunnin ajan.
Saatu hydrokloridi kuivattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin kuivausuunissa 50°C:ssa. Saatiin 900 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5~ sulfamoyylibentsamidihydrokloridia (saanto: 93 sp. 232-235°C).
Korvaamalla raseeminen amiini D- tai L-isomeerilla saadaan vastaavasti D- tai L-bentsamidia. Käyttämällä lähtöaineena D-1-bentsyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiiniä saatiin D-N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoks1-5-etyylisulfonyylibentsamidi, jonka kiertokyky 5“?:isessa dimetyyliformamidissa oli +90° ja käyttämällä lähtöaineena L-1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä saatiin L-N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-etyylisulfonyylibentsamidi, jonka kiertokyky oli -90°.
Claims (1)
- 9 58494 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(l'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)bentsamidien valmistamiseksi,joiden kaava on -CH CO - NH - CH2 2 A™ Y jossa A on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, X on vetyatomi tai 1-5 hiili-atomia sisältävä alkoksiryhmä, Y on vetyatomi tai aminoryhmä ja Z on halogeeni-atomi, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyliryhmä, sulfamoyyliryhmä tai alkyylisulfamoyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-5 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, kvaternääristen ammonium-suolojen sekä D- ja L-isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on COB -OA (II) zV~X Y jossa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on halogeeniatorai tai hydroksi-, alkoksi-, imidatsolyyli- tai karbalkoksioksiryhmä, saatetaan reagoimaan D-, L- tai raseemisen amiinin kanssa, jonka kaava on ry "—O ίο 5 84 94 tai kun B kaavassa (II) on hydroksi, kaavan (lii) mukaisen amiinin ja fosfori-trikloridin välisen reaktiotuotteen kanssa, ja että rasemaatti haluttaessa resol-voidaan isomeereiksi, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användhara N-(1'-bensyl-pyrrolidin-2'-ylmetyl)bensamider med formeln CO - NH - A-- k—ry lI) Y väri A är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, X är en väteatom eller en alkoxigrupp med 1-5 kolatomer, Y är en väteatom eller en aminogrupp och Z är en halogenatom, en alkylsulfonylgrupp med 1-5 kolatomer, en sulfamoylgrupp eller en alkyl-sulfamoylgrupp med 1-5 kolatomer i alkyldelen, och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kvaternära ammoniumsalter samt D- och L-isomerer, känne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln COB - OA I (II) — X Y väri A, X, Y och Z har ovan angiven hetydelse och B är en halogenatom eller en hydroxi-, alkoxi-, imidazolyl- eller karbalkoxioxigrupp, omsättes med en D-, L-eller rasemisk amin med formeln |----CH2 y-™:·—k (III) O _
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7407535A FR2262966A1 (fr) | 1974-03-05 | 1974-03-05 | Nouveau benzamide hétérocyclique et son procédé de fabrication |
| FR7407535 | 1974-03-05 | ||
| FR7503799 | 1975-02-07 | ||
| FR7503799A FR2299862B1 (en) | 1975-02-07 | 1975-02-07 | Substd. N-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)benzamides - used as antiemetics, anti-ulcer agents and CNS active |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750619A7 FI750619A7 (sv) | 1975-09-06 |
| FI58494B FI58494B (fi) | 1980-10-31 |
| FI58494C true FI58494C (fi) | 1981-02-10 |
Family
ID=26218209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750619A FI58494C (fi) | 1974-03-05 | 1975-03-04 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli) bentsamidien valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4029673A (fi) |
| JP (1) | JPS6058750B2 (fi) |
| AR (1) | AR212960A1 (fi) |
| AT (1) | AT350546B (fi) |
| BG (1) | BG25072A3 (fi) |
| CA (1) | CA1060029A (fi) |
| CH (1) | CH605793A5 (fi) |
| CS (1) | CS189691B2 (fi) |
| DD (1) | DD117451A5 (fi) |
| DE (1) | DE2508045C2 (fi) |
| DK (1) | DK145376C (fi) |
| EG (1) | EG11971A (fi) |
| ES (1) | ES435273A1 (fi) |
| FI (1) | FI58494C (fi) |
| GB (1) | GB1466646A (fi) |
| HK (1) | HK13978A (fi) |
| HU (1) | HU172091B (fi) |
| IE (1) | IE40860B1 (fi) |
| IL (1) | IL46695A (fi) |
| LU (1) | LU71948A1 (fi) |
| NL (1) | NL184617C (fi) |
| NO (1) | NO144740C (fi) |
| OA (1) | OA04967A (fi) |
| PH (1) | PH14207A (fi) |
| PL (1) | PL96942B1 (fi) |
| RO (1) | RO73247A (fi) |
| SE (1) | SE411753B (fi) |
| SU (1) | SU602116A3 (fi) |
| YU (1) | YU51775A (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4189495A (en) * | 1974-09-17 | 1980-02-19 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| US4158060A (en) * | 1974-12-18 | 1979-06-12 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| US4172143A (en) * | 1974-12-18 | 1979-10-23 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| US4163789A (en) * | 1976-02-17 | 1979-08-07 | Anphar, S.A. | Anti-psychotic (cycloalkenylalkylpiperidino) benzamides |
| NZ186175A (en) * | 1977-01-27 | 1980-03-05 | Shionogi & Co | Meta-sulphonamidobenzamide derivatives |
| FR2386524A1 (fr) * | 1977-04-05 | 1978-11-03 | Choay Sa | Amino-4 chloro-5 methoxy-2 n-(n-ethyl methyl-2 pyrrolidino)benzenesulfonamide, procede de preparation et medicaments le contenant |
| FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| IT1095415B (it) * | 1978-02-16 | 1985-08-10 | Ravizza Spa | Processo per la produzione di una benzamide otticamente attiva,benzamide otticamente attiva cosi'ottenuta e composizioni |
| SE411118B (sv) * | 1978-03-23 | 1979-12-03 | Astra Laekemedel Ab | Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper |
| FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
| US4263316A (en) * | 1978-10-11 | 1981-04-21 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile De France | N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body |
| US4210660A (en) * | 1978-12-20 | 1980-07-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| FR2489327B1 (fr) * | 1980-08-28 | 1984-05-18 | Ile De France | N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| JPS5970666A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| US5240957A (en) * | 1984-01-31 | 1993-08-31 | Astra Lakemedel Akteibolag | Oxysalicylamido derivatives |
| SE8503054D0 (sv) * | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Astra Laekemedel Ab | Catecholcarboxamides |
| JPS62174017A (ja) * | 1986-08-29 | 1987-07-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| FR2678266A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Delagrange Laboratoires | Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. |
| JP4113602B2 (ja) * | 1997-04-04 | 2008-07-09 | 株式会社資生堂 | ピロリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 |
| FR2865205B1 (fr) * | 2004-01-16 | 2006-02-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3891671A (en) * | 1968-08-01 | 1975-06-24 | Ile De France | N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides |
| DE1785124A1 (de) * | 1968-08-13 | 1971-11-11 | Prym Werke William | Reissverschluss |
| CS174885B2 (fi) * | 1972-06-01 | 1977-04-29 | ||
| US3923829A (en) * | 1972-06-13 | 1975-12-02 | Fratmann Ag | Preparation of N-(1-ethyl-{60 -pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzamide |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
-
1974
- 1974-03-05 CH CH279775A patent/CH605793A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-02-24 IL IL46695A patent/IL46695A/en unknown
- 1975-02-25 DE DE2508045A patent/DE2508045C2/de not_active Expired
- 1975-02-26 GB GB809475A patent/GB1466646A/en not_active Expired
- 1975-03-03 AT AT160675A patent/AT350546B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-03 SE SE7502341A patent/SE411753B/sv not_active IP Right Cessation
- 1975-03-03 LU LU71948A patent/LU71948A1/fr unknown
- 1975-03-03 EG EG108/75A patent/EG11971A/ar active
- 1975-03-04 FI FI750619A patent/FI58494C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-04 YU YU00517/75A patent/YU51775A/en unknown
- 1975-03-04 OA OA55431A patent/OA04967A/fr unknown
- 1975-03-04 BG BG029147A patent/BG25072A3/bg unknown
- 1975-03-04 NO NO750714A patent/NO144740C/no unknown
- 1975-03-04 IE IE456/75A patent/IE40860B1/en unknown
- 1975-03-04 CS CS751444A patent/CS189691B2/cs unknown
- 1975-03-04 CA CA221,237A patent/CA1060029A/en not_active Expired
- 1975-03-04 SU SU752109846A patent/SU602116A3/ru active
- 1975-03-04 ES ES435273A patent/ES435273A1/es not_active Expired
- 1975-03-04 DK DK86875A patent/DK145376C/da active
- 1975-03-05 HU HU75SO00001139A patent/HU172091B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-03-05 JP JP50027572A patent/JPS6058750B2/ja not_active Expired
- 1975-03-05 US US05/555,376 patent/US4029673A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-05 NL NLAANVRAGE7502607,A patent/NL184617C/nl not_active IP Right Cessation
- 1975-03-05 PL PL1975178532A patent/PL96942B1/pl unknown
- 1975-03-05 RO RO7581557A patent/RO73247A/ro unknown
- 1975-03-05 DD DD184578A patent/DD117451A5/de unknown
- 1975-04-04 AR AR257836A patent/AR212960A1/es active
-
1978
- 1978-01-05 PH PH20622A patent/PH14207A/en unknown
- 1978-03-16 HK HK139/78A patent/HK13978A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58494C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli) bentsamidien valmistamiseksi | |
| ES2667054T3 (es) | Nuevas imidazoquinolinas sustituidas | |
| FI91151B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CY1444A (en) | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acit and their production | |
| JPH06263765A (ja) | ラパマイシンのプロドラッグ | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| NZ226089A (en) | Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation | |
| AU754317B2 (en) | Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| US5028609A (en) | Alkyl diamine derivatives | |
| DE69512208T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre verwendung als phospholipase-a2-inhibitoren | |
| CA3081564A1 (en) | Double-headed protease inhibitor | |
| HU214827B (hu) | 1-(Aril-oxi)-3-(alkil-amino)-2-propanol-nitrát-észterek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| NO157330B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 3-metylflavon-8-karboksylsyreestere. | |
| US2659732A (en) | Quaternary ammonium salts of dialkyl aminoalkyl xanthene-9-carboxylates and the production thereof | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| EP0166439B1 (en) | 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives | |
| NO750713L (fi) | ||
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| NZ295259A (en) | N-[1-ethyl(or cyclopropylmethyl)azapin-, azocin- or azonin-3-yl] 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide derivatives | |
| EP0094065A2 (en) | 2-Aminobenzoic acid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| LU87853A1 (fr) | Derives du(n-methyl-n-alcoyl)amino-3 methoxymethylene-2-propane 1-ol,un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| CA1125756A (en) | Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy | |
| US3124589A (en) | Certain z-alkylamino polymethylene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE D ETUDES SCIENTIFIQUES ET |