HU189601B - Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds - Google Patents

Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU189601B
HU189601B HU822322A HU232282A HU189601B HU 189601 B HU189601 B HU 189601B HU 822322 A HU822322 A HU 822322A HU 232282 A HU232282 A HU 232282A HU 189601 B HU189601 B HU 189601B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
carboxylic acid
alkyl
flavone
Prior art date
Application number
HU822322A
Other languages
English (en)
Inventor
Nardi
Alberto Tajana
Renzo Pennini
Pietro Cazzulani
Gabriele Graziani
Silvano Casadio
Original Assignee
Recordatti Sa Chemical And Pharmaceutical Co,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordatti Sa Chemical And Pharmaceutical Co,Ch filed Critical Recordatti Sa Chemical And Pharmaceutical Co,Ch
Publication of HU189601B publication Critical patent/HU189601B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-metil-flavon-8-karbonsavészterek és e vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a találmány szerinti vegyületeket vagy azok sóit tartalmazzák.
Ismeretes, hogy bizonyos 3-metil-flavon-8-karbonsavészterek kedvező görcsoldó hatással rendelkeznek (lásd a 2.921.070 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Ezek hatékonyságát tovább lehet javítani stabilitásuk megnövelésével, ami a fiziológiás pH-értéken biztosítható.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű 3-metil-flavon-8-karbonsavészterek állíthatók elő — a képletben
Ph jelentése fenilcsoport,
Z jelentése Ν-metil-piperidil-, tropil- vagy kinuklidilcsoport továbbá valamely (II) általános képletű csoport, e képletben n = 0 vagy 1,
R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy
R, Rj és R2 együttes jelentése — a szomszédos szénatomokkal együtt - egy 4-6 szénatomos cikloalkilcsopori,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R, Rj, R2 és R3 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt,
A találmány szerinti vegyületek különböző kedvező hatást mutatnak, így erőteljes simaizom-relaxánsok, kálciumblokkoló,helyi érzéstelenítő és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek. A fiziológiás pHértéken stabilitásuk oly jelentős, hogy a hatóanyag bomlási félideje igen nagy. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az általunk előállított új észterszármazékok további előnyös hatásokat mutatnak s ugyanakkor mérgező hatásuk kisebb mértékű vagy legfeljebb ugyanakkora, mint az ismert hasonló vegyületeké.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy egy (Ili) általános képletű 3-metil-flavon-8-karbonsav-halogenídet — a képletben
X jelentése halogénatom — egy ZOH általános képletű - a képletben Z jelentése fenti - aminoalkohollal kondenzáltatunk.
A 3-metil-flavon-8-karbonsav-halogenidként célszerűen 3-metil-fIavon-8-karbonsav-klorídot (a /111/ általános képletben X = Cl) alkalmazunk. E vegyület ismert és (lásd. a 2 921 070 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) könnyen előállítható a megfelelő sav és tionil-klorid vagy foszfor-triklorid reakciójával, A megfelelő savat pedig a fiavonok előállítására szolgáló ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő.
A kondenzációs reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül is elvégezhetjük. Utóbbi esetben a reagenseket 140 °C—200 °C közé eső hőmérsékleten melegítjük, majd 3-metil-flvaon-8-karbonsavat adunk feleslegben az elegyhez. Ha oldószerben végezzük a reakciót, akkor a reagenseket általában ekvimolási menynyiségben alkalmazzuk, a hőmérséklet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti lehet, kívánt esetben egy savmegkötő anyagot hidrogén-halogenid akceptort) adunk a reakcióelegyhez. Oldószerként bármely közömbös oldószer figyelembe jöhet, így djmetil-formamid, különböző éterek, továbbá halogénezett szénhidrogének. Alkalmazhatók aromás szénhidrogének — így például benzol és toluol — különösen akkor, ha a reakciót az oldószer forráspontján végezzük. Savmegkötő anyagként bármely, hasonló kondenzációs reakciókban használt anyag szóba jöhet, így például szerves bázisok, mint a trietil-amin vagy szervetlen bázisok, így alkálifém-hidroxidok és alkálifém-karbonátok.
A találmány szerinti eljárással előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket — ahol a képletben
Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, a (II) képletben n = 1, R és Rj jelentése egyaránt hidrogénatom,
R2 jelentése pedig hidroxilcsoport.
E vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése fenti, 3-metil-flavon-8-karbonsav-2,3-epoxi-propil-észterrel valamely katalizátor jelenlétében reagáltatunk. A 3-metil41vaon-8-karbonsav-2,3-epoxi-propil-észter új vegyület, mely 3-metil-flavon-8-karbonsav-halogenidből (célszerűen -kloridból) állítható elő 2,3-epoxi-l-propanol segítségével. E műveletet végezhetjük valamely szerves oldószerben, mint például a fent említett oldószerek egyikében, vagy valamely nitril-származékban, igy például aceto-nitrilben. Katalizátorként használhatunk valamely szerves bázist, így például trietil-amint.
A reagenseket általában egyenlő mólarányban alkalmazzuk, a reakcióhőmérséklet 20-80 °C között lehet. A reakciót előnyösen 40-60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóit a kapott bázisos észterekből állítjuk elő ismert módon, így például a szabad bázist egy megfelelő oldószerben feloldjuk, majd savval hozzuk össze. Savként használhatunk például hidrogén-halogenideket, foszforsavat, salétromsavat, alkánszulfonsavakat, egyértékű vagy kétértékű karbonsavakat, hidroxi-karbonsavakat vagy 1,5-naftalin-di-szulfonsavat. A termék elkülönítése és tisztítása ismert módon végezhető,
A találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazzák hatóanyagként. A készítmények úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal keverjük össze.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok erőteljes simalzom-relaxáns és kalcium-blokkoló hatással rendelkeznek. Ugyanakkor jóhelyi érzéstelenítő és gyulladásgátló hatást mutatnak. De mint fentebb említettük — legjelentősebb tulajdonságuk a fiziológiás pH-értéknél mutatott stabilitásuk, amely megkülönbözteti őket a hasonló fiavon-származékoktól. A stabilitást 37 °C-on mesterséges gyomomedvben (U.S.P. XX 1105, 1980) és 7,4 pH-jú foszfát-pufferben vizsgáltuk. A metil-flvaon-8-karbonsavészterek esetleges hidrolíziséből származó 3-metil-flavon-8-karbonsav meghatározására spektrodenzitometriás módszert használtunk, összehasonlításképpen az ismert vegyületek közül a 3-metií-fiavon-8-karbonsav-2-piperidíno-etil-észter hidrokloridját, (a Flavoxate-t) választottuk, minthogy az említett 2.921.070 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban felsorolt észterek közül ez volt a legkedvezőbb tulajdonságú.
A vizsgálatok eredményeit az I. átblázatban tüntettük fel. Ebben és a következő táblázatokban a vegyületeket azonosító számok a megfelelő előállítási példákra utalnak.
I, táblázat
Stabilitási vizsgálat, pH 7,4 értéken
A vegyület stabilitása21
A vegyület száma 1 óra múlva ' 3 óra múlva
i 100 100
2 100 100
3 40 30
4 68 34
5 96 91
6 100 100
7 44 25
8 85 70
9 88 87
10 100 100
11 100 100
12 100 100
13 100 100
Flavoxate 22 10
x: hatóanyag mennyisége az oldatban az adott idő elteltével x 100 hatóanyag kiindulási mennyisége
A találmány szerinti eljárással előállított új észterszármazékok toxicitást (LD50 értékeit) egereken, intraperitoneálisan és per os, C.S. Weil módszerét (Biometrix, 8, 249, 1952) követve határoztuk meg. Az eredményeket a II, táblázatban foglaljuk össze.
11. táblázat
LDS0 értékek, mól/kg
Vegyület száma ·: > p OS.
1 0,56 1,86
2 0,16 0,69
3 0,50 0,85
7 0,58 3,10
8 — 2,16
9 0,19 1,08
10 0,15 0,85
11 0,36 0,77
12 0,42 0,95
13 0,12 0,50
Flavoxate 0,90 1,89
A kálcium-blokkoló hatást tengerimalacok depolarizált taenia coli izmain vizsgáltuk Ferrari és Carpenedo módszere (Arch.Int. Pharmacody,, 174, 233, 1968) szerint. A tengerimalac taenia coli izmát kálciummentes Tyrode oldatban hagy túl stabilizálódni, majd kálium-szulfátot tartalmazó Ringer-oldattal mostuk, ezt követően pedig kálium-nitrát tartalmú Ringer-oldatot áramoltattunk át rajta. A szervinkubátor fürdőbe ezután káldum-klorid növekvő adagjait adagoltuk, a vizsgálandó vegyület hozzáadásával vagy anélkül. Az eredményeket a Hl. táblázat mutatja be.
111. táblázat Kálcium Blkkoló hatás
Vegyület száma _ EDi0 (mikronról/1)
24,0
16,0
19,0
8,6
7,5
7,3
26,0
Flavoxate . 25,0
A görcsoldó hatást a Magnus-módszer (Pflügers Arch. Gén. Physiol., 102, 123, 1904) szerint értékeltük. 30 °C-os, Carbogen-nel átáramoltatott Ringer-oldatban tartott tengerimalac csípőbél-preparátumokba jutatott 10’4 és 4xl0'4 M közötti bárium-kloriddal két egyforma izom-összehúzódást váltottunk ki. A kísérleti vegyületet az izomba juttattuk, majd 1 perccel később azonos koncentrációjú bárium-kloridot adtunk be. Megfigyeltük az izom összehúzódásának gátlását. Az eredményeket a IV. táblázatban közölj IV. táblázat
Vegyület száma EDJ0 (mikronról/1)
1 4,0
2 6,2
3 9,7
4 6,7
5 2,4
6 3,4
8 2,7
9 4,0
12 4,3
13 2,1
14 7,7
Flavoxate 5,6
Az előállított, új fia von-származékok simaizomelernyesztö (relaxán) hatását tengerimalac izolált uréterének spontán mozgékonyságát vizsgálva tanulmányoztuk. A vizsgálatot Trendelemburg módszerével (Arch, Exp. Path, Pharmak,, 81, 55, 1917) végeztük. A kipreparált urétert Tyrode oldatban állni hagytuk. Az ureter felső végét lekötöttük, középső részéhez pedig egy nyomásregisztráló berendezést kötöttünk. A kísérleti anyagokat úgy adagoltuk, hogy az adagol halmozott hatását mérhettük az ureter spontán, körkörös és hosszanti összehúzódásait regisztrálva. Az eredményeket az V. táblázat tartalmazza.
V. táblázat
Izolált ureteren mért görcsoldó aktivitás (EDS0, mikronról/1)
Vegyület száma körkörös hosszirányú izomösszehúzódások
1 8,5 6,9
5 12,0 2,8
6 5,3 2,5
8 5,0 2,5
12 20,0 .... . 9,0
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják.
1. példa
7,86 g 3-(2-metil-piperidino)-propanol, 40 ml vízmentes dimetil-formamid és 10,5 g vízmentes kálium-karbonát elegyéhez 14,9 g 3-metil-flavon-8-karbon. sav-kloridot adtunk hozzá. Az elegyet 8 órán keresztül, keverés mellett 60 °C-on tartottuk, majd 500 ml jeges vízre öntöttük. A kivált csapadékot dietil-éterrel extraháltuk, vízzel mostuk és megszárítottuk. Az oldószer elpárologtatása után a vegyületet egy barna színű olajos maradék formájában kaptuk, amelyet sósavas sóvá alakítottunk át. Ezt a terméket az 1. számmal jelöltük. A vegyület kémiai neve 3-metil-flavon-8-karbonsav-3-(2-metil-piperidino)-propil-észter-hidroklorid, olvadáspontja 185-187 áC.
2. példa
5,75 g 3-hidroxi-N-metil-piperidin és 10,4 g vízmentes kálium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 14,9 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül kevertettük, ezután jeges vízbe öntöttük s a kivált csapadékot etil-acetáttai extraháltuk. Az extraktumot vízzel semlegesre mostuk, majd megszárítottuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot izopropanolban feloldottuk. Lehűtés után sósavas izopropanolt adtunk az oldathoz. A kapott sósavas sót (11. sz. vegyület) dietil-észterrel mostuk és izoproranólból átkristályosítottuk. Az előállított 3-metil-flavon-8-karbonsav-N-metrl-3-piperidiI-észter-hidrogén-kIorid olvadáspontja 228—229 C. A szabad bázist hexánból kristályosítottuk ki, olvadáspontja 90—93 °C.
3. példa
12,8 g 3-hidroxi-kinuklidinből, 240 ml dimetil-formamidból és 20 g trietil-aminból álló, 10-15 °C hőmérsékletű elegyhez — keverés közben — 30—40 perc alatt 29,8 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot adtunk. Az elegy hőmérsékletét 20—25 °C-ra engedtük növekedni, majd 4 órás kevertetés után az egészet jeges vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot nátrium-karbonát vizes oldatával mostuk, vízzel átöblítettük és megszárítottuk. Az így kapott anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Az eluáláshoz etil-acetát és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét továbbá kloroform és metanol 87:13 térfogatarányú elegyét használtuk. Ily módon 11,25 g-ot kaptunk az előállítani kívánt vegyületből (szabad bázis), amelynek olvadáspontja 180—181 °C volt. A terméket sósavas etanol hozzáadásával hidrokloriddá (13. számú vegyület) alakrottuk. A kapott 3-metil-flvon-8-karbonsav-3-kinuklidil-észter-hidro-kloridot etanolból kristályosítottuk, olvadáspont: 303-305 °C.
4. példa
100 ml vízmentes benzolban oldott 4,6 g cisz-2^riperidino-ciklohexanolhoz keverés közben, 20—25 *C hőmérsékleten 7,5 g 3-metil-flavon-8-karbonsav· -kloridot adtunk 15 perc alatt. Ezután az elegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk, majd szobahőmérsékletre Iehűtöttük. Akivált terméket leszűrtük, etil-acetáttal mostuk, megszárítottuk, majd etanolból átkristályosítottuk. A kapott 3-metil-flavon-8-karbonsav-cisz-2-piperídino-ciklohexil-észter-hidrogén-klorid (8. számú vegyület) olvadáspontja 258 259 °C. A transz-izomert (14. számú vegyület) hasonló módon, transz-2-piperidino-áklohexanolból kiindulva állítottuk elő. A transz-izomer sósavas sójának olvadáspontja 222-225 °C volt. A cisz-2-piperidino-ciklohexanol helyett 1,1 -dimetil-2-piperidino-etanolt alkalmazva kiindulási anyagként 3-metil-flavon-8-karbonsav-l ,1 -dimetil-2-piperidino-etil-észtert állítottunk elő. A vegyületet sósavas só (5. számú vegyület) formájában izoláltuk, ennek olvadáspontja 203-207 °C volt. Ebből a sóból állítottuk elő a szabad bázist, amelynek olvadáspontja 103-105 °C volt. Ezen túlmenően a vegyület alábbi savaddiciós sóit állítottuk elő:
nitrát op. 179 °C (bonlás) szulfát op. 208 °C (bonlás) foszfát op. 175-176 °C (bomlás) maleát op. 144-148 °C p-toluol-szulfonát op. 149—150 °C
A cisz-2-piperídino-ciklohexanol helyett ezúttal kiindulási anyagként 1 ,l-dimetil-2-(2-metil-piperidino)-etanolt használva 3-metil-flavon-8-karbonsav-l ,1-dimetil-2-(2-metil-piperidino)-etil-észtert (6. számú vegyület) állítottunk elő. A vegyületet sósavas só formájában izoláltuk s a szabad bázist abból nyertük ki. A bázis olvadáspontja 78-80 °C volt. A sósavas só olvadáspontja 194-195 °C volt. A 6. vegyület következő savaddicíós sóit állítottuk még elő:
hidrogén-bromid op. 209 °C nitrát op. 170 °C (bomlás) szulfát op. 184-188 °C maleát op. 147—149 °C p-toluol-szulfonát op. 157-159 °C
5. példa
8.9 g tropin-hidrokloridot és 22,5 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot összekevertünk és 4 órán keresztül az említett hőmérsékleten tartottuk. Lehűtés után a kapott terméket elporítottuk, vízben szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót 6 órán keresztül kevertettük. Ezután a szuszpenziót leszűrtük, majd híg nátrium-hidroxid-oldatot adtunk a szűrlethez. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. Az előállított 3-metil-fia von-8-karbonsav-tropil-észtert sósavas etanollal kezelve sósavas sót (12. számú vegyület) kaptunk. Ennek olvadáspontja 276-278 °C volt.
6. példa
5,55 g 2,3-epoxi-propanol és 8,34 g trietil-amin 165 ml vízmentes benzollal készült oldatához állandó keverés közben, kis részletekben 21,3 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot adtunk hozzá mintegy 4 óra leforgása alatt. A reakcióeíegy hőmérséklete 20 °C volt. Az elegyet 20—25 °C-on 20 óráig állni hagytuk, majd 60 ml vizet adtunk hozzá. Ezután az egészet 15 percig kevertettük, majd a szétvált fázisokat választótölcsérben elkülönítettük,majd a szétvált fázisokat választótölcsérben elkülönítettük. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítás után, az oldószert elpárologtatva 18,95 g 3-metii-flavon-8-karbonsav-2.3-cpo:ü-propil-észtertkaptunk, olvadáspont: 103-105 °C.
16,8 g 3-metil-flvaon-8-karbonsav-2,3-epoxi-propil észterből, 100 ml aceto-nitrilből, 5,5 ml pieperidinből és 7 ml trietil-aminból álló elegyet 12 órán keresztül 60 °C-on melegítettünk. Az oldószer elpárologtatása után kapott barna, olajos maradékot 75-75 ml benzollal kétszer átmostuk. Az így előállított 3-metil-flvaon-8-karbonsav-2-hidroxi-3-piperidino-pro-41
189.601 pil-észtert a szokásos módon sósavas sóvá (7. számú vegyület) alakítottuk. Olvadáspont: 187-189 °C.
7. példa
A 2. példában leírt eljárást követve'a megfelelő kiindulási anyagokból a 3-metil-fiavon-8-karbonsav alábbi észtereit állítottuk elő:
A vegyület száma
2. 3-metiI-flavon-8-karbonsav-l -metil-3-piperidono-propil-észter-hidrogén-klorid-szemihidrát, op.: 161 — 168 C,
10. 3 -metil-fiavon -8 -karbonsav-1 -metil-4 -piperidil -észter, op.: 103-105 °C,
3. 3-metil-flavon-8-karbonsav-l-metil-2-piperidino· -etil-észter-hidrogén-klorid-hidrát, op.: 218—220 °C,
4. 3 -inetil -fivaon -8-karbonsav-1 -fenil-2-pipe ridino · -etil-észter-hidrogén-kíorid, op.: 219-221 °C, és
9. 3-metil-flavon-8-karbonsav-2-piperidino-metÍl-ciklohexil-észter-hidrogén-klorid, op.: 236—237 °C.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű 3-metil-flavon-8-karbonsavészterek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására — a képletben
    Ph jelentése fenilcsoport,
    Z jelentése Ν-metil-piperídil-, tropil- vagy kinuklidil- csoport vagy egy (II) általános képletű csoport, a képletben:
    n értéke 0 vagy 1,
    R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
    R j jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R, R, és R2 együttes jelentése - a szomszédos szénatomokkal együtt — egy 4—6 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -, azzal a megkötéssel, hogy R, Rb R2 és R3 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt —, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (111) általános képletű 3-metil-flavon-8-karbonsav-halogenidet - a képletben X jelentése halogénatom — valamely ZOH általános képletű amino-alkohollal - a képletben Z jelentése a fenti -kondenzáltatunk, vagy
    b) egy olyan (1) általános képletű 3-metil-flavon-8-karbonsav-észterek előállítására, ahol a képletben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport — e képletben n értéke 1, R és Rj jelentése egyaránt hidrogénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatm vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — 3-meül-flavon-8-karbonsav-2,3-epoxi-propilésztert valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 jelentése a fenti - egy katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyüle5 tét gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1 igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X helyében klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal j e 1 ' θ lemezve, hogy a kondenzációt 140—200 °C hőmérsékleten, oldószer hozzáadása nélkül végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációhoz a megfelelő amino-alkoholt és megfelelő flavon-származékot e15 gyenlő mólaiányban alkalmazzuk, és a műveletet oldószer jelenlétben 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a kondenzációt valamely savmegkötő anyag jelenlétében végezzük.
    20
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal j jellemezve, hogy katalizátorként trietil-amint alkalmazunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten oldószerben végezzük, és a fiavon- és
    25 a piperidin-származékot egyenlő mólarányban alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás izornrelaxáns és kalcium-blokkoló hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    Ph jelentése fenilcsoport,
    Z jelentése Ν-metiI-piperidil-, tropil- vagy kinuklidilcsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, a képletben:
    05 n értéke 0 vagy 1,
    R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, 40 vagy
    R, Rj és R2 együttes jelentése - a szomszédos szénatomokkal együtt - egy 4-6 szénatomos dkloalkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R Rj, R2 és
    45 R3 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU822322A 1981-07-17 1982-07-16 Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds HU189601B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8122158 1981-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189601B true HU189601B (en) 1986-07-28

Family

ID=10523330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822322A HU189601B (en) 1981-07-17 1982-07-16 Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4550115A (hu)
EP (1) EP0072620B1 (hu)
JP (1) JPS5835185A (hu)
KR (1) KR870000275B1 (hu)
AR (1) AR231543A1 (hu)
AT (1) ATE16806T1 (hu)
AU (1) AU553322B2 (hu)
CA (1) CA1221969A (hu)
DE (1) DE3267782D1 (hu)
DK (1) DK160498C (hu)
ES (1) ES513993A0 (hu)
FI (1) FI73677C (hu)
GB (1) GB2104507B (hu)
GR (1) GR81300B (hu)
HU (1) HU189601B (hu)
IE (1) IE53525B1 (hu)
IL (1) IL66187A0 (hu)
IT (1) IT1198389B (hu)
NO (1) NO157330C (hu)
NZ (1) NZ200981A (hu)
PH (1) PH18001A (hu)
PT (1) PT75230B (hu)
SG (1) SG77784G (hu)
YU (2) YU136682A (hu)
ZA (1) ZA824335B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225083A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
IT1229856B (it) * 1989-04-20 1991-09-13 Recordati Chem Pharm Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato.
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
SG65570A1 (en) 1992-02-25 1999-06-22 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US6087366A (en) * 1996-03-07 2000-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of flavopiridol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting cell damage or cell death
AU2002347553A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
US4217351A (en) * 1976-08-04 1980-08-12 Abbott Laboratories Benzopyrano quinuclidines useful as antiglaucoma agents

Also Published As

Publication number Publication date
PT75230A (fr) 1982-08-01
NZ200981A (en) 1984-10-19
YU136682A (en) 1985-06-30
YU125184A (en) 1985-04-30
FI73677B (fi) 1987-07-31
KR840000521A (ko) 1984-02-25
NO822127L (no) 1983-01-18
EP0072620A1 (en) 1983-02-23
AR231543A1 (es) 1984-12-28
JPS5835185A (ja) 1983-03-01
EP0072620B1 (en) 1985-12-04
FI822493L (fi) 1983-01-18
DK160498B (da) 1991-03-18
AU553322B2 (en) 1986-07-10
DE3267782D1 (en) 1986-01-16
NO157330C (no) 1988-03-02
IT8222274A0 (it) 1982-07-07
DK301982A (da) 1983-01-18
ZA824335B (en) 1983-05-25
FI822493A0 (fi) 1982-07-13
JPH0251914B2 (hu) 1990-11-08
ES8400109A1 (es) 1983-10-16
AU8609882A (en) 1983-01-20
KR870000275B1 (ko) 1987-02-23
IL66187A0 (en) 1982-11-30
US4550115A (en) 1985-10-29
FI73677C (fi) 1987-11-09
ATE16806T1 (de) 1985-12-15
ES513993A0 (es) 1983-10-16
PT75230B (fr) 1984-07-23
IT1198389B (it) 1988-12-21
DK160498C (da) 1991-08-26
IE821678L (en) 1983-01-17
GB2104507A (en) 1983-03-09
SG77784G (en) 1985-04-26
GR81300B (hu) 1984-12-11
CA1221969A (en) 1987-05-19
GB2104507B (en) 1984-09-19
IE53525B1 (en) 1988-12-07
NO157330B (no) 1987-11-23
PH18001A (en) 1985-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69110625T2 (de) Oxazolopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
HU189601B (en) Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds
SU982539A3 (ru) Способ получени 3-аллил-7,8-диокси-6-галоид 1-(4-оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина или его соли
JPS6033114B2 (ja) １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体
PL150228B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide
EP0008645A1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
JPS6159308B2 (hu)
US3957785A (en) Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives
US5229412A (en) Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds
King et al. 40. Synthetic mydriatics. Diphenylchloroacetyl chloride as a reagent for the preparation of benzilic esters of tertiary amino-alcohols
HU220971B1 (hu) Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
CA1041098A (en) 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives
EP0076600A1 (en) Anthranilic acid esters
US4218467A (en) 8-Methoxy-3-phenyl-5-methyl-propargylamino-methyl-2H-1 benzopyran-2-one and pharmaceutical compositions contain it
US2876224A (en) Basic esters of substituted pyrimidine-4-carboxylic acids and their preparation
US4294838A (en) Certain heterocyclic sulfoximide derivatives
KR910002875A (ko) 디하이드로피리미도티아진 유도체
US3158622A (en) Nu-benzyl-nu-(1, 4-benzodioxan-2-methyl)-hydrazine and corresponding hydrazones
GB2103599A (en) Indane acetic acid haloesters
PL139768B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
JPS6183172A (ja) ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬
DE2241576A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
JPS607627B2 (ja) ピペリジン誘導体の製造方法
JPH01299278A (ja) ベンゾチアゾロン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee