NO157330B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 3-metylflavon-8-karboksylsyreestere. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 3-metylflavon-8-karboksylsyreestere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157330B NO157330B NO822127A NO822127A NO157330B NO 157330 B NO157330 B NO 157330B NO 822127 A NO822127 A NO 822127A NO 822127 A NO822127 A NO 822127A NO 157330 B NO157330 B NO 157330B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- hydrogen
- carboxylic acid
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- KMMBBZOSQNLLMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylflavone-8-carboxylic acid Chemical class O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KMMBBZOSQNLLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 N-methylpiperidyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- GPFVBEXADULZAD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbonyl chloride Chemical compound O1C2=C(C(Cl)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 GPFVBEXADULZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXCABTUQGBBPPF-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-2-piperidin-1-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCCCC1 UXCABTUQGBBPPF-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N 0.000 description 1
- UKANCZCEGQDKGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound CN1CCCC(O)C1 UKANCZCEGQDKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWPAQYHXNBZJB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpiperidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC1CCCCN1CC(C)(C)O LLWPAQYHXNBZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSBJNXYJAHFKJQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN1CCCCC1 SSBJNXYJAHFKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSUUJLFWBSBME-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1CCCCN1CCCO JNSUUJLFWBSBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- UOIWRLPZDGOIQS-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCC1CO1 UOIWRLPZDGOIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 3-metylf1avon-8-karbok-sy1syreestere med den generelle formel
hvori Z er en N-metylpiperidyl-, tropyl eller kinukli dy 1 gruppe eller en gruppe med den generelle formel (H)
hvori n er 0 eller 1, R er hydrogen, alkyl med en til fire karbonatomer eller en fenylgruppe, R1 er hydrogen eller alkyl med fra en til fire karbonatomer, er hydrogen eller en hydroksygruppe, eller R, R1 og R2 er, sammen med de karbonatomer hvortil de er knyttet, en cykloalkyl ring med fra fire til seks karbonatomer og Rg er hydrogen eller alkyl med en til fire karbonatomer, med det forbehold at ikke alle av R,
R.| , R2 og Rg er hydrogen, og farmasøytisk tålbare salter
av disse estere, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et 3-mety1 flavon-8-karboksy1syre-
halogenid med den generelle formel (HI)
hvori X er halogen, kondenseres med en aminoalkohol med den generelle formel ZOH hvori Z har den ovennevnte betydning, eller for fremstilling" av 3-metylflavon-8-karboksyl syreestere med den generelle formel (I) hvori Z er en gruppe med den generelle formel (II) . hvori n er 1, R og Rj er begge hydrogen, R 2 er en hydroksygruppe og Rg er hydrogen eller en alkylgruppe med fra en til fire karbonatomer, omsettes en forbindelse med den generelle formel (IV)
hvori Rg har den ovennevnte betydning, med 2,3-epoksy-propy1 -3-mety1 f 1 avon-8-karboksy1 at i nærvær av en . katalysator som for eksempel trietylamin.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Det er kjent, at visse estere av 3-metylf1avon-8-karboksylsyre har god spasmolytisk aktivitet, se for eksempel US-patentskrift 2.921.070. Forbindelsenes virkning kan imidlertid for-bredres ved å øke deres stabilitet ved fysiologisk pH.
i
Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er funnet å ha kraftig relakserende:virkning på den glatte muskulatur, en sterk kalsiumblokkerende virkning og virkning som lokalbedøv-elsesmiddel og som antiinf1ammatorisk middel. De er ganske stabile ved fysiologisk pH slik at forbindelsenes halvlevetid forlenges betraktelig. Det er videre funnet at de nye estere har ytterligere virkninger og at noen av dem har nedsatt giftighet i forhold til tidligere Mente forbindelser.
3-metylflavon-8-karboksylsyreha1ogenidet er foretrukket 3-metylf 1 avon-8-karboksy 1 syreklorid (UT, X = C1) som er en kjent forbindelse, se for eksempel US-patentskrift 2.921.070. Den kan lett fremstilles ved å omsette den tilsvarende syre med tionylklorid eller fosfortriklorid. Syren fremstilles i samsvar med standard metoder for fremstilling av flavoner.
Kondenseringen kan giennomføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Hvis den gjennomføres i fravær av et løs-ningsmiddel blir reaksjonskomponentene oppvarmet sammen ved en temperatur på fra 140 til 200°C og det anvendes et overskudd av 3-metylf1avon-8-karboksyl syre. Hvis kondenseringen gien-nomføres i nærvær av et løsningsmiddel, anvendes reaksjonskomponentene generelt i ekvimolare mengdeforhold idet temperaturen kan være fra 0°C til ti 1bakeløpstemperaturen for løs-ningsmiddelet, og et syrebindende middel (hydrogenha1ogenid-akseptor) kan eventuelt være tilstede. Passende løsnings-midler inkluderer alle inerte organiske løsningsmidler, spesielt dimetyI formamid, etere og halogenerte hydrokarboner. Aromatiske hydrokarboner, som for eksempel benzen og toluen kan også anvendes, spesielt når reaksjonen gjennomføres ved ti 1bakeløpstemperaturen. Det syrebindende middel kan være hvilket som helst av dem som vanligvis anvendes ved slike kondenseringer, for eksempel organiske baser som trietylen og uorganiske baser som a 1 ka 1 imeta11hydroksyder og a 1 ka 1 imeta11 - karbonater. 2,3-epoksypropyl-3-metylflavon-8-karboksy 1atet er en ny forbindelse som kan fremstilles ved å kondensere et 3-metylfl avon-8-karboksy1syreha1ogenid, foretrukket kloridet, med 2, 3-epoksy-1 -propano 1. Reaksjonen kan gj.ennomføres i nærvær av et organisk løsningsmiddel som for eksempel ett av dem som er nevnt i det foregående eller et nitril som for eksempel acetonitril.
Katalysatoren kan være en organisk base som for eksempel tri etyl amin.
Generelt anvendes ekvimolære mengder av reaksionskomponentene og temperaturen er fra 20 til 80°C idet reaksjonen foretrukket gjennomføres ved 40 til 60°C.
Saltene kan fremstilles fra de basiske estere oppnådd ved de ovennevnte prosesser ved hjelp av konvensjonelle metoder som for eksempel tilsetning av en syre til den fri base oppløst i et passende løsningsmiddel. Passende syrer inkluderer hydro-genha 1 ogen i der , fosforsyre, salpetersyre, al kylsulfonsyrer, ary1 su 1 fonsyrer, monofunksjonel1e og bi funksjone 11e karboksyl-syrer, hydroksykarboksy1 syrer og 1,5-naftalendisulfonsyre. Isolering og rensing kan gjennomføres på konvensjonell måte.
De ved fremgangsmåten fremstilte forbindelser kan kombineres i farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk tålbart salt derav i blanding med farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere.
Som angitt tidligere, er imidlertid deres stabilitet ved fysiologisk pH den mest interessante faktor i sammenligning med tidligere kjente flavonderivater.
Stabiliteten ble undersøkt ved 37°C i simulert mavesaft (U.S.P. XX, 1105, 1980) og i fosfatbuffer (pH 7,4) ved spek-trodensitometrisk bestemmelse av 3-metylf1avon-8-karboksyl-syren som skriver seg fra mulig hydrolyse. Som sammenlig-ningssubstans ble 2-pi per idino-ety1 -3-mety1 f 1 avon-8-karboksy-1athydrok1 or id ("Flavoxate ") valgt idet denne er den beste av de estere som er omhandlet i US-patentskrift 2.921.070. Resultatene er gjengitt i tabell I, hvori tallene i kolonnene som er merket "1 time" og "3 timer" representerer mengde ? kt i v forbindelse som er igjen i den bufrede simulerte mavesaften etter den angitte tid, uttrykt som prosent av den mengde av den aktive forbindelse som opprinnelig var tilstede i den bufrede simulerte mavesaft. I denne tabell og de etterføl-gende tabeller er de nummere som betegner de aktive forbindelser de nummere som er gitt de respektive aktive forbindelser i de etterfølgende eksempler og som beskriver fremstillingen av forbindelsene.
LD^Q av de nye estere ble bestemt i mus både i.p. og per os, ved å følge metoden beskrevet av C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952). De oppnådde resultater er gjengitt i tabell II.
Den kalsiumb1okkerende aktivitet ble testet på marsv indepol-arisert taenia coli, i henhold til metoden beskrevet av Ferrari og Carpenedo (Arch. Int. Pharmacodyn, 174, 223, 1968). Marsvin-taenia coli fikk stabilisere i en Tyrode-oppløsning uten Ca<++.> Den ble så vasket med en I^SC^ Ringer-oppløsning og deretter overdynket med en KNOg Ringer-oppløsning; Kumulative konsentrasjoner av CaC^ ble tilsatt til organbadet i; fravær .eller nærvær av forbindelsen som skulle testes. r:De oppnådde resultater er giengitt i tabell Ul. Den antispastiske aktivitet ble bedømt ved å følge Magnus-metoden (Pfiugers Arch. Gen. Physiol., 102, 123, 1904). To like kontraksjoner ble - 4indusert med BaCl9 ved en konsentrasjon mellom 1 og 4,10 M i marsvinileum som ble holdt ved 30°C i en' Ringer-opp 1øsning og luftet med "Carbogen". Forbindelsen som ble testet ble tilført og et minutt senere ble BaC12 tilført til den samme konsentrasjon. Inhiberingen av kontraksjonen ble iakttatt og resultatene er gitt i tabell IV.
Den glatte muskel relakserende aktivitet av de nye flavonderivater ble også undersøkt ved den spontane mobilitet av mar sv ini sol ert ureter. Testen ble gjennomført i henhold til Trendelemburg-metoden (Arch. Exp. Path. Pharmak., 81, 55, 1917). Ureter fikk stabilisere seg i en Tyrode-oppløsning med den øvre del lukket og den indre del forbundet til en trykk-transducer. Forbindelsene som skulle testes ble tilført på kumulativ måte og de spontane sirkulære og langsgående kontraksjoner av ureter ble målt. Resultatene som ble oppnådd er gjengitt i tabell V.
EKSEMPEL 1.
Til en blanding bestående av 7,86 g 3-(2-metylpiperidino)-propanol, 40 ml <y>annfritt dimety1 formamid og 10,5 g vannfritt kal iumkarbonat ble 14,9 g 3-metylf 1avon-8-karboksylsyreklor id tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i åtte timer under omrøring og ble så helt ut i 500 ml isblandet vann. Det således dannede bunnfall ble ekstrahert med dietyleter, vasket med vann og tørket. Løsningsmiddelet ble avdampet og forbindelsen, som en brun oljerest, bie omdannet til det tilsvarende hydroklorid (1) ved tilsetning av hydrogenklorid i isopropanol. 3-(2-metylpiperidino)-propyl-3-metylflavon-8-karboksylathydrbklorid smelter ved 185 til 187°C.
EKSEMPEL 2.
Til en omrørt suspensjon bestående av 5,75 g 3-hydroksy-N-metylpiperidin og 10,4 g vannfritt ka 1 iumkarbonat i 50 ml dimetylformamid ble 14,9 g 3-metylf 1avon-8-karboksylsyrek1 or id tilsatt. Blandingen ble omrørt ved vanlig temperatur i tyve timer, helt ut i isblandet vann og bunnfallet dannet på denne måte ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble nøytrali-sert med vann og tørket. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble oppløst i isopropanol. Etter avkjøling ble hydrogenklorid i isopropanol tilsatt. Hydrokl or i det (M) ble vasket med dietyleter og krystallisert fra isopropanol.
Det ønskede N-mety1 - 3-pi per i dy 1 -3-mety1 f 1 avon-8-karboksy1at-hydroklorid smelter ved 228 til 229°C. Den fri base ble
krystallisert fra heksart med smeltepunkt 90 til 93°C.
EKSEMPEL 3.
Til en omrørt blanding avkjølt ved 10 til 15<0>C og bestående
av 12,8 g 3-hydroksykinuk1 idin, 240 ml dimety1 formamid og 20 g trietylamin, ble det i løpet av 30 til 40 minutter tilsatt 29,8 g 3-metylflavon-8-karboksylsyreklor id. Temperaturen fikk stige til 20 til 25°C, blandingen ble omrørt i fire timer og så helt ut i isblandet vann. Det således dannede bunnfall ble separert, vasket med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en vannfri natrium-karbonatoppløsning, deretter med vann og tørket. Resten ble kromatografert på en si 1 ikagelkol onne under anvendelse av etylacetat : metanol (7:3 vo1umforho1d) og kloroform : metanol (87:13 volumforhold) som el uer ingsmiddel. 11,25 g av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 180 til 181<0>C ble oppnådd. Den fri base ble omdannet til det tilsvarende hydroklorid (13) med tilsetning av hydrogenklor id i etanol. 3-kinuklidyl-3-metylflavon-8-karboksylathydroklorid ble krystallisert fra etanol med smeltepunkt 302 til 305°C.
EKSEMPEL 4.
Til en oppløsning av 4,6 g cis-2-pi per idino-cyk1oheksano1 i 100 ml vannfritt benzen, omrørt og holdt ved 20 til 25°C,
ble det i løpet av en periode på 15 minutter tilsatt 7,5 g 3-mety1 f 1 avon-8-karboksy1syrek1 or id. "Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 timer og deretter avkjølt til vanlig temperatur. Det således dannede produkt ble frafiltrert, vasket med etylacetat, tørket og krystallisert fra etanol. Cis-2-piperi-dinocykloheksy 1-3-metyl flavon-8-karboksyl athydrok lor id (8) smelter ved 258 til 259°C. Transformen (14) ble likeledes oppnådd ved å gå ut fra trans-2-piperidinocykloheksanol. Dens hydroklorid smelter ved 222 til 225°C. Under anvendelse av 1,1-dimetyl-2-piperidinoetanol i stedet for cis-2-piperidino-cykloheksano1 ble 1,1 -dimety1 - 2-pi per idinoety1 -3-mety1 f 1avon-8-karboksyl at fremstilt. Forbindelsen ble direkte isolert som sitt hydroklorid (5) med smeltepunkt 203 til 207°C.
Fra dette salt ble den fri base separert. Den smeltet ved 103 til 105°C. Videre er følgende salter blitt fremstilt:
Under anvendelse av 1,1-dimetyi-2-(2-mety1pi per idi no )-etanol i stedet for cis-2-pi per idinocykloheksano1 ble 1,1 -d i mety1 - 2(2-metylpiperidino)etyl-3-metylflavon-8-karboksylat (6) oppnådd. Denne forbindelse, som hydroklorid, smelter ved 194 til 195°C.
Den fri base ble separert fra dette salt og hadde et smeltepunkt på 78 til 80°C. Følgende salter ble også fremstilt:
EKSEMPEL 5.
En blanding bestående av 8,9 g tropinhydrok1 or id og 22,5 g 3-mety1-flavon-8-karboksylsyreklor id ble oppvarmet i fire timer ved 170 til 175°C under en nitrogenatmosfære.
Når reaksjonen var avsluttet ble ytterligere 7,5 g av flavon-derivatet tilsatt og blandingen ble oppvarmet på nytt i 11 timer ved den.samme temperatur. Etter avkjøling ble produktet pulverisert, suspendert i vann og omrørt i seks timer. Blandingen ble frafiltrert og fortynnet natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt til oppløsningen. Bunnfallet ble sentrifugert, vasket med vann og tørket. Den ønskede forbindelse, tropyl-3-mety1 f 1 avon-8-karboksy1 at, ble behandlet med hydrogenklorid i etanol til å gi det tilsvarende hydroklorid (12) med smeltepunkt 276 ti 1 278°C.
EKSEMPEL 6.
21.3 g 3-metylf1 avon-8-karboksy1syreklorid ble sakte i løpet av en periode på fire timer ved 20°C tilsatt til en omrørt oppløsning av 5,55 g 2,3-epoksy-1 -propanoI og 8,34 g trietylamin i 165 ml vannfritt benzen. Blandingen fikk stå ved 20 til 25°C i 20 timer og deretter ble 60 ml vann tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket og tørket, løsningsmiddelet ble avdampet og 19,95 g 2.3-epoksypropy1 -3-mety1 f 1 avon-8-karboksy-lat med smeltepunkt 103 til 105°C ble oppnådd.
En blanding bestående av 16,8 g 2,3-epoksypropyl-3-mety1 f 1 avon -8-karboksylat, 100 ml acetonitril. 6,5 ml piperidin og 7 ml trietylamin ble oppvarmet ved 60°C i 12 timer. Løsnings-middelet ble avdampet og den brune oiieaktige rest ble vasket to ganger med 75 ml benzen. Det således dannede 2-hydroksy-3-piperidinopropyl-3-metylf1avon-8-karboksyl at ble omdannet til det tilsvarende hydroklorid (7) på vanlig måte. Smeltepunkt 187 til 189°C.
EKSEMPEL 7.
Ved å følge metoden beskrevet i eksempel 2, ble følgende ester av 3-metylflavon-8-karboksy1 syre fremstilt fra passende ut-gangsmateri aler: (2) 1-metyl-3-pi per i dinopropyl, separert som sitt hydroklorid hemihydrat, smeltepunkt 161 til 168°C,
(10) 1-metyl-4-piperidyl med smeltepunkt 103 til 105°C,
(3) 1-mety1 - 2-pi per i dinoety1 separert som sitt hydroklorid-hydrat med smeltepunkt 218 til 220°C, (4) 1-feny1 - 2-pi per idinoety1 (hydroklorid) med smeltepunkt 219 til 221°C, og (9) 2-piperidinometylcykloheksyl som hydroklorid, smeltepunkt 236 til 237°C.
Claims (1)
- An a 1 og i fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 3-mety1 f Iavon-8-karboksy1syreestere med den generelle formel (1) hvori Z er en N-mety1pi per i dy 1 -, tropyl eller kinuk1 i dy 1 gruppe eller en gruppe med den generelle formel (II) hvori n er 0 eller 1, R er hydrogen, alkyl med en til fire karbonatomer eller en fenylgruppe, R^ er hydrogen eller alkyl med fra en til fire karbonatomer, R2 er hydrogen eller en hydroksygruppe, eller R, R^ og R2 er, sammen med de karbonatomer hvortil de er knyttet, en cykloalkylring med fra fire til seks karbonatomer og Rg er hydrogen eller alkyl med en til fire karbonatomer, med det forbehold at ikke alle av R, R1, R2 og Rg erhydrogen, og farmasøytisk tålbare salter av disse estere,karakterisert ved at et 3-metylf 1 avon-8- karboksy1 syreha1ogenid med den generelle formel (III)hvori X er halogen, kondenseres med en aminoalkohol med den generelle formel ZOH hvori Z har den ovennevnte betydning, eller for fremstilling av 3-metylflavon-8-karboksylsyreestere med den generelle formel (I)hvori Z er en gruppe med den generelle formel (It)hvori n er 1, R og R. er begge hydrogen, R^ er en hydroksygruppe og Rg er hydrogen eller en alkylgruppe med fra en til fire karbonatomer, omsettes en forbindelse med den generelle formel (IV)hvori Rg har den ovennevnte betydning, rned 2,3-epoksy-propyl-3-mety1 flavon-8-karboksy1 at i nærvær av en katalysator som for eksempel trietylamin. idet forbindelsen med formel (I) om ønsket overføres til et farmasøytisk tålbart salt ved hjelp av en passende syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8122158 | 1981-07-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822127L NO822127L (no) | 1983-01-18 |
| NO157330B true NO157330B (no) | 1987-11-23 |
| NO157330C NO157330C (no) | 1988-03-02 |
Family
ID=10523330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822127A NO157330C (no) | 1981-07-17 | 1982-06-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 3-metylflavon-8-karboksylsyreestere. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550115A (no) |
| EP (1) | EP0072620B1 (no) |
| JP (1) | JPS5835185A (no) |
| KR (1) | KR870000275B1 (no) |
| AR (1) | AR231543A1 (no) |
| AT (1) | ATE16806T1 (no) |
| AU (1) | AU553322B2 (no) |
| CA (1) | CA1221969A (no) |
| DE (1) | DE3267782D1 (no) |
| DK (1) | DK160498C (no) |
| ES (1) | ES513993A0 (no) |
| FI (1) | FI73677C (no) |
| GB (1) | GB2104507B (no) |
| GR (1) | GR81300B (no) |
| HU (1) | HU189601B (no) |
| IE (1) | IE53525B1 (no) |
| IL (1) | IL66187A0 (no) |
| IT (1) | IT1198389B (no) |
| NO (1) | NO157330C (no) |
| NZ (1) | NZ200981A (no) |
| PH (1) | PH18001A (no) |
| PT (1) | PT75230B (no) |
| SG (1) | SG77784G (no) |
| YU (2) | YU136682A (no) |
| ZA (1) | ZA824335B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58225083A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Nippon Shinyaku Co Ltd | メチルフラボン誘導体 |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| IT1229856B (it) * | 1989-04-20 | 1991-09-13 | Recordati Chem Pharm | Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato. |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| SG65570A1 (en) | 1992-02-25 | 1999-06-22 | Recordati Chem Pharm | Heterobicyclic compounds |
| IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| US6087366A (en) * | 1996-03-07 | 2000-07-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of flavopiridol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting cell damage or cell death |
| AU2002347553A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921070A (en) * | 1957-11-05 | 1960-01-12 | Recordati Lab Farmacologico S | Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid |
| US4217351A (en) * | 1976-08-04 | 1980-08-12 | Abbott Laboratories | Benzopyrano quinuclidines useful as antiglaucoma agents |
-
1982
- 1982-06-16 NZ NZ200981A patent/NZ200981A/en unknown
- 1982-06-18 GB GB08217744A patent/GB2104507B/en not_active Expired
- 1982-06-18 ZA ZA824335A patent/ZA824335B/xx unknown
- 1982-06-23 YU YU01366/82A patent/YU136682A/xx unknown
- 1982-06-24 NO NO822127A patent/NO157330C/no unknown
- 1982-06-29 AR AR289821A patent/AR231543A1/es active
- 1982-07-01 IL IL66187A patent/IL66187A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 CA CA000406549A patent/CA1221969A/en not_active Expired
- 1982-07-06 DK DK301982A patent/DK160498C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 IT IT22274/82A patent/IT1198389B/it active
- 1982-07-09 DE DE8282303634T patent/DE3267782D1/de not_active Expired
- 1982-07-09 AT AT82303634T patent/ATE16806T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 EP EP82303634A patent/EP0072620B1/en not_active Expired
- 1982-07-12 PT PT75230A patent/PT75230B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 IE IE1678/82A patent/IE53525B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 PH PH27559A patent/PH18001A/en unknown
- 1982-07-12 US US06/397,196 patent/US4550115A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-13 FI FI822493A patent/FI73677C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 JP JP57123732A patent/JPS5835185A/ja active Granted
- 1982-07-15 ES ES513993A patent/ES513993A0/es active Granted
- 1982-07-15 GR GR68773A patent/GR81300B/el unknown
- 1982-07-16 KR KR8203175A patent/KR870000275B1/ko active
- 1982-07-16 HU HU822322A patent/HU189601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 AU AU86098/82A patent/AU553322B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-07-16 YU YU01251/84A patent/YU125184A/xx unknown
- 1984-11-02 SG SG777/84A patent/SG77784G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU640289B2 (en) | New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| FI58494C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1'-bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl)bensamider | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| CZ237094A3 (en) | Derivatives of piperidine and piperazine, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation as well as use of said derivatives in the preparation of medicaments | |
| PL177730B1 (pl) | Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy | |
| OA10611A (en) | Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis | |
| NO157330B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 3-metylflavon-8-karboksylsyreestere. | |
| NO179322B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0104522A2 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| US4725676A (en) | 5-(3,5-disubstituted phenylazo)-2-hydroxybenzene-acetic acids and salts and lactones thereof having a potentially inhibitory effect on 15-hydroxy-prostaglandin dehydrogenase | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5026848A (en) | Novel generation of heteroaryloxyalkyl heterocycles with antipicornaviruses activities | |
| US4703051A (en) | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| EP0118916B1 (en) | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| US4866176A (en) | 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| SU722480A3 (ru) | Способ получени -аминоалкоксициклоалканов или их солей | |
| US4320127A (en) | Pyrido[3,2-e]-as-triazines | |
| AU607866B2 (en) | LO/CO inhibiting benzoxazolones | |
| KR100247561B1 (ko) | 신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물 | |
| NO800660L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater |